暗淡无光

前言：想要写出一篇令人眼前一亮的文章吗？我们特意为您整理了5篇暗淡无光范文，相信会为您的写作带来帮助，发现更多的写作思路和灵感。

暗淡无光范文第1篇

我依然不相信你离开的事实，因为我知道，你还要履行承诺，娶我做你的新娘。

你还记得吗？我们小时候的事。如果你不记得了，我一件一件讲给你听，好吗？

我当时比你高好多，而且也比你有力，所以每次吃东西，我嘴上说平分，一人一半，实际上，我比你大好多。因为我比你厉害很多，所以你只是默默地吃着，默默的忍耐。

那是一年前你的生日，你拿着我小时候尿床的照片.我为了把那张照片抢回来，答应你把蛋糕分两份，你的比我大。你上当了，把照片给我后，我把蛋糕切成一份大一份小，大的还是被我吃了。你当时脸蛋气鼓鼓地，让我想再逗你一次。

……

那是两年前的夏末，我跟你说起我家旁边的樱花树。那棵樱花树不会凋谢，四季都开放。

那一次，我带你去看樱花。我还没想出赞美樱花的词，你就先爬上樱花树，摘下一片樱花瓣，埋在了树下的土里。我问你为什么，你笑而不语。同时，你又摘了好几片樱花瓣，让我埋在土里。

第二天，你拿来了两个透明色的首饰盒，一个是蓝色，一个是粉色。又爬上樱花树，摘了许多花瓣，平均分成两份，分别装在两个首饰盒里。然后拿两把小小的锁，把两个首饰盒都锁上了。又把那个粉色的首饰盒送给了我，说这是我们两个之间的约定，之间的秘密。

……

还有一次，我们和父母去参加我阿姨的结婚典礼。当时，我看着阿姨身上穿着的婚纱，心里十分期盼，期盼自己也可以穿上这样美丽的婚纱。你看出了我的期盼，对我说：“等长大后，我让你穿上比这件还美的婚纱，做我的新娘，好不好？”我想到可以穿上比阿姨身上的更美的婚纱，高兴地合不上嘴，一口答应了。

……

顿时，我的眼睛湿润了。你不是说过要娶我做你的新娘吗？怎么现在我伤心了你也不来安慰下？

你曾指着天空，问我：“你知道那片天空为什么这样光彩夺目吗？”我摇头。你又继续说：“因为有我们来点缀。”可是现在呢？你不在了……

曾经那片光彩夺目的天空……

早已变成……

暗淡无光范文第2篇

关键词：半胱氨酸蛋白酶 组织蛋白酶K 量子力学/分子力学（QM/MM）

中图分类号：R969.1 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2014）04（b）-0097-04

The Mechanism of Inhibition of Cysteine Protease

ZHAO Yunfei

（School of Life Science， Tsinghua University， Beijing）

Abstract： Cysteine protease is a vital enzyme for human metabolism and involved in a proteolysis reaction in human body. However， over-expressed cysteine proteases can cause serious diseases such as osteoporosis and breast cancer. Nitrile-based inhibitors are newly-discovered substrates as well as drugs which can inhibit cysteine proteases with high efficiency and low side-effects. However， the mechanism of inhibition remains unknown. This paper illustrates a novel computational calculation performed by quantum mechanics/molecular mechanics （QM/MM） to resolve this mechanism. We find a stepwise mechanism whereby the deprotonated anionic sulfur atom from cysteine of the active site of Cathepsin K attacks a nitrile containing substrate to form an intermediate structure， followed by a deprotonation reaction to form a lower energy product state structure， and therefore， this mechanism of inhibition of cysteine protease has been resolved.

