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化疗药物

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化疗药物

化疗药物范文第1篇

1 方法

以紫杉醇180 mg加入0.9%氯化钠注射液500 ml中为

作者单位:661100云南省红河州第一人民医院肿瘤科

例:常规消毒,先从氯化钠注射液的输液瓶中抽出足量的空气,再逐个抽出紫杉醇溶液注入氯化钠注射液瓶中,这时就不再需要抽出瓶中的空气了。这样既可利用负压轻易的注入紫杉醇溶液,又保证输液瓶中的空气压力不至于过大而造成更换补液时药液流出形成浪费和污染,而且先从输液瓶中抽出的空气是完全洁净,不含任何药剂成分的,减少了药液弥散所导致的污染。

2 优点

加强自我防护及患者和家属的防护;净化空气,环境;减少药液浪费,保证药液的剂量。

拉莫三嗪与碳酸锂对躁狂发作的疗效及生存质量的对照研究

李莹 刘勇 孙群星

【摘要】 目的 比较拉莫三嗪与碳酸锂治疗对躁狂发作患者的疗效及对生存质量的影响。方法 采用入院顺序分层随机法,将120例躁狂发作患者平均分为研究组(拉莫三嗪)和对照组(碳酸锂),在治疗前,治疗后1、2、4、6月末分别用Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS)和临床疗效总评量表(CGI)及副反应表(TESS)评定疗效和不良反应,WHOQ0L-BREF量表衡量患者的生存质量,分析量表中各领域的计分。结果 两组BRMS总分在治疗后与治疗前比较有显著统计学差异(P

【关键词】 躁狂发作;拉莫三嗪;碳酸锂;疗效; 生存质量

Acontrol study of lamotrigine and lithium carbonatson efficacy and quality of exist in manice pisode

LI Ying, LIU Yong, SUN Qun-xing.Zhumadian Mental Hospital.Zhumadian 463000, China

【Abstract】 Objective To observe the efficacy and quality of exist of Lamotrigine and lithium carbonas in the theatment of mannic episode. Methods Being used the random control study .120 manic episode were divided into study group(Lamotrigine)and countrol graup(lithium carbonas) randomly.Effects and side effects were assessed witn BRMS , CGI and TESS respectively before treatment and after1,2,4,6 months. WHOQ0L-BREF instruments were used to evaluate the patients quality of exist before and after drug abministration. by menas of analyzing the scores in every domains. Results Two set with total BRMS before treat after with treat relatively showed the difference of with on significance(P0.05). The side effects were more in magnesium valproates group than those in lithium carbonas group. 6 months after treatment, the scores of physical health, psychological health, social relationship, and environment in study group were 81.77±5.92,92.67±4.23,94.12±3.34,92.16±2.45, and the scores of physical halth, psychological health, cocial relationship, and environment in control group were 80.35±7.97,82.92±4.28,83.52±4.56,81.65±2.85。and the scores of four domains in WHOQ0L-BREF instruments had been improved significantly in to groups (P

【Key words】 Manic episode ; Lamotrigine ;Lithii carbonas;Efficacy ;Exist the quality

作者单位:463000河南省驻马店市精神病院

拉莫三嗪作为抗癫痫药已广泛地应用于临床,为了评价其对躁狂发作患者的疗效及对生存质量的影响,笔者选择碳酸锂作对照进行研究,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 为本院2008年4月至2009年4月间住院或出院随访的躁狂发作患者。入选标准:① 符合中国疾病分类方案与诊断标准第三版(CCMD-3)[1]躁狂发作的诊断标准; ②年龄20~52岁,病程0.25~5年; ③Bech-Rafaelsen躁狂量表[2](BRMS)评分>13分; ④排除其他神经疾病、糖尿病、心、肝、肺、肾等躯体疾病史,无药物依赖及妊娠期,哺乳期患者; ⑤已用过碳酸锂及其他抗精神药物者要停药清洗7 d;⑥ 实验室检查常规、尿常规、心电图、肝功能、乙肝五项,颅CT及X线胸部正位片均无明显异常;⑦参与研究的患者或其法定监护人签署书面知情同意书。

1.2 一般资料 用入院顺序分层随机法,分拉莫三嗪组和碳酸锂组,因疗程不足脱落7例(其中拉莫三嗪组3例,碳酸锂组4例)共完成120例。拉莫三嗪组60例,男36例,女24例,年龄17~46岁,平均(31.6±8.3)岁,病程2个月~3年,平均(1.5±1.2)年,家族遗传史8例(13.3%)。碳酸锂组60例,男34例,女26例,年龄18~45岁,平均(31.9±8.1)岁,病程1个月~3年,平均(1.6±1.3)年,家族遗传史7例(11.7%)。以上各项经χ2和t检验均无显著差异(P>0.05)。

