肿瘤药物
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肿瘤药物范文第1篇
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2010)08-0-01
抗肿瘤药物在肿瘤综合治疗中占据着主导地位。合理利用药物资源,指导临床规范用药,为患者选择安全有效经济的治疗药物,是临床药剂师的职责。现对该院2007年～2008年抗肿瘤药物应用情况进行统计分析,以期为临床用药提供依据。
1 资料与方法
1.1 资料来源
本文资料来源于阳城县肿瘤医院2007年1月至2008年12月抗肿瘤药物的药品名称、数量、剂型、规格、销售金额的实际使用量。
1.2 方法
将抗肿瘤药物按6大类,即代谢类、抗生素类、激素类、天然类、中药制剂类、其他类进行数量及金额排序、计算构成比。由于临床多为联合用药,同一药物不同用药方案及疗程不同,难以用限定日剂量和用药频度排序原理进行统计,采用金额排序法进行回顾性分析[1]。
2 结果
共销售抗肿瘤药物6大类36个品种,药费金额360万元,占总药费的36.8%。抗肿瘤药物以注射剂为主,其金额占83.0%。与钟锦堂[2]比较,用药金额比例相差不大;但与郝志英[3]比较,用药金额比例相差悬殊很大。
中药制剂类药物以苦参注射液为主,用药金额达32.2%;其次是康艾注射液,用药金额达12.0%;参芪扶正注射液的金额占9.3%。抗生素类药物以表柔比星为主,用药金额达3.3%;其次是多柔比星和吡柔比星;丝裂霉素虽然用药金额比例不大,但用药数量却不小,达1230支。代谢类药物以5-FU为主,用药金额为2.1%;还有吉西他滨和亚叶酸钙。天然类药物以紫杉醇为代表,用药金额达6%;长春新碱和长春瑞滨用量都较少。烷化剂和激素类药物近年来用量较小。口服药物多为门诊病人用药;以贞芪扶正胶囊最多,用药金额占2.3%;平消片和5-FU位居二、三。
口服剂应用前五位药品名称见表1;注射剂应用前十位药品名称见表2。
3 讨论
住院疾病谱决定了用药的范围,该院住院病人以食管癌、胃贲门癌、宫颈癌为主。过去抗癌药作为一种辅治疗手段和晚期病人的姑息性治疗,近年来的综合治疗增加了抗肿瘤药物的用量。如近2年来上消化道肿瘤手术后的预防性治疗多以化疗为主,术后化疗病人明显增加。
中药抗癌制剂既有抗肿瘤作用,又有扶正止痛等效果,在临床治疗中占据了重要地位。如复方苦参注射液不仅对肿瘤有直接杀伤作用,还可诱导某些肿瘤细胞向正常细胞分化和促进调节,对B淋巴细胞和T淋巴细胞的免疫功能有增强作用,并有止痛、止血、升白等作用[4];因此,无论是在使用的数量上还是在金额上都占第一位。康艾注射液是新型的既有免疫调节作用又有抗肿瘤作用的新药[5],在数量和金额上均占据第二。参芪扶正注射液则为第三。贞芪扶正胶囊作为院外姑息性治疗口服药用量最大,其次是平消片。含铂类抗癌制剂因其抗肿瘤范围广,被认为是治疗肿瘤的主药,大多数一线化疗方案均有含铂药物。用药主要是卡铂、顺铂、奥沙利铂。激素类药物近年来已很少应用。
在临床用药上,住院医师既要考虑疗效,还要看病人对药费的承受能力,因此,像环磷酰胺和丝裂霉素这些价格低的药物用量就大。一些晚期肿瘤失去根治机会的病人,则应用贞芪扶正胶囊和平消片等作为安慰治疗。
在基层肿瘤专科医院,临床医师以临床疗效肯定,又经济实惠的抗癌药为主;对于一些新药,或是临床Ⅱ、Ⅲ期临床试验药物,疗效还不能完全确定的根本不用;这也因条件限制,有些临床试验的指标无法观察所致。更有某些肿瘤病例太少,也使一些新药的应用受到限制。近年来一些分子靶向治疗新药的应用扩大了抗肿瘤药物的范围,如西妥昔单抗是首个经证实和化疗联合能延长所有组织学亚型非小细胞肺癌患者生存期的靶向药物[6],因此临床医师应根据需要积极应用新药,扩大用药范围,提高临床疗效。
参考文献
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[6]程刚.西妥昔单抗联合化疗延长晚期非小细胞肺癌患者生存期[J].肿瘤研究与临床.2008,20(8):505-506.