Keywords： Cysteine protease Cathepsin K quantum mechanics/molecular mechanics （QM/MM）

1 概况

半胱氨酸酶作为六大酶类之一，广泛存在于各种生物有机体内，如病毒、细菌、原生动物、植物和哺乳动物[1]，主要参与人体新陈代谢和蛋白质的水解。近年来，人类成功的从植物中提取出半胱氨酸酶作为药物治疗肠内蠕虫的感染[2]。它对结籽期内植物的生长和人类骨骼的发育起着至关重要的作用。

半胱氨酸酶的蛋白质水解途径如图1所示。它的催化位点由一个带硫基的半胱氨酸基团和一个组氨酸基团组成[3]。尽管蛋白质的水解过程是不可逆的，但在一些特定的条件下，蛋白质会通过一系列转录后的修饰，使得原先的不可逆变成可逆。

组织蛋白酶是半胱氨酸酶家族中的一类，可细分成组织蛋白酶B、C、F、H、K、L1、O、S、W和Z。组织蛋白酶K将作为半胱氨酸酸酶的代表被本文所研究，因为其主要参与了人体的骨吸收作用[4]并首次发现于兔子的破骨细胞中，且同样大量产生于人体的破骨细胞。过程如图2所示。

组织蛋白酶K的功能在于通过水解人体胶原蛋白和弹性蛋白达到骨质破坏的作用，此功能在人体骨骼生长时起着至关重要的作用。组织蛋白酶K的缺失会导致骨质的脆性增大，病人容易患致密性成骨不全症[5]。相反，过量的产生组织蛋白酶K会侵蚀骨基质蛋白，如骨桥蛋白、骨粘连蛋白、胶原蛋白I和II，导致骨关节炎和骨质疏松[6]。同时，过量的组织蛋白酶K会大大增加得乳腺癌的风险，并因此血液中组织蛋白酶K浓度的检测已作为诊断乳腺癌的重要指标之一，因为破骨细胞对胶原蛋白的破坏有助于癌细胞的增长和扩散[7]且乳腺癌细胞也能够大量产生过量的组织蛋白酶K。

2 理论与模型

以前的化学家利用塑料制的棍子来为自己搭建化学分子式的3D模型。如今我们利用基于经典物理学和量子力学原理的软件来设计最优化的分子结构模型，例如一个化学分子中键与键之间的夹角，以及原子与原子之间的距离，都可以通过计算使得分子的空间结构最优化（分子结构式能量最低）。计算机模型的介入对于我们研究反应速度极快的酶反应过程中的不稳定中间体和过度状态带来巨大的帮助，因为到目前为止，对于酶反应过程中的中间体的分子3D结构，在实验室条件下还无法观测。

分子力学（MM）是基于经典物理学的理论，用于阐述分子结构式的空间结构和分子势能的计算。在MM的计算原理中，因为它忽略了分子系统中电子和原子核之间的相互作用，所以它不能够用于计算化学反应中有键与键的断裂或形成的分子势能。但是它仍然可以精确的计算出大分子量（由上千原子组成）的分子结构式。

量子力学（QM）相对于分子力学而言，它更侧重于计算出电子和原子核之间的相互作用力。量子力学/分子力学（QM/MM）的计算方法则可以精确的计算出酶分子在反应过程中任意阶段的分子势能的变化。因为它将酶分子的势能分开单独计算，活性催化位点（反应过程中包含大量分子键的断裂和形成，原子数量一般在60个左右）利用QM来计算，而其余惰性分子区域（包括包裹在酶分子周围的水分子）则采用MM计算方法。

目前，半胱氨酸抑制剂主要可分为羰基类化合物、腈基类化合物和其它与半胱氨酸酶非共价结合类抑制物。半胱氨酸酶抑制剂的发展史可以被认为是与半胱氨酸酶的不可逆结合到可逆结合。尽管非共价结合抑制物已经被广泛发现，但大多数都属于多肽大分子化合物，由于它们的大分子量和大体积以至于它们的抑制效果非常不好。不可逆结合类抑制物曾在过去一段时间内非常流行，因为此类化合物具有极强的靶向型并被多篇研究报道以及市场化。然而近期我们发现此类药物在长期服用的情况下会导致免疫性和抗原性的并发症。所以，研究人员越来越倾向于研究新型的小分子可逆抑制型化合物。

腈基类化合物作为小分子、共价结合类抑制剂具有极为优越的高效、低毒效果受到人们青睐，但其抑制机理从未被揭示。本研究将利用计算机模型计算的方法，证实我们假设的腈基类化合物的抑制机理的可行性（图3所示）。