1.3 方法

1.3.1 给药方法 采用双盲试验法,将拉莫三嗪和碳酸锂装入同样胶囊标以代号A或B,分配给研究组和对照组,连续观察6个月。拉莫三嗪由湖南三金制药股份有限公司生产(批准文号:国药准字H20050596),碳酸锂由济南永宁制药股份有限公司出品(批准文号:国药准字H37022538),拉莫三嗪的起始剂量为50 mg/d,第3天后根据病情和不良反应逐渐加量,剂量范围为100~200 mg/d,平均(152±27)mg/d, 碳酸锂的起始剂量250 mg/d,第3天后根据病情和不良反应逐渐加量,剂量范围为1000~1500 mg/d,平均(1126±229)mg/d。治疗期间不合并其他抗精神药物及电体治疗,有严重失眠者可合并苯二氮卓类药物。实验结束后由药房揭盲。

1.3.2 疗效评定 用BRMS,于治疗前及治疗后1、2、4、6月末各评定1次, 治疗后BRMS减分>30%为有效,>50%为显效。WHOQ0L-BREF量表衡量患者的生存质量 [3] 。

1.3.3 不良反应评定 采用不良的反应反应量表(TESS)评定,于治疗后的1、2、4、6月末各评定一次。疗效及不良反应临床评定由2名副主任医师和2名主管护师共4人(一致性试验kappa值=0.88)完成。

1.3.4 实验室及辅助检查 治疗前与治疗后1、2、4、6月末分别进行血常规、血糖、电解质、肝功能和心电图检查。

1.3.5 采用SPSS 11.5统计软包进行资料整理。用χ2和t进行统计分析。

2 结果

2.1 疗效评价

2.2 临床疗效 治疗第6个月末,研究组显效41例,有效15例,无变化4例,总有效(显效+有效)率93.3%,显效率68.3%;对照组显效39例,有效16例,无效5例,总有效率91.7%,显效率65%。两组总有效率经χ2检验无显著差异(χ2=1.43,P>0.05)。

2.3 BRMS和GGI评分比较 拉莫三嗪组与碳酸锂组治疗后第6月末BRMS各因子分及总分均显著低于治疗前,P0.05)。可以看出,两药的抗躁狂疗效基本相似。

2.3 两组治疗后WHOQ0L-BREF量表各领域分与治疗前基线水平及两组统一时点计分的比较(见表2)。

2.4 副反应分析 从表3可见,治疗后1、2、4、6月末TESS总分评定拉莫三嗪组均显著低于碳酸锂组。以临床评定看,拉莫三嗪组和碳酸锂组发生口干分别为(2、8例),震颤(1、15例),恶心(1、16例),呕吐(1、9例),口干(2、5例),乏力(1、5例),视物模糊(0、4例),经χ2检验两组有显著差异(P0.05),但两组副反应总发生率(拉莫三嗪组31.6%、碳酸锂组61.7%),有显著性差异(P

2.5 辅助检查 研究组和对照组发生心电图窦性心动过速(3、2例),T波低平(5、7例),ST一T改变(1、3例),右束友传导阻滞(0、2例),谷丙转氨酶-过性升高(1、4例)。两组脑地形图,血糖、血常规治疗前后未发现异常。

表1

两组治疗前后BRMS总分及各因子分变化(x±s)

组别总分动作言语意念飘忽言语/喧闹敌意/破坏情绪自我评价接融睡眠性兴趣工作

研究组治疗前25.9±5.72.6±1.23.1±0.72.3±0.82.7±0.81.9±0.82.9±0.92.6±1.02.2±0.82.8±0.81.3±1.22.7±0.8

n=601月末18.9±3.7a1.8±0.9a2.1±0.7b1.3±0.9b1.5±0.91.6±0.82.0±0.8a1.8±0.8a1.3±0.9b1.3±0.90.9±0.82.0±0.8a

2月末8.8±0.9b1.2±0.8b1.3±0.9b0.9±0.8b0.9±0.8b0.9±0.9b1.3±0.8b0.9±0.9b0.7±0.8b0.8±0.8b0.6±0.9b0.9±0.9b

4月末7.9±0.7b0.8±0.8b0.9±0.7b0.7±0.9b0.7±0.7b0.7±0.8b0.8±0.9b0.7±0.8b0.5±0.7b0.6±0.7b0.5±0.6b0.8±0.7b

