肿瘤转移

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肿瘤转移范文第1篇

唐老伯的例子告诉我们，肿瘤的复发转移未必就“山穷水尽”，正确认识和合理治疗可以再次“柳暗花明”。那么，什么是转移性肿瘤？常见的转移部位有哪些？应如何治疗呢？

肿瘤是怎样转移的

恶性肿瘤不同于其他疾病，最显著的生物学特征是侵袭和转移。恶性肿瘤细胞从原发部位被带到远处淋巴结或器官继续生长，形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤，这个过程称为转移，所形成的肿瘤称为转移瘤或转移癌。

常见的转移途径包括淋巴管转移、血行转移、种植性转移等，而临床常见的转移部位主要是肺、肝、骨、脑等。癌转移并不都在癌症的晚期才出现，经常会有先发现转移灶，而后才发现原发灶的临床病例。例如，有患者首先发现颈部淋巴结肿大，经进一步检查才发现是鼻咽癌。

恶性肿瘤发生转移后，其临床表现与转移部位关系密切。肺转移瘤的显著特点是临床症状较轻，约有2/3以上的患者没有症状，另1/3的患者也只有轻微的咳嗽、咯血、气短和胸痛。正是这一特点，致使许多患者发生了肺转移却迟迟不知。

正确治疗转移性肿瘤

应根据患者体力状况、肿瘤种类、转移部位等制订相应的治疗方案，不同肿瘤之间存在较大差异。

如肠癌发生肝转移，很多患者和家属传统的观点认为，发生肝转移已属晚期，失去了继续治疗的意义。但肠癌肝转移有其自身特点：肠癌最常见的转移部位是肝脏，同时再出现其他部位转移的相对较少。因此，肠癌肝转移的治疗首选仍是手术切除或者射频治疗，同时可结合化疗、介入、中药等综合治疗。而乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤发生肝转移后，往往还伴有其他脏器转移，这种情况下，常采取静脉化疗和中医药治疗作为主要后续治疗方案。

对于所有恶性肿瘤患者来说，在治疗的过程中，长期随访、复查显得尤为重要。虽然随着治疗后生存年数的增加，恶性肿瘤复发或转移的风险降低，但并非完全高枕无忧，因为始终存在复发或转移的可能。

肿瘤转移范文第2篇

目前世界公认转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因，大约90％的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移［1］。从Stephen Paget提出肿瘤转移的种子土壤学说至今，对于肿瘤转移机制的研究已有一百多年历史，随着肿瘤转移基因调控下的多阶段、多因素、多步骤理论的不断完善，人们对于肿瘤转移这一极为复杂的病理过程有了更进一步的认识，发现并证实与肿瘤转移过程高度相关的基因，现已成为肿瘤转移机制研究领域的热点，因为这些基因不但使我们可以更深入地了解肿瘤转移的机理，更重要的是，其基因产物有可能成为抗肿瘤转移的靶点或观察肿瘤患者预后、转移的指标。许多科学家对Ezrin蛋白的编码基因及其在恶性肿瘤中的表达做了大量的研究，虽然取得了大量的成绩，但也存在一些不足，现综述如下。

1 Ezrin蛋白的基因定位

Ezrin的编码基因是villin2，定位于染色体6q25.2q26，属于ERM家族成员，该家族包括：Ezrin、Redixin、Moesin、Merlin4种结构相近的蛋白，分别在细胞的多种活动中发挥作用。Ezrin是1981年由Bretscher在鸡的小肠上皮细胞刷状缘中首次被纯化的，而ERM家族另外3个成员Radixin、Moesin和Merlin，则分别在1988、1989和1993年被发现。

2 Ezrin蛋白的结构、功能

Ezrin（又称：埃兹蛋白）作为ERM家族中第一个被发现的成员，其结构和功能被研究得相对最为透彻。Ezrin蛋白在N末端有一个同源性很高的FERM功能域（FERM domain），在C末端的氨基酸位置上有一个关键的、与其激活有关的苏氨酸磷酸化位点［7］。FERM功能域在介导细胞表面黏附分子（如CD44、Ecadherin、ICAM2）与细胞骨架通过ERM家族蛋白连接的生理功能中起着关键作用。Ezrin蛋白以两种形式存在：一种是非活性状态；另一种是活性状态，由关键的C末端苏氨酸残基经Rho或PKC等途径磷酸化激活，再经膜上PIP2的招募作用，导致其在特定细胞区域的聚集，而暴露的C末端尾部具有肌动蛋白细胞骨架结合位点（Factin binding site），通过Ezrin的桥接作用，可将肌动蛋白细胞微丝与细胞膜相连，从而产生一系列细胞功能，如细胞形态的改变、细胞运动、黏附、有丝分裂、细胞极性等。可以这样说：Ezrin就是将细胞膜蛋白（如CD44、ICAM2）与肌动蛋白细胞骨架连接起来的桥接蛋白，这种连接不但是结构上的，而且还是功能上的。通过介导膜与细胞骨架的连接，Ezrin在细胞的运动、迁移、有丝分裂等生理功能中发挥重要作用。