肿瘤药物范文第2篇
关键词：天然药物；肿瘤；筛选方法
【中图分类号】R969.3 【文献标识码】B 【文章编号】1672-3783(2012)08-0259-02
1 动物移植性肿瘤实验法
1.1 概况:迄今为止，动物移植性肿瘤实验法仍是最通用的方法。现有移植性肿瘤接种成功率高达100%，可在同一时间内获得大量（几十至数百只或更多）生长相对均匀的肿瘤，以供实验所需。动物多选用小鼠，偶亦见大鼠和地鼠，均雌雄皆可，但每批实验只用一个性别;一般给药7～14d，在第8～15天可解剖动物获得结果。该方法可以判断在动物耐受剂量下，药物是否有明显抑制肿瘤生长的作用，这是任何体外试验不能代替的，其结果可作为判别抗癌药物临床疗效的有意义的根据。
药物抗肿瘤筛选时，最好采用3种瘤株，即肉瘤、腹水性肿瘤和白血病株，国内常采用S180、艾氏癌腹水型和小鼠白血病株。然而，一种药物未必对各种类型的动物移植性肿瘤都有效，选择单一瘤株来筛选可能漏筛药物，特别是动物肿瘤的生物学特点与人的有较大差距时，假阴性的可能性更大。因为动物瘤株恶性程度高，生长迅速，对药物的敏感性比人类自发的癌瘤高得多，因此认为本法的命中率低。美国国立癌症研究所（NCI）为了要寻找对人癌特定细胞有效的药物，采用人癌（主要是肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等）细胞株经体外试验法初步筛选有效的药物，然后将人癌细胞接种到T细胞免疫缺陷的裸小鼠或免疫抑制小鼠造模，以确证药物对人癌的作用。我国对新药在以上第一轮筛选有效的基础上，也推荐人癌细胞异种移植模型进行第二轮筛选。
1.2 瘤株选择:目前临床上常用的抗肿瘤药大多首先经动物移植性肿瘤筛选而发现的，从寻找新药角度看来，按照我国目前条件和情况，筛选细胞毒类药物可选用肉瘤S180实体性、艾氏癌腹水型（EAC）、肝癌Hep腹水型（HAC）或实体型（H22）、Lewis肺癌LL、白血病P388或L1210、黑色素瘤B16、肉瘤S37、肠癌C38、C26及瓦克癌肉瘤W256等。
1.3 疗效评价
1.3.1 实体瘤:天然药抑制率大于30%，化学药大于40%，且经统计学处理有显著差异时，认为有苗头，需继续重复，连续3次，疗效稳定，则评定此药有一定疗效。
1.3.2 腹水性肿瘤:实验期间逐日记录动物的死亡情况。模型对照组动物通常在2～3周内全部死完，个别存活时间太长需剔除，但各组亦应相应剔除一只。如治疗期间模型对照组动物于7d内死亡超过20%，表示实验失败;反之，若对照组20%动物存活4周以上，实验亦应作废。治疗组观察时间一般为30 d（生存超过此限者，仍按30 d计算）。其疗效以生长延长率表示，计算公式如下：生长延长率（%)=（T/C-1）×100%，其中T指给药组平均存活时间，C指模型对照组平均存活时间。
2 肿瘤细胞体外筛选法
细胞生物学、分子药理学、分子生物学、生物化学等学科的发展为药物筛选提供了新的方向。细胞水平的药物筛选模型具有材料用量少、药物作用机制比较明确和大规模筛选等优点。目前，在细胞水平上对抗肿瘤天然药物的筛选主要是采用选取几种肿瘤细胞系，以培养细胞为实验模型，用结晶紫染色测定法、噻唑蓝（MTT）法、丽丝胺罗丹明B（SRB）法等检测天然药物及其提取物或单体的体外抗肿瘤作用。
3 作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法
微管是由仅αβ微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物，是真核细胞骨架的重要组成部分。微管参与许多细胞功能，包括维持细胞形态、胞内物质的运输、细胞器的定位、鞭毛和纤毛的运动、染色体运动和细胞分裂等。无论是促进微管蛋白聚合、稳定已形成的微管类药物，还是以抑制微管蛋白聚合类药物都通过影响肿瘤细胞的有丝分裂过程，使其生长受到抑制。作用于微管的药物如紫杉醇和长春新碱正是通过上述机制达到抗肿瘤目的，且与其他类型药物相比具有更好的疗效。因此，微管已成为肿瘤的临床治疗的有效靶点。