6月末6.5±0.7b0.6±0.5b0.7±0.6b0.5±0.6b0.5±0.6b0.4±0.4b0.6±0.8b0.5±0.7b0.4±0.6b0.4±0.5b0.4±0.5b0.6±0.5b

对照组治疗前25.6±5.82.5±1.13.0±0.92.4±0.82.6±0.81.8±0.92.8±0.92.5±1.12.3±0.82.7±0.81.4±1.12.8±0.8

n=601月末18.9±5.7a1.8±1.0a2.2±0.7a1.3±0.8b1.3±0.71.4±0.82.0±0.81.6±0.7a1.3±0.9b1.2±0.91.0±0.82.1±0.9a

2月末8.9±0.8b1.3±0.9b1.4±0.7b0.8±0b0.9±0.8b0.9±0.8b0.9±0.9b0.9±0.9b0.8±0.8b0.9±0.8b0.8±0.7b1.0±0.8b

4月末8.0±0.6b0.9±0.8b0.9±0.8b0.6±0.8b0.7±0.7b0.6±0.7b0.7±0.8b0.7±0.6b0.5±0.6b0.7±0.8b0.6±0.8b0.8±0.8b

6月末6.9±0.5b0.6±0.6b0.8±0.)0.5±0.6b0.6±0.5b0.4±0.5b0.6±0.5b0.5±0.6b0.4±0.4b0.4±0.5b0.5±0.5b0.6±0.6b

注:与同组治疗前比较,经t检验,aP

表2

两组治疗后生存质量各领域计分与治疗前及两组间同一时点比较(x±s)

生存质量组别治疗前治疗后(月)

1月2月4月6月

生理领域研究组(n=60)57.56±9.1365.02±5.47a71.37±6.31b77.58±5.57b81.77±5.92b

对照组(n=60)59.35±8.9765.36±6.18a69.39±6.17b76.47±5.33b80.35±7.97b

心理领域研究组(n=60)42.31±12.5754.78±7.83b62.63±7.73bc84.63±9.13bd92.67±4.23bd

对照组(n=60)43.07±11.5150.03±7.4254.11±7.24b73.18±8.35b82.92±4.28b

社会关系研究组(n=60)38.93±12.6445.24±8.73bc66.62±9.13bd84.74±10.56bd94.12±3.34bd

对照组(n=60)39.87±11.1340.91±8.63b55.73±9.22b63.17±9.03b83.52±4.56b

环境领域研究组(n=60)30.13±12.9142.98±9.32bc57.53±6.47bd82.36±8.32bd92.16±2.45bd

对照组(n=60)29.89±13.1337.93±8.92b46.86±6.33b62.73±7.98b81.65±2.85b

注:与同组治疗前比较,经t检验,aP

表3

两组治疗后TESS总分比较(x±s)

组别例数治疗1月末治疗2月末 治疗4月末 治疗6月末

拉莫三嗪组 n=603.12±2.93a2.12±2.93b1.92±2.77b 1.74±2.63b

碳酸锂组 n=604.33±2.98 4.38±3.073.83±2.983.33±2.72

注:与同期对照组比较,经t检验,a P

3 讨论

拉莫三嗪作为抗癫痫药已广泛应用于临床,目前,拉莫三嗪治疗心境障碍躁狂发作的作用机制尚不十分清楚,资料显示[4,5,6,7,8,9]当Na+通道打开时,Na+进入细胞,细胞去极化,引起儿茶酚胺释放,其中去甲肾上腺素(NE)激动β受体,β受体经腺苷酸环化酶而促进环-磷酸腺苷合成,拉莫三嗪在中枢神经系统中通过阻断钠通道,抑制去甲肾上腺素(NE)的释放起到抗躁狂。本研究结果显示拉莫三嗪治疗1个月后,BRMS总分与同组治疗前比较有显著性差异(P

研究还表明,拉莫三嗪对躁狂发作患者生存质量的四个领域都有明显的改善,其中心理领域、社会关系和环境因素三项计分的变化尤为突出,第1个月就出现了明显优势,环境因素和社会关系分别在第2、4个月显示出显著的优势,经过6个月的治疗,患者生活质量上述三项计分均显著高于对照组(P

碳酸锂目前作为常规使用的抗躁狂药物,其疗效肯定[10],但毒副作用较大,且中毒剂量与治疗剂量接近,较易导致中毒发生。尤其是在一些基层医院,未具备血锂浓度检测条件,碳酸锂使用受到限制。而拉莫三嗪治疗剂量安全可靠,不良反应较小,且避免了必须的常规的血液检测。研究结果显示拉莫三嗪的不良反应主要为嗜睡、头晕、便秘、口干、静坐不能等,且程度较轻,患者对这些不良反应都能够较好的耐受。

综上所述,笔者认为拉莫三嗪治疗心境障碍躁狂发作的疗效与碳酸锂相当。其治疗剂量的安全系数较大,常见的不良反应较轻,患者较易接受,且对生存质量的改善彻底,可作为躁狂发作的首选药物。

参 考 文 献

[1] 中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准(第三版).山东科学技术出版社,2001:83-91.