3 Ezrin与肿瘤转移

Akisawa等［2］检测了16种胰腺癌细胞株，其中的两种Scco9和Szvpl0表现出高转移性，Ezrin mRNA和蛋白有较高水平的表达，而其他亚系只是低表达。结果表明，胰腺癌的转移能力与Ezrin的高表达有相关性。Wan等［3］在K7M2诱导形成的鼠骨肉瘤模型中发现，通过转染反义Ezrin或SiRNA阻断Ezrin的表达或转染氨基末端显性负相的Ezrin破坏其功能都能显著的减少鼠的肺转移。李琼等［4］在乳腺癌淋巴结转移中也发现，Ezrin在乳腺浸润性导管癌中的表达明显高于良性病变，且有淋巴结转移者比无转移者更明显，说明Ezrin在乳腺癌中对肿瘤发生淋巴结转移有重要促进作用，可以作为预测浸润性乳腺导管癌淋巴结转移的肿瘤标志物。Kobel等［5］用免疫组化的方法研究164例FIGO分期I期的子宫内膜癌患者，认为可以作为FIGO分期I期的子官内膜癌预后指标。以上研究表明，Ezrin表达增高可以促进肿瘤转移，与肿瘤预后不良密切相关。但近来的报道也值得思考：Valdman等［6］发现，Ezrin在大多数前列腺癌中高表达是预后不良的因素，在一些良性化生上皮及精囊腺也有高表达，可能与Ezrin在肿瘤转移中的作用具有细胞特异性有关。

4 Ezrin在肿瘤转移中的机制

Ezrin是否在肿瘤转移过程中发挥主要作用，目前尚不十分清楚，但Ezrin在许多肿瘤组织中都高表达，参与多种不同组织来源恶性肿瘤转移的事实，已通过大量实验得以证实［7］。

4.1 Ezrin与细胞表面受体分子的相互作用 大量实验证实：细胞表面分子（CD44、Met等）与肿瘤转移之间的关系密切，而Ezrin与这些膜受体蛋白分子均具有复杂的相互作用。Ezrin的过表达不仅影响肿瘤转移的某个环节，而是可能参与到肿瘤转移的多个环节，包括从原发灶脱落、侵入周边组织、侵入脉管系统、穿过基底膜、选择性的在靶器官增殖形成转移灶等，这说明Ezrin有可能作为肿瘤转移各环节、各通路的中心调控因素发挥作用。Ezrin可以直接与细胞基质透明质酸的受体CD44分子的胞浆部分发生作用，而CD44已被证实在很多肿瘤的转移中发挥作用，它可以介导肿瘤细胞迁移、侵袭，并且是跨细胞信号转导的重要环节［8］。实验表明：CD44分子过表达可引起膜细胞骨架连接蛋白Ezrin的功能激活，从而可导致骨肉瘤细胞系转移能力的增强。

Ezrin还被证实与Met基因的产物肝细胞生长因子的受体有关。MET是肝细胞生长因子受体，能够调节肿瘤的侵袭和转移，HGFMETCD44形成的络合物是MET激活的前提条件，CIM4V6的胞质尾区聚集Ezrin是信号从MET转移给MEK和细胞外信号调节激酶ERK所必需的。Ezrin与MET／HGF、CD44相互作用形成复合物发挥MET促进肿瘤侵袭转移的作用，缺乏CD44的胞质尾区或Ezrin的螯合阻断HGF诱导的信号转移。而Met基因早已被证实与包括骨肉瘤在内的多种肿瘤的进展有关。研究表明，刺激CD44受体同样也可以导致Met基因产物的上调及激活［9］。最近OrianRousseau等［10］的实验显示，CD44、Ezrin、Met等有可能通过Ezrin与CD44结合的功能域相互作用，并通过MEK／ERK信号传导途径，诱导瘤细胞侵袭表型的发生。

4.2 Ezrin与细胞黏附功能 正常组织细胞、肿瘤细胞及基质三者之间的黏附连接对肿瘤的生长侵袭及远处转移非常重要，Ezrin作为这一环节的中心体，除了整合诱导细胞向侵袭表型转化的信号转导之外，还在影响细胞黏附方面同样扮演着重要角色。Ezrin蛋白的一个功能即是参与形成细胞表面复合物，从而介导细胞细胞、细胞基质的黏附，而E钙黏素、整合素，则是这种细胞表面复合物的重要组分。E钙黏素在正常情况下能够对CD44的活性起负调控作用，它可以抑制CD44介导的肿瘤细胞侵袭作用及形成细胞表面突起的能力［11］。E钙黏素的丢失以及功能的下调，都可能促进肿瘤的侵袭转移。Yu等［7］在实验中通过RNA干扰的方法，有效抑制了横纹肌肉瘤细胞中Ezrin的表达，与对照组相比，细胞表面的突起形成受到明显抑制，血管生成亦减少。这说明Ezrin的过表达，有可能导致E钙黏素功能的缺失，从而引起E钙黏素与CD44功能的失衡。最近的研究证实了上述假设：激活状态的Ezrin，的确可以通过在胞内蓄积E钙黏素的方式破坏其功能，从而导致细胞细胞间接触的破坏［8］。整合素是近年来肿瘤转移研究领域的一个热点，它作为细胞与周围基质相互作用的桥梁，一直被认为和肿瘤转移高度相关。然而，整合素对于肿瘤侵袭转移究竟是促进亦或是抑制，至今仍存有争议，但普遍推测，整合素与细胞的定着非依赖性细胞生存有关。因此，Ezrin及其他ERM家族蛋白有可能通过破坏整合素信号转导的机制，使肿瘤细胞在循环系统及转移位点微环境中的生存能力显著增强。Khanna等［12］在实验中从反面证实了上述假设：通过反义RNA的方法，有效抑制了Ezrin在高转移活性的骨肉瘤细胞中的表达，并进而构建了小鼠的骨肉瘤肺转移模型，通过比较抑制组与高表达组骨肉瘤细胞在肺转移灶中的生存时间长短，发现Ezrin表达被抑制后，转移的骨肉瘤细胞生存能力明显下降。也就是说，Ezrin的确与转移肿瘤细胞的生存能力有关。