4 应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法
实体瘤的生长、浸润和转移依赖于血管生成。在肿瘤的新生血管是实体瘤的一个重要因素，它为肿瘤的生长提供必需的营养和氧气。在其生成过程中血管内皮生长因子（VEGF）以及酪氨酸激酶受体（VEGFR）具有极其重要的作用。目前已发现有许多天然药物及其有效成分可以通过多种途径来抑制肿瘤新生血管的生成，如人参皂苷Rg3、红素、熊果酸等。
5 端粒酶活性为作用靶点的筛选方法
端粒酶是维持端粒长度的逆转录酶，对细胞增殖、衰老及永生化和癌变起重要作用，在多数肿瘤中表达较高。实验证明端粒酶与恶性肿瘤密切相关，因此端粒酶已成为当前肿瘤治疗的靶点之一。
6 以DNA拓扑异构酶为靶点筛选天然抗肿瘤药物
DNA拓扑异构酶是真核细胞和原核细胞中的基本酶，广泛分布于细胞核内，通过DNA链的切割、转移和再连接来改变DNA的拓扑结构。DNA拓扑异构酶在细胞代谢过程中起着极其重要的作用，如DNA复制、基因转录、翻译、DNA重组和有丝分裂等。抗癌药物喜树碱及其衍生物的作用靶点是真核生物DNA拓扑异构酶Ⅰ，吖啶类化合物、鬼臼毒素类化合物、异黄酮类化合物、阿霉素等则作用于真核生物DNA拓扑异构酶Ⅱ。
这些药物可通过DNA拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ引起DNA双螺旋的一条或两条链的断裂从而导致肿瘤细胞的死亡。
7 结语
正确的研究方法和科学的思路在天然药物抗肿瘤的实验研究中起关键的作用，体内动物移植瘤实验、体外细胞实验、作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法、应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法、端粒酶活性为作用靶点的筛选方法、以DNA拓扑异构酶为靶点筛选天然抗肿瘤药物、应用调节细胞信号传导通路筛选方法、天然药物诱导肿瘤细胞凋亡的筛选、天然药物诱导细胞分化的筛选等方法，但都有各自的优缺点，分析结果时要注意多种影响因素的相互作用。相信，随着分子生物学、免疫学、分子药理学及天然药物提取和分离技术等的发展和成熟，天然药物的抗肿瘤研究方法和临床应用将会有更大的进展。
参考文献
[1] 李耀武，周有骏，朱驹.作用于微管的抗肿瘤药物研究进展[J]国外医学.药学分册， 2005，（01）
肿瘤药物范文第3篇
《上海医药》：李教授，请介绍一下肿瘤内科正在从事的药物Ⅰ期临床试验的相关情况。在肿瘤治疗领域，您觉得未来几年最有前景的是哪些治疗领域的哪些药物？
复旦大学肿瘤医院始达Ⅰ期临床研究中心是2011年9月成立的，以同时满足中国国家食品药品监督管理局（CFDA）、美国食品药品管理局（FDA）以及欧洲医药产品评估机构（EMA）标准为目标，致力推动我国自主研发的抗肿瘤新药进入临床，缩短研发周期，降低研发成本。目前正在开展的Ⅰ期临床试验项目共有7项，其中既有为全球顶级制药公司进行Ⅰ期阶段研究的项目（如：拜耳公司国际多中心Bay86-9766、礼来公司Ramucirumab在晚期实体瘤患者中Ⅰ期试验项目等），也有为国内领先制药集团开展的新药研发（如：和记黄埔公司的呋喹替尼Ⅰa及Ⅰb期临床试验、先声公司赛伐珠单抗以及正大天晴的小分子靶向药物舒布替尼等），目前研究均相当顺利。近期还有礼来-施维雅、张江高科等多家公司提出了合作意向，相关的试验项目也正在洽谈中。我们Ⅰ期临床试验中心目前每年接受10个左右的Ⅰ期临床研究申请。