[2] 张明园.精神科评定量表手册.湖南科学技术出版社,1998:16-153.

[3] Word Health Organization WH0Q0L ~Bref introduction,administration,scoring and generic version of the assessment,field trial verson.programme on Mental Health.WHO:Geneva,1996:1-11.

[4] 沈渔.精神病学.北京人民出版社,2001:426-449.

[5] 季键林.精神医学.复旦大学出版社,2003:279-282.

[6] 喻东山,高振忠.精神科合理用药手册,江苏科学技术出版社,2005:362-372.

[7] Bowden CL,Calabrese JR,McElroy SL,et al.The efficacy of lamotrigine in rapid cycling and non2rapid cycling patients with bipolar disorder.Biol Psychiatry,1999,45.

[8] 杨海晨,刘铁榜,沈其杰.拉莫三嗪在心境障碍治疗中的应用.临床精神医学,2005,15(1):54-55.

化疗药物范文第2篇

1 常用化疗药物的肝损害

白细胞化疗药物 DILI 可以表现为: ( 1) 急性肝损害: 其为肝毒性系抗肿瘤药或其代谢产物的急性、直接作用所致。毒性发生时,多无临床症状但可发现检验指标异常。代表性药物有左旋门冬酰胺酶、阿糖胞苷、依托泊苷、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤和长春新碱等。胆汁淤积型急性肝损害比较罕见,其引发药物有白消安和硫唑嘌呤等。( 2) 慢性肝损害: 肝脂肪变性为甲氨蝶呤等几种抗肿瘤药的特征性肝损害表现。( 3) 血管病变: 肝静脉闭塞性疾病( VOD) 是某些抗肿瘤药、免疫抑制剂和放疗的特征性病变,尤其频发于造血干细胞移植术后。此种病变可能缘于抗肿瘤药和放疗对窦状隙内皮细胞的损害作用。重症病例可出现黄疸、右上腹痛和肝肿大,有的可能出现体重迅速增加而死于肝衰竭[2 -3]。由于诊断标准不一致以及患者常为多药联合应用,不同化疗药物 DILI 发生率不一。抗代谢类药中,甲氨蝶呤是最先报道的具有肝毒性的药物,大剂量甲氨蝶呤可致组织学上脂肪变性的一过性转氨酶升高,小剂量长期使用可引发肝纤维化乃至肝硬化。阿糖胞苷常可导致肝转氨酶上升,但多属一过性而少有需要停药者。抗肿瘤抗生素类药物中阿霉素和柔红霉素单独用药很少出现肝损害,但与依托泊苷、环磷酰胺等联合用药时则可引发胆汁淤积和 VOD。烷化剂中环磷酰胺常规剂量偶可致 ALT、AST 轻度升高,大剂量可引发肝坏死或 VOD。美发伦大剂量用作造血干细胞移植预处理时可引发一过性 ALT、AST 增高。白消安大剂量用作造血干细胞移植预处理时可出现胆汁淤积和VOD。大剂量依托泊苷可致伴黄疸的肝功能损害。左旋门冬酰胺酶肝功能损害发生率可达 50% ~90%,组织特征为脂肪变性。

2 药物性肝损害的发生机制

药物性肝损害的发生机制主要有: 其一,药物毒性引起的肝损害: 其特点是可预测,直接毒性,剂量依赖,可复制。包括: ( 1) 干扰肝细胞内的代谢过程,导致肝内胆汁淤积、脂肪变性和坏死,或直接破坏肝细胞的基本结构,导致细胞外漏; ( 2) 选择性干扰胆汁分泌或干扰肝细胞摄取血中胆汁成分,引起急性病毒性肝炎或梗阻性黄疸相似表现的间接肝损害。其二,特异体质性: 其特点是不可预测性,非剂量依赖,不可复制。包括: ( 1) 过敏性( 免疫特异质) ,是免疫介导的肝损伤,药物作为抗原或半抗原进入体内后,激活体内的细胞免疫和体液免疫系统,通过淋巴因子、巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒以及免疫复合物损害肝脏,导致胆汁淤积和肝细胞坏死。( 2) 代谢性( 代谢特异质) :与药物代谢酶遗传多态性相关,遗传多态性导致药物代谢酶的活性降低,使药物原型和中间代谢产物增加,通过直接毒性作用损伤肝细胞[1 -6]。