Ezrin表达增强，致使肿瘤细胞运动能力增强，同时Ecadherin遭破坏，在细胞与细胞之间的表达能力下降，导致肿瘤细胞自肿瘤组织中脱落，引起肿瘤的转移。Ezrin发挥作用主要通过胞内Ecadhefin累积的方式，激活状态的Ezrin使Ecadhefin在细胞内聚集而细胞表面Ecadhefin减少，使得依赖后者形成的连接破坏，Ezrin也可使细胞聚集减少而分离增加，细胞间隙增宽，伪足形成，运动力增强，侵袭力增强，在骨肉瘤和横纹肌肉瘤中Ezrin过表达有类似BRMS1基因缺失的作用，阻断细胞间的黏附连接［13］。

4.3 Ezrin与细胞细胞间的通讯连接 众所周知，肿瘤细胞与周围基质细胞之间的相互作用对于肿瘤组织本身的生长、侵袭非常重要，作为细胞细胞间通讯连接的组织蛋白，Ezrin有可能成为肿瘤细胞与周围基质细胞之间的相互作用的桥梁。Ezrin能将细胞与细胞在结构及功能上连接起来，细胞的外部与内部的功能的连接需要有信号途径传导信息，最重要的途径之一是由Rho介导的［14］。Ezrin的FERM 区与Rho因子负调节因子Rho因子GDP分解抑制蛋白（RhoGDP dissociation inhibitor，RhoGDI）结合，Rho的负调节解除，Rho因子参与许多与肿瘤转移相关的细胞表面分子与胞内信号转导的过程，促进肿瘤的转移已被大量事实证明。Rho的活性状态RhoC的过度激活增加黑色素瘤的转移而其非活性状态则抑制转移。Croft等［15］报道，RhoA、RhoC、RockI（Rho的效应蛋白I）、RockII的提高促进上皮细胞的形成和新血管的形成，使得肿瘤生长，减少肿瘤细胞的聚集，促进肿瘤细胞的运动和扩散，所以抑制Rock的功能减少肿瘤转移和血管发生是一种有效的化疗策略。近来有实验报道［16］，PI3K／AKT和cSrc单独及合作效应在Ezrin的促迁徙及转移中起重要作用；另外，Ezrin与Na+／H+交换调节因子也逐渐成为实验研究的热点。Sarrio等在研究乳腺癌时发现，免疫组化染色显示，Ezrin在正常乳腺上皮定位于顶面，而在大多数乳腺肿瘤则定位于胞质和胞浆，且胞质染色阳性的表现出恶性肿瘤的特征，如ki67的高表达、雌激素受体的缺失、有淋巴结的转移，顶面染色阳性与有利的临床病理特征和非淋巴结转移有关。总的来说，Ezrin从顶膜至胞质胞浆的易位与乳腺癌的去分化和不良的特征有关。

另一方面，正常细胞细胞间通讯的破坏，对于肿瘤转移同样也很重要。Brmsl基因是最近发现的一个肿瘤转移相关基因，它的产物可以抑制肿瘤转移［17］。Brmsl基因的缺失以及伴随的细胞间间隙连接的缺失，可以导致乳腺癌细胞转移能力的增强［9］。Ezrin在骨肉瘤和横纹肌肉瘤中的过表达，可能有类似于Brmsl基因缺失的作用，因为Ezrin的过表达，有可能通过细胞细胞间通讯连接的胞内蛋白的部分隔离，导致细胞细胞间通讯连接的破坏，从而使肿瘤转移能力增强。

4.4 Ezrin与信号转导机制 Ezrin蛋白是与肿瘤转移高度相关的细胞表面蛋白（CD44、Met、Ecadherin等）和细胞内部其他分子之间的连接蛋白，这种连接不但体现在结构上，更重要的还体现在功能上。也就是说Ezrin介导了细胞信号转导过程。ERM蛋白的活性由磷酸化以及与磷脂结合共同调节，而具体激活途径是由Rho介导的。有趣的是，ERM蛋白同样可以以正反馈环的方式正调控Rho的功能。ERM蛋白可以和Rho因子GDP解离抑制蛋白（Rho GDP dissociation inhibitor，RhoGDI）相结合，而后者是作为Rho的负调控因子发挥作用的。因此，ERM蛋白和RhoGDI的结合导致失活状态的Rho因子释放，进而允许GDP转化成GTP，从而激活Rho。Ezrin及ERM家族蛋白的过表达，必然会导致更多的RhoGDI与之相结合，从而使相应的Rho信号转导产生放大效应。Rho信号转导途径对于肿瘤转移的重要性至少已在两种肿瘤中得到证实：Clark等［18］证实对于黑色素瘤，RhoC的过表达可以促进肿瘤的转移能力，而抑制Rho的表达则可明显抑制肿瘤转移；Gildea等［19］则在胆囊癌中发现，RhoGDI2基因产物的缺失与胆囊癌的转移高度相关。Yu等［7］的研究发现，Rho的活性与Ezrin呈正相关，抑制了RhoA的表达后，高转移横纹肌肉瘤细胞的转移能力大大降低。而且，近年来的研究结果显示，许多与肿瘤转移相关的细胞表面分子的胞内信号转导过程都有Rho因子的参与。以上事实均从不同角度证实了由Rho因子介导的细胞表面分子信号转导途径的失调对于肿瘤转移的重要性。Ezrin的过表达有可能通过对信号转导的负性调控因子的限制作用，导致正常细胞信号转导网络的失衡，从而使象CD44或Met这样的可以产生肿瘤转移效应的细胞表面分子所传递的信息被放大，最终导致肿瘤的转移。