未来肿瘤治疗领域的发展主要集中在几个方向：一是对于少见恶性肿瘤治疗的突破。ibrutinib最新获准用于套细胞淋巴瘤的治疗、Erivedge获批用于治疗基底细胞癌。这些癌肿往往都少见，既往虽有认识但没有成熟的治疗方案，随着肿瘤分子机制的研究进一步深入，新药的发展有了新的生机。二是对于既往化疗不敏感肿瘤引进了新的治疗药物，疗效获得长足提高。如晚期胰腺癌被认为是癌肿之王几乎没有可以显著提高生存的药物，但白蛋白紫杉醇药物的问世为这部分患者带来了福音；肾癌和恶性黑色素瘤既往教科书里都归为对化疗不敏感的癌肿，长期以来主要手段限于IL-12或是干扰素。随着靶向药物的问世，舒尼替尼、ipilimumab、vamucirumab等大幅提高了生存率。最后，是对于已经具有成熟治疗方案的常见恶性肿瘤基因分型的探索，进一步细化不同基因分型的治疗策略、实现个体化治疗的目标。如肠癌KRAS基因突变检测于西妥昔单抗治疗选择的作用、肺癌中ALK阳性患者能从克唑替尼（crizotinib）治疗中获益等。
未来药物的研发前景也有几个方面：包括对于新的分子靶向药物的研发，如新的信号通路c-met抑制剂以及抗血管生成药物的探索；对于新型细胞毒性药物的研发，如剂型上的改进（脂质体包裹、白蛋白结合或胶束型药物等）减少不良反应提高疗效；以及对于靶向药物与细胞毒性药物结合制剂的研发，如T-DM1等。
《上海医药》：您觉得目前从临床试验到临床实践的转化过程中需要克服的最大困难是什么？
目前，中国虽然在药物临床研究方面已经有了很大的进步，但是距离国际标准仍有很大差距。特别是Ⅰ、Ⅱ期临床试验的数据很少能够得到国际上的药政部门的承认。因此，这已经成为制约中国的企业开发国际市场的关键因素，也成为目前从临床试验到临床实践转化过程中需要克服的最大困难。国内所进行的临床研究数据因为流程管理、数据采集等方面还不完全符合国际规范，很难成为国内外药物企业研发的理想支持数据，要想真正在国际上推出“中国制造”的药物步履维艰。
改变这种情况，需要拥有一个具有国际水准、按国际标准进行规范化操作的平台。中国要想尽早研发出具有自主知识产权的分子靶向药物，必须联合国际一流的抗肿瘤新药临床中心，通过国际合作，在国内建立高标准的肿瘤药物临床研究中心，同时在硬件（中心实验室数据保证）和软件（学术带头人影响力及整个试验过程中CRA或CRO公司对质量的监控等）方面进一步提高，为今后的工作迈出重要的一步。
《上海医药》：据了解中国很多临床试验到最后不了了之，请问您认为在设计临床试验时，如何才能够真正针对中国病人的特点，设计出可行的临床试验？
中国患者普遍文化素质较低，地域广、分布散、不利于统一标准质控和管理，这可能是中国目前临床试验最为普遍的问题。但是，值得指出的是，我们的临床研究质量正在不断地改善。
国外部分研究缺乏中国人群的样本，中国人群基因库数据的缺失可能导致这些研究中发现的分子标志物未必能适用于中国人群。我们也在不断的完善自身的资料登记系统和随访系统，以期能更好的覆盖人群，进一步开展生物标志物指导下的临床试验。
目前，在我们中心开展的申办方或是自主发起的临床试验都会在开展之前在ClinicalTrial.gov网上进行项目登记，并聘请相应的CRA或CRO公司对整个试验进程进行稽查和质控。除此之外，国内学者目前也积极开展国内大型临床研究中心之间的多学科、多中心合作，成立了例如C-TONG等国内临床试验合作小组，各中心严格按照GCP标准进行团队合作，选择符合中国人群特点的药物开展了一系列的研究。例如在肺癌领域，中国人群EGFR突变比率较高，对EGFR-TKI类小分子靶向药物的敏感性明显优于欧美人群，易瑞沙在中国肺癌人群中展示出了完全区别于欧美先期临床试验结果的优势。又如亚洲国家胃癌高发，晚期胃癌治疗失败患者人数众多，往往在接受了多程化疗后仍具有较好体力状况期望接受后续治疗，这一点区别于欧美高加索人群，我们根据自身特点开展抗血管生成的小分子药物研发，其中阿帕替尼被发现在晚期胃癌患者三线治疗中具有优势，这一结果也发表在国际顶级期刊上。由此可见，只有结合中国患者特点、选择合适的药物、严格保证试验质量，中国学者一样可以拿出有力的数据与国外同行分享。
《上海医药》：请问胃癌治疗的研究进展如何？（胃癌在中国高发，但欧美低发，因此可能不是欧美关注的重点，而研发能力较强的制药公司基本集中在欧美，这是否会影响胃癌的研究进程？）