3 结论

我们通过对腈基类化合物与组织蛋白酶K的结合物系统进行结构优化后，得到的产物结构（QM部分）如图4所示；能量扫描结构图像如图5所示。

通过对图5所得到的结构能量扫描图的分析，其符合生化反应的能量变化规律。且我们通过QM/MM计算方式，系统成功的得到我们想要的最优化的系统反应中间态。充分证明了我们设想的腈基类化合物的抑制机理的可行性（图3）。其中我们设计的新型腈基类抑制底物具有临床研究价值。

4 实验部分

首先，我们使用Gaussian View软件去设计最初的一种腈基类抑制化合物，再通过UB3LYP（6-31G）计算程序对化合物分子结构进行优化，优化前后的分子空间结构如图6所示。我们发现优化后的分子能量（kcal mol-1）比优化前低（ΔE= -1838.6），说明优化后的结构比优化前稳定的多。

其次，我们从PDB文件（1U9V）中删除原先的抑制分子IHE，利用Chimera软件将新设计的化合物底物插入到原先IHE分子的位置，堵住组织蛋白酶K的催化位点（由CYS 25和HIS 162组成）（图7）。基于QM/MM的理论，利用Multilayer Onion Model计算方法我们将CYS 25中的硫原子设为中心点，与之长度为8 Angstroms的空间内包含的所有原子设定为QM区域，共有底物、HIS 162、CYS 25、ALA 163、GLY 64和GLY 65包含在QM区域内。其余都设定为MM区域（包含3160个原子）。用程序UB3LYP（6-31G）优化QM区域。用程序UFF优化MM区域。再利用CHARMM软件向最新优化后的PDB文件中加入水分子，将整个体系包含在直径为60 Angstroms的水球内，如图8所示。

最后，我们将加入水分子后的大系统通过之前同样的Multilayer Onion Model计算方法将系统结构优化，得到最终的能量最低的产物状态（C），随后我们依照图3的反应式往回通过扫描式计算的方法得到中间态的产物结构。首先，我们切断带有腈基集团底物上的N-H键，并同时缩小H 3248和与之相邻的组氨酸集团（HIS 162）的N 2361之间的距离，通过输入指令：

3248 2361 S 10 -0.05

表明我们人为通过10个反应步骤（步步使用Multilayer Onion Model计算方法进行系统优化）缩小H 3248和N 2361的距离，每一步的缩小距离是0.05 angstroms。我们得到扫描式计算中能量最高点的系统结构（TSB）和能量最低点的系统结构（B）。所有原子的数值标记都根据原始GJF文件。

我们随之将系统结构B依照图三的反应式继续往回通过同样的扫描计算式方法，首先切断中间底物（腈基化合物）的C-S键，并同时增大S 367与之相邻的半胱氨酸基团（CYS 25）的C 3249之间的距离，通过输入指令：

3249 367 S 10 0.1

表明我们人为通过10个反应步骤（步步使用Multilayer Onion Model计算方法进行系统优化）增加S 367和C 3249的距离，每一步的增加距离是0.1 angstroms。

最终，我们从结合物C逆计算得到产物A、TSA、B、TSB的结构如图9所示。

参考文献

[1] Barrett， A. In Proteinase Inhibitors； Barrett， A.， Salvesen， G.， Eds.； Elsevier： Amsterdam， 1986-3-22.

[2] Sharma， A.； Padwal-Desai， S.； Ninjoor， V. Biochem. Biophys.， Res. Commun. 1989， 159， 464-471.Scottk. Thompson， Stacie M. Halbert， Mary J. Bossard[J].Proc， Natl. Acad， Sci， USA， 1997，94：14249-14254.

[3]Garnero P， Sornary-Rendu E， Chapuy MC， Delmas PD. J. Bone Miner Res. 1996； 11： 337-49.Andrew D. Morley， Peter W. Kenny[J].Bioorg. Med. Chem. Lett.，2009，19：1658-1661.

[4] Le Gall C， Bellahcene A， Bonnelve E， Cancer Res[J].2007，67（20）： 9894-902.