4.5 Ezrin与肿瘤吞噬能力 早在100多年前研究就发现肿瘤细胞具有吞噬死细胞、细胞碎片及基质成分能力，具有象巨噬细胞那样的吞噬能力。利用不同的定量手段对各种不同肿瘤的高低转移能力的细胞系进行了研究比较，结果发现高转移细胞系的吞噬能力明显高于低转移细胞系，认为恶性肿瘤细胞的吞噬能力与它的转移能力呈正相关。Lugini等［20］发现，具有高度转移能力的人类黑色素瘤具有很强的吞噬能力，这种吞噬能力甚至与巨噬细胞相当，更为重要的是，在黑色素瘤细胞和一些人类腺癌的吞噬小泡表面，Ezrin呈现密集表达状态；特异性抑制Ezrin表达后，瘤细胞吞噬能力消失。这些研究结果提示，Ezrin的表达与恶性肿瘤的吞噬能力相关。但以往的实验研究显示，Ezrin的表达水平并非完全与恶性肿瘤的转移、预后平行［21］。这可能是由于某些涉及到Ezrin的磷酸化激活机制的失调，最终导致了Ezrin蛋白功能的增强，从而使肿瘤吞噬及转移能力增强。Rho因子GTP磷酸酶（RhoGTPase）在肿瘤转移过程中处于过表达状态，而RhoGTPase是激活Ezrin的重要因子。因此，在肿瘤转移过程中，Ezrin不一定表达增加，但其功能会增强，这也就解释了在一些研究中Ezrin的水平与肿瘤的转移、预后并不平行的现象［21］。

4.6 Ezrin上游调控的初步研究 尽管Khanna等［12］和Yu等［7］的研究明确显示Ezrin的过表达对于骨肉瘤和横纹肌肉瘤转移非常关键，但是对于Ezrin表达的上游调节我们仍然知之甚少。而只有真正弄清其上游表达调控，才有可能最终控制肿瘤转移。这些调控途径上的相关分子，都可以成为抑制肿瘤转移治疗的靶点蛋白。Six1基因是Yu等［7］在研究中发现的与横纹肌肉瘤转移高度相关的另一个基因，Sixl基因参与骨骼肌的发育。Yu等［22］发现Sixl基因和Ezrin的表达与肿瘤转移能力相关类似，其表达水平与横纹肌肉瘤的转移能力高度相关：在低转移能力的细胞中，通过增强Sixl基因的表达，可以显著增强细胞的转移能力；而在用RNA干扰的方法降低Sixl基因的表达后，具有高转移能力的细胞株的转移能力则大大下降［7］。有趣的是，Sixl基因的表达恰恰与Ezrin的表达平行，提示Ezrin有可能受Six1基因的调控。

总之，不管Ezrin是否真的是包括骨肉瘤、横纹肌肉瘤在内的多种不同组织来源的肿瘤转移的核心分子，Ezrin与肿瘤转移的密切相关性已为越来越多的研究者所认同。对Ezrin功能的了解不是学者们的最终目的，真正弄清其上游表达调控，才有可能最终控制肿瘤的转移，这些与调控有关的分子都会成为治疗肿瘤转移的关键。探究Ezrin过表达促进肿瘤转移机制方面的实验研究正在展开。目前可以肯定的是，Ezrin在促进肿瘤转移方面，存在着复杂的多种作用机制。Ezrin除了与细胞表面受体分子、细胞黏附功能、信号传导机制及肿瘤吞噬能力等有关外，而且与肿瘤细胞逃避fas介导的细胞凋亡、通过结合P糖蛋白增强肿瘤细胞多药耐药性等均有密切关系，Ezrin极有可能是通过多种途径增强肿瘤侵袭、转移能力的。目前从临床应用角度的研究已初步揭示了Ezrin表达水平与骨肉瘤患者预后之间的关系。今后通过在不同肿瘤中深入研究Ezrin表达水平与患者预后的关系，Ezrin有可能成为多种肿瘤预后或者转移的分子标志物。同时，通过对其上游调控因子的进一步深入研究，将有助于我们揭开肿瘤转移之谜，找到治疗肿瘤转移的有效生物靶点，从而有效的治疗肿瘤转移。 参考文献

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肿瘤转移范文第3篇

2008年9月17日，我因胸口疼痛咳嗽住院，经CT检查胸腔有积液，肝实质内见多个大小不等类圆形低密度影，最大者2.1cm；肝血管瘤。9月21日再次CT左肺有块影，最后确诊肝癌肺转移，胸腔积液。在我住院期间，我女儿为我找好了主刀医生，主刀医生说：“和我类似的病例手术都成功”。但我已是好几处出现疼痛，担心手术不彻底。因此我放弃手术，选择昆明市扶正科技有限公司生产的“艾氪新”生物活性酶进行保守调理。我的决定遭到了家人、亲戚朋友的反对，我对亲戚和朋友们说：我坚信我的选择正确，定能成功。经过5个月的治疗现已康复，我成功了！

我入院时因每餐只能吃一小碗稀饭，体重很快下降到56kg，住院期间上午滴注医院的针水，下午我自己使用“艾氪新”。中餐后我先口服“艾氪新”25ml，然后用一块26×20cm大的双层纱布用“艾氪新”喷湿，贴于病灶部位进行外加热到50℃，保持60分钟热敷，到16点再用同样的方法热敷一次，到晚上21点口服25ml“艾氪新”后继续热敷。20天后病情有较大好转出院回家。