3 药物性肝损害的诊断和鉴别诊断

药物性肝损害的诊断迄今尚缺乏金标准,要仔细询问用药史,包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物[4 -6]。药物性肝损害可疑药物从给药到发病多数在 l周到 3 个月,如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在 1 周内下降超过 50%以上. 则对诊断非常有意义。临床常见乏力、食欲不振、厌油、恶心、呕吐、腹胀和腹泻,其次为黄疸、肝区不适或疼痛等,发病初期可伴有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。所有病例均有肝功能异常( 主要包括 ALT、TBil、直接胆红素、GGT、ALP) 。外周血嗜酸粒细胞增多( >6% ) ,药物敏感试验( + ) 或药物激发试验( + ) 。肝组织检查: 肝小叶内肝细胞肿胀,气球样变,肝细胞及毛细胆管胆汁淤积,肝小叶内点灶状坏死,汇管区混合炎性细胞浸润,可见嗜酸粒细胞浸润。需排除病毒性肝病、自身免疫性肝病和酒精性肝病。急性白血病患者化疗药物肝损害鉴别诊断主要有:( 1) 白血病细胞肝内浸润: 有研究发现白血病细胞肝内浸润高达 86. 54%,但浸润的程度与肝功能受损并不平行,说明 AL 患者绝大多数存在肝内浸润,但不一定出现肝功能损害; 也有个别患者因肝内浸润导致严重的肝功能受损,而以肝功能损害为首发症状。( 2) 输血后肝炎: AL 患者在治疗中多有输血史,输血后丙肝多在首次输血后 16 ~60 d 出现。( 3) 感染: 感染是白血病化疗骨髓抑制期的主要合并疾病,感染时内毒素除直接引起肝细胞坏死外,还能激活枯否细胞、释放炎症介质( 如 TNF) ,诱导中性粒细胞释放细胞内溶酶体的酶,损伤血管内皮细胞,从而激活凝血系统,在肝窦内发生 DIC,导致肝的微循环障碍,因而引起肝功能受损。

化疗药物范文第3篇

化疗前的相关告知①对患者的告知,包括不良反应与注意事项(脱发、口腔炎、疲劳、易感染、易出血等常见不良反应及注意事项),对恶心、呕吐、厌食等症应一带而过,以免引起心理暗示,使患者消除担心和惧怕,增强信心,面对现实积极配合治疗。②对患者家属的交谈:包括患者的病情及预后,使家属有一定的思想准备,尤其当药物仅为辅助治疗手段时,目的仅是缓解症状和延长生命时不至于对治疗期望值过高而产生误解。另外化疗期间应注意饮食、睡眠、衣着、环境的配合;加强病情观察,有情况及时报告医师,按期复诊等。用药前①了解患者血液检查结果,如肝肾功能、白细胞、血红蛋白、血小板等各项生化指标是否正常,并仔细观察患者情况及询问其有无不适的感觉。②了解患者是否签署化疗知情同意书,在此同意书中要有明确的说明,大多数化疗药物都对组织有很强的刺激性,外渗或外漏可造成局部组织的损伤或坏死。③了解所用药物的毒副作用、代谢途径、排泄途径等,以及化疗药物使用既往史、化疗疗程等。④了解患者有无用药过敏史及是否使用过生物制剂。⑤准备处理药物外渗所需的物品,如冰块、硫酸镁等。掌握药物外渗后的处理方法[1]。