[5] Jiaqiang Cai，Craig Jamieson， Jennifer Moir，et al.Cathepsin K inhibitors，2000-2004，Expert. Opin.Ther[J].2005，15（1）：33-48.

暗淡无光范文第3篇

一切都那么暗淡

像失去了色彩

只有单调的黑

可当你迎面而来

所经之处都那么亮

像画家的调色盘

给人彩色的美

只因你的到来

暗淡无光的黑夜——

那么明亮

星星点缀的夜幕

使人在里面徜徉

街上的灯红酒绿

像无夜城般

啊！夜里的光

你在黑暗中那么突兀

有那么和谐的——

暗淡无光范文第4篇

2、出头之日：出头：摆脱困境等。指从困厄、冤屈、压抑的处境中摆脱出来的日子。

3、妨功害能：压抑陷害有功有能的人。

4、愁云惨淡：惨淡：暗淡。原指阴沉沉的云层遮得天色暗淡无光。也用以形容使人感到忧愁、压抑的景象或气氛。

5、吐气扬眉：形容受压抑的心情得以舒展而感到快意。

暗淡无光范文第5篇

1、惴惴不安：惴：忧愁、恐惧。形容因害怕或担心而不安。

2、闷海愁山：忧愁如山，苦闷似海。形容愁闷象山一样大，象海一样深，无法排遣。

3、愁肠九转：指重重忧愁萦绕心怀。

4、以乐慆忧：乐：快乐。以娱乐度过忧患。比喻以快乐的方式来掩饰忧愁。

5、休戚相关：休：欢乐，吉庆；戚：悲哀，忧愁。忧喜、福祸彼此相关联。形容关系密切，利害相关。

6、视丹如绿：丹：红。把红的看成绿的。形容因过分忧愁而目视昏花。

7、万虑千愁：千、万：形容多。指忧愁思虑非常多。

8、愁眉不展：展：舒展。由于忧愁而双眉紧锁。形容心事重重的样子。

9、愁颜不展：展：舒展。心里忧愁，双眉紧锁。形容心事重重的样子。

10、鼍愤龙愁：鼍：扬子鳄。如鼍愤怒，如龙忧愁。比喻乐曲的情调悲愤。

11、虱多不痒：债欠多了反而不忧愁。比喻困难成堆，认为反正一时解除不了，也就不去愁它了。

12、额蹙心痛：极度忧愁伤心的样子。

13、雨泣云愁：泪下如雨，愁多如云。形容忧愁深重。

14、多病多愁：形容人体弱多病，感情脆弱，容易忧愁苦闷。旧时常形容才子佳人的娇弱体态。

15、如有隐忧：忧：愁苦，忧愁。象心中有说不出的忧愁一样。

16、玉惨花愁：形容女子忧愁的样子。

17、愁绪如麻：忧愁的思虑像麻一样烦乱。形容烦愁之极。

18、唯食忘忧：食：吃饭；忧：忧愁。人生要经历许多愁苦，只有在吃饭时可以暂时忘却。

19、日坐愁城：愁城：比喻为忧愁所包围。整天沉浸在愁苦之中。

20、坐卧不安：坐着躺着都不安宁。形容因忧愁恐惧而不安的样子。

21、酒浇垒块：垒块：指心里郁积着的忧愁、气愤。指用喝酒的方式来消去心中的愁闷。

22、忧心忡忡：忡忡：忧虑不安的样子。形容心事重重，非常忧愁。

23、破愁为笑：犹言转忧为喜。由忧愁转为欢喜。

24、忧心如醉：忧愁痛苦的情态就像喝醉了酒一样。

25、伯虑愁眠：伯虑：国名；愁：忧愁。伯虑国的人忧虑睡眠。形容太过忧虑。

26、疚心疾首：疚：久病，忧虑。因歉疚而内心不安。心中不安，头痛脑胀。形容十分悲痛忧愁或不安。

27、迁客骚人：迁客：被贬谪到外地的官吏；骚人：诗人。贬黜流放的官吏，多愁善感的诗人。泛指忧愁失意的文人。