出院后“艾氪新”的用法用量我作了调整，口服一天3次，每次增加了30ml，热敷增加到4次，其他药品就不再用。药量增加后，癌细胞转移的地方，口服“艾氪新”30ml几分钟后出现刺痛现象，此时我就用“艾氪新”涂擦疼痛的地方，几分钟后这种疼痛慢慢的消失。

肿瘤转移范文第4篇

[关键词]肿瘤侵袭转移；肿瘤干细胞；上皮间质转化；microRNA

肿瘤侵袭转移是恶性肿瘤的重要生物学特征。大多数癌症患者并非死于原发性癌而是死于转移性癌[1]，肿瘤的转移是多因素、多基因相互协调作用的多阶段过程。

每个组织、器官都有自身的结构，肿瘤细胞侵入这种器官就必须应对环境的压力，包括：氧气和营养的缺乏，低pH，活性氧自由基和炎症反应调节因子，经过环境的选择后，肿瘤细胞获得恶性的表型。另外，肿瘤细胞内源性的基因组不稳定性增加了其获得转移能力的可能性，基因组不稳定及异质性的肿瘤细胞具有染色体缺失、易位、重排等与癌症相关的特征。原发灶肿瘤中只有很少一部分细胞具有转移能力。在动物模型中，只有1%甚至更少的细胞可以进入循环系统进行转移[2]。

近年来，针对肿瘤侵袭转移的研究，在基础和临床的各个领域均有不同程度的进展和突破。现仅从以下几个方面介绍：

1、肿瘤干细胞与侵袭转移

肿瘤干细胞（cancer stem cells， CSC）是肿瘤群体中具有自我更新（self-renewal）、分化（differentiation）和稳态控制（homeostatic control）能力的细胞亚群.只有这部分细胞在移植到免疫缺陷动物体内后才具有成瘤的能力。除了白血病以外，目前已从乳腺癌、脑肿瘤、肝癌、大肠癌、前列腺癌、胃癌、肺腺癌、结肠癌、胰腺癌等[3]实体瘤中根据各自不同的表面标记分离出具有干细胞特征的细胞亚群。

由于肿瘤群体中只有干细胞具有很强的迁徙运动能力，很强的自我更新、增殖能力，以及在陌生环境中生存的能力，所以只有肿瘤干细胞才有能力长期维持肿瘤的生长。因此，人们推断至少在部分肿瘤中转移瘤的形成应当由肿瘤干细胞来完成[4]。

关于肿瘤干细胞是否存在，以及其是否参与了肿瘤的形成和转移，目前尚未得到实验证据，而且肿瘤干细胞与癌症转移的关系也并不清楚。“肿瘤干细胞假说”认为，癌症起源于一些具有同正常组织干细胞类似性质的细胞，称为“肿瘤干细胞或肿瘤起始细胞”。然而这个假说却引起很大的争论，这个争论不仅仅限于乳腺癌，在其他器官的癌症中也存在[5-11]。Polyak等研究表明，“肿瘤干细胞假说”仅仅关注于研究特定类型细胞形成新的肿瘤的能力，忽视了肿瘤细胞及其微环境之间相互作用的复杂性。在研究肿瘤干细胞的过程中，通过细胞表面标志物鉴定细胞亚群的方法是无可否的.研究人员观察到小鼠体内具有特定表面标志物的细胞更易起始新的肿瘤，但是他们并不能断定这种表面标志物是形成肿瘤细胞所特有的[12]。因此，不同的癌症中，肿瘤的形成有着不同的模式，并不遵循单一的模式或者规律。

最近，Hermann 等[13]利用人胰腺癌作为模型，证实了肿瘤干细胞与转移的关系.利用原代人类肿瘤和永生化细胞系识别出了一小群类似于干细胞的肿瘤细胞，这些细胞可以自我更新。将CD133 做上标记，发现这些细胞也会对常规的化疗产生抗性，这为此种疾病导致生存希望渺茫的原因提出了一种可能的解释。还发现了CD133+ 细胞的一个亚组，这些细胞在肿瘤与健康组织分界处也会表达趋化因子受体4（chemokinereceptor 4，CXCR4），当研究人员将这些细胞注射入小鼠中时，小鼠会形成原代肿瘤，发生肿瘤转移，但是当利用CXCR4 抗体进行预培养或者消耗CXCR4+ 细胞的时候，小鼠会保持致瘤性，却丧失了肿瘤转移的能力。这说明这组CD133+CXCR4+ 的癌症干细胞是肿瘤转移所必需的。由于干细胞对常规治疗不敏感，可以产生抗性，因此也是肿瘤复发转移的主要原因。认识肿瘤干细胞在侵袭转移中的作用，可提供新的抗转移思路，为临床上治疗肿瘤提供依据[14]。