用药时①严格掌握各种抗肿瘤药物的稀释和保存方法,严格无菌操作并现用现配,要充分稀释和摇匀,注意药物配伍禁忌及是否避光等,并注意自我防护。②有计划的选择和保留静脉,可由四肢远端向近端依次选择直而易固定的静脉给药,不宜选择较细的静脉以及关节附近的静脉,以防药液外渗。最佳静脉的条件是有完整、弹性的皮肤支持,血管柔软、粗直,富有弹性,易于触及、充盈良好且不易滑动。③静脉穿刺要求准确,注药前先用无药液体滴注,确定针头在血管里且畅通无阻后再滴注化疗药物。④告知患者,如有疼痛、肿胀或其他等不适,应立即向护士汇报,另换血管注射。⑤化疗药物浓度不宜过高,给药速度不宜过快,20mL药液至少需要3min,或者以5mL/min的速度滴注,避免血管在短时间里受到强烈刺激而出现损害。⑥应用化疗药物期间要密切观察输液局部情况,及时倾听患者主诉,保证第一时间发现渗漏。⑦确有外漏时,应立即停止化疗药物的输入,但并不拔针,立即回抽血液或药液,尽可能将外渗的药液吸出,遵医嘱注入药物保护血管,然后拔针更换注射器、更换注射部位。局部冷敷24h,24h后热敷,并经常观察局部情况。如有异常,报告医师[2]。用药后①滴注完毕时再用无药液液体滴注冲管,减轻对血管的刺激。②询问患者有何不适。用药监测及疗效观察观察并询问患者占位引起的症状及活动能力有无改善,疼痛症状有无减轻等,以及自我感觉是否好转。观察、处理和预防不良反应①向患者进行健康宣教,尽可能地预防和减轻不良反应(恶心、呕吐、口腔炎、出血等)的发生。②对于绝大多数药物都会导致的脱发,影响了患者的外部形象及心情,易引起恐惧、懊丧等负性情绪。应对患者做好健康宣教,脱发只是暂时的,肯定会再生的。③患者出院时应做好出院宣教,使患者了解出院后的注重事项,包括预防感冒,复查时间、地点,增强营养等内容。路径组患者对健康宣教知识及化疗药物不良反应的掌握率为96%(48/50),常规组的掌握率为84%(42/50),2组比较有显著性差异(2=4>3.84,P<0.05)。

护理路径提高了护理工作效率,规范了护理手段应用护理路径后,护士工作有预见性、计划性、时限性地向患者提供主动的、连续的护理,使护理工作制度化、常规化,从而避免了因护理工作繁杂或个人能力不同而造成的护理质量下降,提高了护理工作效率及医院综合质量。护理路径提高了患者对护士工作的满足度,融洽了护患关系应用护理路径后,患者对护士工作的满意度得到明显提高,无护理纠纷发生。患者焦虑程度明显下降,能够积极配合护理工作,减少和减轻了化疗不良反应的发生。护理路径缩短住院时间,降低了患者费用临床护理路径使繁琐、细碎的护理活动变得程序化和标准化,有效地减少了护理差错的发生,缩短患者的住院时间,从而降低了患者住院费用和医疗成本费用。从一定程度上改善了患者心理状态,增强了用药的疗效,提高了生活质量。

作者:任苏英 单位:邢台医学高等专科学校第二附属医院

化疗药物范文第4篇

关键词:化疗药物;药物性肝损伤;机制;诊断

随着人口逐渐增长,人口老龄化的出现,中国未来将会进入一个癌症的高发阶段,根据2014年《世界癌症报告》,中国新增的癌症病例约占全球的20%,癌症的治疗则将成为未来医疗界的重要问题。化疗药物在癌症治疗中被广泛的应用,其导致的药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的危险性也逐步增加。因此,应对化疗药物引起的药物性肝损伤进一步了解和关注。

1 DILI的定义

DILI是指在应用药物(包括处方药及非处方药)的过程中,由药物或其代谢产物引起的肝脏疾病。Petronijevic等对38个国家的6370例肝功能衰竭患者进行了回顾性分析,结果发现在DILI所致的急性肝衰竭中,抗肿瘤药物占11.9%,居所有药物分类的第二位[1]。一项关于我国1999年~2012年DILI病因变化特点的meta分析发现,在2005年~2012年,抗肿瘤化疗药物所占比例(构成比为10.26%)较1999年~2005年(构成比为8.73%)增加,成为了DILI的主要病因之一[2]。

2导致DILI的常见化疗药物

研究表明,多种化疗药物都可产生肝脏毒性,如铂类、紫杉类、氟尿嘧啶类、伊立替康及分子靶向药物等。刘美岑等[3]对109例化疗引起的药物性肝损伤的消化道肿瘤患者的各项资料进行统计,研究表明抗代谢药、抗肿瘤抗生素、作用于微管的抗肿瘤药、铂类、烷化剂及其他药物如伊立替康、血管内皮抑制素等多种化疗药物均能引起肝损伤,主要以多种药物综合作用引起的肝损伤为主。一项关于抗微管药多烯紫杉醇与DNA合成酶类抑制剂(卡培他滨或吉西他滨)联合使用的实验表明,两者联合使用后引起的药物性肝损伤的发病风险会增加1.47 倍[4]。叶冬梅等[5]通过在小鼠体内输注多烯紫杉醇发现,输注多烯紫杉醇的小鼠可出现肝细胞的大量变性,可见点状坏死,片状、桥接坏死,其周围有炎性细胞,并且发现天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶较正常组明显升高。