28、人无远虑，必有近忧：虑：考虑；忧：忧愁。人没有长远的考虑，一定会出现眼前的忧患。表示看事做事应该有远大的眼光，周密的考虑。

29、相关休戚：休：欢乐，吉庆；戚：悲哀，忧愁。忧喜、福祸彼此相关联。形容关系密切，利害相关。

30、无虑无思：犹言无忧无虑。没有一点忧愁和顾虑。

31、独坐穷山，放虎自卫：穷：没有出路。独自坐在没有出路的深山里，放出老虎来护卫自己。比喻独自为忧愁所包围。

32、眼泪洗面：形容忧愁悲伤，泪流满面。

33、眉头不伸：形容忧愁烦闷的样子。

34、云愁雾惨：形容暗淡无光的景象。多比喻令人忧愁苦闷的局面。

35、独坐愁城：愁：忧愁。独自坐在忧愁的城中。比喻独自为忧愁所包围。

36、柔肠寸断：柔软的心肠一寸一寸地断开。形容女子的忧愁苦闷。

37、排忧解难：排除忧愁，解除困难。

38、慢易生忧：慢：疏慢；易：轻易；忧：忧愁。疏慢轻易必然坏事，因而产生忧愁。

39、消愁释闷：释：解除。消除忧愁，排解郁闷

40、乐以忘忧：由于快乐而忘记了忧愁。形容非常快乐。

41、愀然不乐：愀然：忧愁的样子。脸上忧愁严肃，心中不愉快。

42、愁云惨淡：惨淡：暗淡。原指阴沉沉的云层遮得天色暗淡无光。也用以形容使人感到忧愁、压抑的景象或气氛。

43、愁肠寸断：愁肠：忧思萦绕的心肠。愁得肠子都断成一段段的。形容忧愁到了极点。

44、排愁破涕：排：推开；涕：泪水。推开忧愁，收住泪水。形容变忧愁为欢悦。

45、眉头不展：展：舒展。紧皱着眉头，愁闷不乐的样子。形容忧愁烦闷的样子。

46、鳌愤龙愁：如鼍愤怒，如龙忧愁。比喻乐曲的情调悲愤。

47、怊怊惕惕：怊怊：怅惘；惕惕：忧惧。形容人忧愁感伤，失意惆怅。

48、乐而忘忧：高兴得忘记了忧愁。

49、债多不愁：债欠多了反而不忧愁。比喻困难成堆，认为反正一时解除不了，也就不去愁它了。

50、分忧代劳：分担忧愁，代替操劳。

51、忧心如捣：忧愁得像有东西在捣心一样。形容十分焦急。

52、愁眉苦目：愁眉：紧皱眉头。愁苦的样子。形容人忧愁苦恼。

53、愁云惨雾：形容暗淡无光的景象。()多比喻令人忧愁苦闷的局面。

54、自贻伊戚：贻：遗留；伊：此；戚：忧愁，悲哀。比喻自寻烦恼，自招忧患。

55、休戚是同：休：喜庆；戚：忧愁。忧喜、福祸彼此相关联。形容关系密切，利害相关。

56、干愁万斛：干愁：无济于事的空发愁；万斛：指数量多。没有必要的忧愁极多。

57、忧愤成疾：忧愁气愤得病了。形容极其忧愤。

58、愁肠百结：愁肠：忧愁的心肠。百结：极多的结头。忧愁苦闷的心肠好像凝结成了许多的疙瘩。形容愁绪郁结，难于排遣。

59、哀而不伤：哀：悲哀；伤：伤害。忧愁而不悲伤，形容感情有节制；另形容诗歌、音乐优美雅致，感情适度。比喻做事没有过头也无不及。

60、双眉不展：展：舒展。由于忧愁而双眉紧锁。形容心事重重的样子。

61、开释左右：开释：开导解释；左右：用于信札，尊称对方。指用劝慰、开导的话消除对方的忧愁、疑虑和烦恼。

62、愁海无涯：愁海：愁深似海。忧愁的尽情就像大海一样无边无际。形容精神上忧郁、惆怅。

63、愁山闷海：忧愁如山，苦闷似海。形容愁闷象山一样大，象海一样深，无法排遣。

64、千愁万绪：许许多多忧愁和思绪。