另外，特异的microRNAs 参与维持肿瘤干细胞表型以及肿瘤细胞的侵袭和转移。miRNA 介导的通路是细胞干细胞化（stemness）的基础[15]。胚胎干细胞含有大量特异的miRNAs，其一方面参与基因调节，另一方面受到自我更新和多潜能性转录因子的控制[16]。胚胎干细胞中大多数重要的miRNAs也参与了细胞周期调控以及肿瘤发生。Yu 等提出let-7 在肿瘤干细胞扩增及运动方面的作用.在乳腺癌肿瘤干细胞中，let-7 表达量显著下降，把细胞移植入裸鼠体内时，将促进体内肿瘤的形成和转移能力[17]。另外一个参与干细胞化的miRNA 是miR-206，研究表明其与乳腺癌的转移复发呈负相关[18]。miR-101 具有双重的作用：促进细胞干细胞化和转移，通过抑制EZH2 的表达，miR-101 不仅可以控制肿瘤细胞的增殖，还可控制其转移和侵袭能力。miR-101 在胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和结肠癌中是显著低表达的，在胰腺癌的转移灶中是不表达的。因此，miR-101 表达量的下降是与肿瘤生长和转移相关的分子标志[19]。

2、上皮间质转化在肿瘤侵袭转移中的作用

上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）是一种基本的生理病理现象，是胚胎发育中形态发生过程的重要部分。20 世纪80 年代最早认为EMT 是胚胎发育的重要特征。在EMT 过程中，上皮细胞获得成纤维样细胞的特征：细胞间粘附减弱、运动性增强，且细胞间紧密连接及细胞极性均被破坏。胚胎发育过程中参与EMT 过程的基因被证实参与控制转移过程。越来越多的证据表明，EMT 是许多肿瘤侵袭和转移早期的一个重要的过程[20]。EMT 概念的提出使人们对肿瘤侵袭转移机制有了更深刻的理解。EMT 的一个重要标志是E- 钙粘素（E-cadherin）表达的下调，在发育和癌症发生过程中，EMT 部位E- 钙粘素持续性表达下调。E- 钙粘素的表达水平与肿瘤发生的阶段相关[21，22]。许多转录因子抑制E- 钙粘素的表达，如：Snail/Slug 家族蛋白、Twist、δEF1/ZEB1、SIP1 和E12/E47.其中Snail 通过抑制E- 钙粘素的表达在EMT 和乳腺癌的转移中发挥了重要的作用[23，24]。另外，Snail 在起始原发瘤转移表型过程中发挥着重要的作用，因此Snail可作为EMT 发生早期的标志物。

EMT 是一个动态的过程，来自微环境的刺激可以引发EMT，这些刺激包括：胞外基质，如胶原和透明质酸，和许多分泌的可溶性因子，如Wnt、转化生长因子β （transforming growth factor-β，TGF-β）、Hedgehog、表皮生长因子（ epidermalgrowth factor，EGF）、肝细胞生长因子（ hepatocytegrowth factor，HGF ）和细胞因子[25]。这些微环境的刺激通过调节信号通路来起始和控制EMT 以及癌症转移.其中Wnt、TGF-β、Hedgehog、Notch 和nuclear factor-κB（NF-κB）通路在EMT 过程中发挥了重要的作用。在Wnt 信号通路中，Wnt 通过抑制糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3，GSK-3β）的活性，稳定Snail 的蛋白质水平来诱导EMT 和癌症转移[26]。Hedgehog 信号通路中，抑制剂环杷明（cyclopamine）可以阻断信号通路并抑制前列腺癌的侵袭和迁移，这是通过抑制前列腺癌细胞的EMT 过程实现的[27]。在乳腺癌模型中，NF-κB 被认为是EMT 过程的重要调节因子。在这个模型中，NF-κB 信号通路关系到EMT过程的各个方面，同样在肿瘤转移中也有重要作用[28]。

目前，已报道许多miRNAs 影响了EMT 过程。 癌细胞中miR-200 家族成员（miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141 和miR-429） 及miR-205 在EMT 过程中均表达下调[29]。肿瘤中miR-200 家族及miR-205 的丢失是由于ZEB 转录因子家族的抑制活性[30，31]，它们可以调节EMT相关基因（如：E- 钙黏素、黏蛋白、紧密连接蛋白ZO3、间隙连接蛋白和斑菲素蛋白）的表达[32]。与此同时，这些miRNAs 可以在不同水平上抑制EMT 过程[33～35]。因此，肿瘤中这些miRNAs 的丢失激活了EMT过程，而在正常组织中它们可以开启EMT 和间质上皮转化的转换，从而维持平衡稳态。

在EMT过程中，上皮细胞脱离细胞外基质（extracellular matrix，ECM）起始了细胞凋亡过程。细胞经过EMT后可以在没有胞外基质的环境中存活。许多凋亡与抗凋亡蛋白参与了EMT，过表达Bcl-2 和Bcl-XL 增强了细胞的迁移能力，却不影响原发瘤的形成[36、37]。Snail 和Slug 通过不同的基质抑制细胞凋亡，上调EMT过程中这些转录因子的表达，可以增强细胞抵抗促凋亡信号引起的死亡的能力。这种抗凋亡作用在恶性肿瘤细胞分散和转移过程中发挥了重要的功能。所以通过EMT ，孕育了一组不依赖癌基因存活的肿瘤细胞，最终由其促进肿瘤的生长。

3、细胞凋亡与肿瘤转移

肿瘤细胞的侵袭转移过程是低效的，因为只有极少数的肿瘤细胞能够转移到靶器官。实验表明，细胞凋亡是调节肿瘤细胞转移的重要机制。细胞凋亡对肿瘤转移的过程有多个调控环节，通过调节肿瘤转移过程中的三个步骤来影响转移效率[38]。

细胞凋亡发生在原发灶肿瘤细胞脱离ECM和邻近细胞的过程中。在调控转移的起始过程中，上皮细胞分离于ECM 和肌动蛋白骨架的降解，最终导致细胞形状变圆，利于其迁移.不过在上皮细胞分离ECM 时会诱发失巢凋亡（anoikis），而肌动蛋白的降解会诱发无定形凋亡（amorphosis）。