3化疗药物引起的DILI的发病机制

DILI的发病机制尚缺乏明确的阐释,目前大致被概括为以下几个方面[6]:①药物及其在肝脏内代谢产物的直接作用;②药物介导的免疫损伤:少数个体、药物或其活性代谢产物,可与内源性蛋白质结合形成免疫复合物,从而引发机体的细胞免疫或体液免疫;③遗传因素:主要表现为药物代谢过程中的细胞色素P450酶、谷胱甘肽转移酶及白介素-11等的基因多态性[7];④炎症反应;⑤其他危险因素:如性别、年龄[8]等。

4化疗药物引起的DILI的临床及病理表现

化疗药物引起的DILI的临床症状可表现为各种急、慢性肝病,其表现可与急性病毒性肝炎、肝脏脂肪变、原发性胆汁淤积胆管炎、自身免疫性肝炎相似[9]。轻者可从无症状,只有转氨酶轻度升高到轻微症状,如乏力、恶心伴发转氨酶的升高,多数可在停药后恢复。重者可出现黄疸、腹痛等临床症状,最终发展为重症肝炎、肝硬化、急性肝衰竭。

DILI最常见的病理表现为肝细胞的气球样变、小泡性的脂肪变性,在中央静脉周围还可出现点灶状甚至融合性坏死、严重可累及整个肝叶,肝细胞内可见胆汁颗粒淤积,胆管扩张,出现胆汁淤积,并且肝小叶中可见较多的kupffer细胞活化增生,嗜中性及嗜酸性粒细胞浸润[10]。

5化疗药物引起的DILI的诊断及分型

由于DILI缺乏特异性的临床症状及病理表现,所以其诊断属于排除性诊断,尚缺乏统一的诊断标准。目前,国际上主要采用RUCAM评分表作为DILI的诊断标准,它主要从7 个方面进行量化评分,分别为使用药物至发病时间、病程、易感因素、伴随用药、排除其他病因、药物肝毒性的已知情况和再用药反应,随后根据累计分数将DILI 的关联性评价分为5个等级:极有可能(>8 分)、很可能(6~8分)、可能(3~5 分)、可能无关(1~2分) 和无关(≤0分),从而更准确地评估用药与肝损伤之间的关联性程度[11]。

根据美国食品药品监督管理局(FDA)药物肝毒性委员会修订的标准[12],DILI可分为以下三种类型:肝细胞损伤型:丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2倍正常值上限或ALT/碱性磷酸酶(ALP)≥5;胆汁淤积型:ALT>2倍正常值上限,ALP升高,且ALT/ALP≤2;混合型:ALT>2倍正常值上限,ALP升高,且2

6化疗药物引起的DILI的防治

为有效防治肿瘤患者在化疗过程中发生DILI,临床医生应从以下几个方面着手:①医师在制定化疗方案前应询问患者的病史、药物过敏史及是否曾因某种药物导致DILI,从而避免大剂量、长疗程地使用导致肝损伤的化疗药物。对于已明确可能造成肝损伤的药物非用不可时,应小剂量,短期使用,并给予保肝药物预防DILI的发生[13]。②在化疗过程中,应密切关注患者生物标志物的变化,主要是天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、ALT、ALP 和总胆红素( TBIL)。其中,虽然AST的敏感性和特异性较ALT偏低,但可作为ALT 的良好补充。TBIL也可作为一补充指标,但应用前需排除他能引起TBIL 升高的情况[14]。③一旦患者出现DILI,应及时停药,给予保肝药物应用,减少进一步损伤,重度肝损伤的患者应尽早进行人工肝治疗,或考虑作肝脏移植[15]。

随着新型化疗药物的出现,DILI的防治成为了癌症患者治疗过程中的重要问题。早发现、早预防、早治疗是DILI的重要处理方式。这将要求临床医师充分认识了解DILI的相关知识,及时给予相应的处理。同时,希望科研工作者能尽早发现新的生物学标记,尽快建立化疗药物肝损伤分子检测平台,对预测药物肝损伤的发生,从而进一步指导临床化疗药物的使用。

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化疗药物范文第5篇

【摘要】铂类药物作为化疗的常用药物,在肿瘤药物治疗中起重要作用,但耐药现象成为临床治疗的障碍。本文旨在阐述dna切除修复系统、细胞解毒机制、减少药物摄取、凋亡信号通路及肿瘤微环境等对铂类耐药的影响。

【关键词】肿瘤  铂类药物  耐药

        铂类药物 (顺铂、卡铂、奥沙利铂)是临床上最常用的周期非特异性抗肿瘤药物,作用的主要靶点为dna。铂类药物进入细胞,与肿瘤细胞内dna结合,形成pt-dna加合物,导致dna结构改变, dna复制、转录障碍,造成肿瘤细胞死亡。铂类药物耐药机制主要包括:dna修复能力增强、药物解毒增加、减少药物摄取积聚、机体对铂类-dna络合物的耐受性提高等,涉及多种基因、蛋白和信号转导通路。