单个细胞的凋亡发生在循环系统中，主要是由于免疫监控系统和机械应激引起的。肿瘤细胞通过一些机制来避免由于机械应激所导致的凋亡过程，如HSP70 的表达，它是抗凋亡的，是肿瘤转移的标志物。凋亡发生在靶器官微转移过程中，肿瘤微环境中CD44 与ECM 相互作用的发生，会抑制凋亡的发生。肿瘤细胞通过诱导血管的发生来抑制凋亡。

细胞凋亡是调节肿瘤转移的核心机制，一些肿瘤转移过程所涉及到的蛋白质对细胞凋亡也起到了调节作用。如：金属基质蛋白酶（metalloproteinases，MMPs），MMP15、MMP2MMP3 参与肿瘤细胞转移过程中的侵袭和血管发生[39]。最近研究表明：MMP 参与了细胞凋亡的调节，MMP7 干涉死亡受体途径诱发的凋亡过程，是通过降解细胞表面受体，从而调节免疫监控过程[40]。另外，MMPs 在肿瘤的侵袭过程中也起到了一定的作用。miR-21 除了在实体瘤中过度表达外，其还参与了肿瘤转移的各个方面。在乳腺癌模型中，miR-21 被证明下调肿瘤抑制剂原肌球蛋白1（tropomyosin1，TPM1）的水平[41]。另外，miR-21 在不同的肿瘤模型中都能促进细胞的侵袭和转移[42]。miR-21 通过抑制RECK、TIMP3（MMP 抑制剂）和PTEN，提高MMP 的活性来增强肿瘤细胞的转移能力[43]。miR-21 诱导的PTEN 降低增强了黏着斑激酶1 的磷酸化，从而提高了MMP2 和MMP9 的表达水平[44]。

4、肿瘤器官特异性转移

肿瘤器官转移是有器官特异性的，不同肿瘤的转移对不同靶器官的亲和力不同。目前认为，靶器官的微环境对转移瘤的形成至关重要。Paget 提出关于肿瘤转移的“种子”和“土壤”假说，认为肿瘤的微环境（土壤）影响恶性肿瘤（种子）的分布和移动，正是由于扩散的肿瘤细胞与特定部位微环境之间的相互作用，使得恶性肿瘤在第二器官发展为转移癌，这种“土壤”能进一步调节“种子”细胞的生长和分化。

“转移前环境学说（ pre-metastatic niche）”认为：在肿瘤细胞到达靶器官之前，会释放出若干因子，激活骨髓来源的造血干细胞（ hematopoietic progenitor cells，HPCs ），这些细胞会先于肿瘤细胞到达靶器官，在那里营造一个适宜于转移瘤细胞生存及增殖的微环境迎接肿瘤细胞的到来。研究人员分别利用不同颜色的荧光标识肿瘤细胞及骨髓来源的细胞，证实非肿瘤细胞会比肿瘤细胞更早到达转移部位，形成适合肿瘤细胞生长的微环境。而这一群骨髓来源的细胞是一群血管内皮生长因子受体1+（vascular endothelial growth factorreceptor 1，VEGFR1）的造血干细胞.癌细胞会释放出血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor， VEGF）、胎盘生长因子（placental growthfactor，PIGF等指挥HPCs 先到达癌细胞要转移的器官部位，形成一个适合癌细胞生长的环境[45]。随后，Kaplan 等[46、47]又详细地阐述了骨髓造血干细胞环境”的特点，以及其在肿瘤转移和新生血管生成中的生理和病理机制，进一步阐明了“转移前环境”在肿瘤转移过程中的作用机制。与肿瘤相关的成纤维细胞和巨噬细胞可以通过创造一个适合肿瘤生长的微环境，从而促进肿瘤的生长，VEGFR1+ 骨髓来源的细胞与它们相似，也可以促进炎症反应，在靶器官位维持肿瘤细胞的生长[48-50]。VEGFR1 的激活增强了EMT 相关转录因子Snail、Twist 和Slug 的活性，同样其可以调节转移前微环境中的VEGFR1+ HPCs[51]。

由肿瘤细胞和间质细胞及血管细胞网络组成的肿瘤微环境参与了侵袭和转移过程中的细胞和分子事件，在肿瘤转移前微环境的形成过程中发挥了重要的作用 [52]。miRNAs 可以通过调节肿瘤微环境的结构来参与转移过程，肿瘤微环境在很大程度上影响了肿瘤细胞的移动和存活。miR-29c 的靶基因都可以预测肿瘤转移的可能[53]。Tavazoie 等发现miR-335、miR-126和miR-206 在转移灶中持续性下调。在人类原发瘤中miR-335 和miR-126 的低水平与其低转移能力相关。miR-335 抑制乳腺癌细胞转移的能力一定程度上是由于其直接抑制了SOX4 和腱糖蛋白C（glycoprotein tenascin C，TNC）的表达，TNC 可以降低细胞与胞外基质间的相互作用[54]。因此，miR-335 表达水平的降低将使肿瘤细胞获得转移活性，通过上调促进转移基因表达的转录因子。

目前，对于肿瘤“转移前环境”的深入研究和了解，有助于发现新的肿瘤治疗靶标，也对深入地了解癌症转移的机制产生重大的影响[55]。该假说为肿瘤转移的临床治疗提供了新的思路。

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肿瘤转移范文第5篇

【关键词】恶性肿瘤；骨转移；放疗；止痛；护理

恶性肿瘤骨转移是晚期癌症患者的常见并发症之一，癌症转移到骨组织与转移到其他器官一样的性质，但骨有独特的骨质解剖及骨的生理病理变化，其中以溶骨性破坏为主，临床主要表现为局部疼痛、关节与肢体局部有肿块及肿胀、病理性骨折或变形，因压迫神经血管、肢体远端有麻木感、高钙血症等，严重影响患者的生活质量。近年来，随着医疗技术的不断提高，治疗恶性肿瘤水平的进一步完善，延长恶性肿瘤患者的生存期，减轻癌性骨痛，提高生活质量，是我们医务工作者的工作目标，适当的护理对缓解骨痛显得尤为重要[1]。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选用2010年1月至2011年12月，我院放疗科确诊并治疗的患者110例，其中男62例，女48例。本组患者在治疗前，转移灶均经X线片、CT、ECT或MRI等影像学检查确诊。原发肿瘤为肺癌55例，乳腺癌29例，肝癌15例，胃癌11例。此组患者中，单发骨转移73例，多发性骨转移37例，发生骨转移的顺序依次是：脊柱、骨盆、肋骨、股骨、肱骨、肩胛骨。

1.2 骨转移癌疼痛分级标准 按患者主诉疼痛分级法和划线法分为：0级：（无痛），Ⅰ级（轻度疼痛）：虽有疼痛但可忍受，并能正常生活，睡眠不受干扰；Ⅱ级（中度疼痛）：疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药，睡眠受干扰；Ⅲ级（重度疼痛）：疼痛剧烈，不能忍受，需要镇痛药，睡眠受到干扰。

1.3 方法 对Ⅰ级12例， Ⅱ级43 例，Ⅲ级55 例，所有患者采用6 mV-X直线加速器照射技术，根据骨转移部位，分别选择大野照射和立体定向放疗。一般四肢骨、病变长且患者活动受限，多采用大剂量分割照射技术，单次量达300 cGy/每次，总剂量达 60～70 Gy。有椎体转移，且患者上下治疗床不受限，多采用立体定向放疗，单次量200 CGy，5次/周，总剂量达 40 Gy，计 4周。

1.4 护理

1.4.1 心理护理 由于骨转移患者的疼痛是局部固定的，持续性钝疼，夜间加重。一旦患者因行走或改变，有可能发生病理性骨折，甚至瘫痪。患者在经历惊恐、忧虑、悲伤之后，陷入绝望。护士首先对患者要有怜悯心，态度真诚和蔼，善于观察患者的内心感受，通过礼貌的倾听，耐心的解释，认真的指导和建议，积极的鼓励和暗示等方式，给予心理护理。

1.4.2 放疗时的护理，放疗时保持照射野内皮肤干燥，禁止用碱性肥皂、酒精、毛巾擦拭局部，照射野内不可粘贴胶布，保持体表标志及定位线清晰。搬动患者时，应注意保护患肢使其保持功能，在搬动患者及更换床单时，均应避免对肿瘤局部的触碰，嘱患者以卧床休息为主，适当运动，离床活动时，要避免强烈冲撞和振动，更换时应小心缓慢，以防摔倒跌伤引起出血，尽量减少疼痛加剧和发生病理性骨折[2]，使病情加重。有椎体转移的患者，尽量使用立体定向治疗，大野分割照射时，尽量不让患者在治疗床上做翻身动作，可使治疗机架旋转放疗，从而减轻患者疼痛，避免再次损伤。做好保护性隔离，以防交叉感染。放疗常见的副作用是骨髓抑制，血常规检验可见白细胞、血小板降低，需动态观察血常规变化[3]。

1.4.3 饮食护理 放疗止痛患者，因转移部位剧痛，导致患者食欲下降，胃肠功能紊乱。根据病情，多给予高蛋白、高维生素、低脂肪食品，如新鲜水果、蔬菜、鲜鱼汤、肉汤等，也可根据患者个人饮食习惯，而制定合理的膳食营养配餐。

2 结果

110例患者中有109例完成放疗，且0级63例，Ⅰ级43例，Ⅱ级3例， 1例因发生病理性骨折而中断放疗。

3 讨论

近年来，由于各种原发灶治疗效果的提高，生存期的延长，骨转移的发生率也在增加[4]。肿瘤患者发生骨转移时的疼痛，有两种情况，一是生物性的，另一种是机械性引起的，所谓生物性疼痛，是由于肿瘤细胞局部释放出的细胞因子及化学介质，由它刺激骨膜及骨内神经引起一种压力，常见于溶骨性病变，也可发生于造骨性病变。恶性肿瘤患者出现骨转移是常见的现象，放疗能抑制或杀死肿瘤细胞，增加胶原蛋白合成，继之，血管纤维基质大量产生，成骨细胞活性增加而形成新骨。放疗对缓解骨转移的疼痛，减少病理性骨折的发生及减轻对骨髓压迫产生的症状，有明显的疗效。放疗中或放疗短期内出现的局部疼痛更明显，是由于放疗使局部肿瘤大面积肿胀破坏水所致。有20%左右患者，在第一次放疗后，即有疼痛减轻，65%左右患者放疗1～2周疗效显著，2%左右疗效不佳而放弃治疗。本组有效率达96%，由此可见，恶性肿瘤骨转移放疗止疼效果明显，护理措施得当，护理计划合理，能使患者从心理和生理上渴望放疗止痛，从而达到减轻痛苦，提高生活质量，延长生命的目的。

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