        1.dna切除修复系统 

        dna切除修复系统主要包括:核苷酸切除修复(ner),碱基切除修复(ber),错配修复(mrr),同源重组修复(hrr)和非同源末端连接(nhej)等。

        1.1 ner ner是dna 损伤修复的主要途径,铂类抗肿瘤药物所致的dna损伤,主要通过ner通路进行修复。ner过程中与铂类耐药有关的基因有ercc1、ercc2、ercc5等,其中最关键基因是ercc1[1]。ercc1,即切除修复交叉互补基因i( ex-cision repair cross-completion 1),位于人类19号染色体上,参与dna链的切割和损伤识别。ercc1过表达可使停滞在g2/m期的损伤dna迅速修复,导致其对顺铂耐药。单利等[2]通过检测81例nsclc患者标本ercc1蛋白的表达,并与含铂化疗疗效进行分析,结果显示ercc1蛋白表达检测可预测nsclc患者对铂类化疗药物的敏感性。徐大洲等[3]对接受顺铂/奥沙利铂术后辅助化疗的85例胃癌患者进行研究,证实erccl蛋白可预测胃癌术后患者对铂类为主辅助化疗的敏感性。ercc2又称xpd,是一种进化保守的dna解旋酶,参与核苷酸切除修复和基因转录,在dna损伤修复中起着重要作用。park等[4]研究表明xpd基因多态性可作为接受铂类药物化疗敏感性的一个指标。ercc5(又称 xpg),属于结构特异性核酸酶,参与铂类药物引起的dna损伤修复过程。stevens等[5]研究证实ercc5在多种肿瘤组织中有表达并且表达的强弱程度与铂类药物的化疗敏感性相关。

        1.2 ber参与ber的基因主要有x线修复交叉互补基因(x-ray repair cross complementary gene,xrcc1)。xrcc1和dna聚合酶等相互作用,参与碱基切除修复。dna修复能力和xrcc1基因表型的变化有关,存在xrcc1多态性者对铂类抗药[6]。另有研究表明[7],brca1反义抑制导致对顺铂的敏感性增加,提示brca1的dna损伤修复与顺铂的敏感性相关。strathde等[8]研究发现,hmlh1基因沉默,导致蛋白表达缺失,使细胞识别dna损伤的能力减弱,细胞生长和增殖失控,导致铂类耐药。

        2.细胞凋亡抑制系统 

        凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis protein,iap)可直接抑制caspase蛋白酶的活性,抑制细胞凋亡。livin和survivin同属于iap家族,在很多恶性肿瘤细胞中高表达。 

survivin、livin主要通过与caspase结合,抑制caspase-3、7、9的活性,抑制细胞凋亡。董汉章等[9]研究证明胃癌细胞对顺铂耐药可能与耐药细胞株中survivin的表达增加有关。研究报道[10],livin可抑制铂类等化疗药物诱导的细胞凋亡。

        3.细胞解毒机制  

        谷胱甘肽-s-转移酶(gsts) 是一组具有多种生理功能的同功酶家族。gst-π是gsts的一个亚型,主要功能为细胞解毒。siddik[11]报道gst-π参与顺铂的灭活,提高细胞对铂类的解毒能力,引起铂类耐药。

        4.药物浓度  

        药耐药蛋白1(mdrl,或p-gp)对铂类有较强的外泵作用,降低肿瘤细胞中的铂类药物浓度,表现为铂类耐药。p-gp在药物敏感的肿瘤细胞中通常表达量较低,而在耐药肿瘤细胞中常高水平表达。魏学明等[12]研究结果显示,p-gp在胃癌组织中均呈高表达,提示p-gp可能是胃癌耐药的重要因素之一。

        5.肿瘤细胞微环境缺氧  

        hif-1(缺氧诱导因子1)作为缺氧转录调控的主要的分子,可诱导p-gp的表达增加,增强肿瘤耐药性。吴晴等[13]研究证实hif-1可通过调节p-gp表达及抗凋亡信号通路参与肿瘤顺铂耐药。hif-1通过转录调控活化或是抑制凋亡相关分子的表达,发挥转录调控的作用,参与铂类耐药。

        小结 

        铂类耐药是一个多基因、多因素和多步骤的复杂过程 ,随着铂类耐药的深入研究和耐药机制的逐步明确,选择个体化治疗,提高化疗疗效。

参考文献

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