在临床研究及新药研发方面，欧美国家对胃癌的关注度不如对结直肠癌高，新型的靶向治疗药物往往都是在肠癌中开始研究后再转到胃癌中去。但这也为我们追赶国际一流提供了机会，比如我们的Ⅱ期及Ⅲ期临床研究，就证明了阿帕替尼，这个新型靶向治疗药物，能显著提高二线治疗失败后晚期胃癌患者的总生存。这是我国也是世界上第一个被证实能延长晚期胃癌患者生存的口服靶向治疗药物。
胃癌手术方面的进展主要是愈来愈多的肿瘤学家（包括欧美），逐渐认可了中日韩采用多年的D2根治术作为胃癌根治术的标准。辅助放化疗自2001年在美国成为根治术后Ⅱ期以上患者的标准治疗后，引起了尤其是亚洲国家的争议，特别是在ACT-GC及CLASSIC研究证明术后辅助化疗能显著提高胃癌D2根治术后患者的生存后，辅助放疗的适用范围尚在进一步研究中。姑息治疗方面，常规化疗方面的进展较少，靶向药物联合化疗的多项研究都得出了阴性结果。前述的阿帕替尼治疗胃癌是目前姑息治疗中的一个进展。分子标志物对化疗疗效预测方面的研究较多，但目前还没有出现突破性的进展，能用于指导方案选择的标志物极少，是一个研究方向。
《上海医药》：恶性肿瘤在我国的多学科综合治疗方面的现状怎样？
肿瘤药物范文第4篇
细胞周期（cell cycle）是指正常连续分裂的细胞从前一次分裂结束到下一次分裂完成所经历的连续动态过程，分为G1，S，G2和M期[1]，其中，G1，S，G2期为间期，M期为有丝分裂期。在G1期，细胞为遗传物质脱氧核糖核酸 (DNA，Deoxyribo-nucleic acid）的合成作准备，S期为DNA复制期，G2期主要对DNA复制进行必要的检查及修复，保证DNA复制的准确性，并为细胞进入有丝分裂期作准备。有丝分裂期又分为前、中、后和末期，以完成遗传物质到两个子细胞中的均等分配，并使细胞一分为二。另外，G1期的细胞也可能处于一种静息状态，细胞不生长，也不分化，称之为G0期。
1细胞周期调控机制
细胞周期调控机制的核心是一组蛋白激酶，它们各自在细胞周期内的特定时间激活，通过对相应底物的磷酸化，驱使细胞完成细胞周期。
1.1周期素(Cyclins)
Cyclins是调控细胞周期的最基本成分，呈周期性表达和降解。据目前了解至少有15种Cyclin（A,B,C,D......T)[2]。Cyclins的表达和效力在细胞周期各个时相中发生快速改变，并迅速通过泛素化途径降解，引导细胞周期始终朝一个方向发展。
1.2周期素依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)
CDKs是一种丝氨酸\苏氨酸蛋白激酶，是细胞周期的主要运行者。目前发现CDK至少有12种[3]，有5种CDK(CDK1、2、3、4、6)在周期中发挥作用，它们需要Cyclins的激活和导向，并在细胞质中结合形成复合物（CDK/cyclin复合物），构成细胞周期的核心组件，并在细胞周期各时相对不同的底物蛋白进行磷酸化，控制细胞周期运行，调控细胞增殖、分化及凋亡。
1.3周期素依赖性激酶抑制蛋白（Cyclin-dependent kinases inhibitor,CKIs）
CKIs对CDK/cyclin复合物进行调节，使周期素和周期素依赖性激酶分离，造成细胞周期停止。CKI有两个家族，一类是INK4家族，包括P16ink4a，P15ink4b，P18ink4c，P19ink4d，特异作用于cyclinD。一类是cip/kip家族，包括P21cip，P27kip1和P57kip2，捆绑并抑制Cdk2/cyclinE和Cdk2/cyclinA复合物。
1.4细胞周期的调控
综上，细胞周期运行的核心机制是在一系列Cyclins周期性变化的调控下，相应的CDK依次激活，驱使细胞通过G1、S和G2期，到达M期，细胞一分为二，实现与亲代细胞高度一致的子代细胞复制。这一过程的顺利完成取决于细胞周期是否被启动和能否正确运行，达到忠实于亲代的准确复制，这是细胞周期调控的两大生物学机制。
1.4.1细胞周期启动机制细胞周期能否启动进行细胞增殖，主要调控点在G1期。在芽殖酵母中称之为“起始点”（START），在人类细胞增殖中，称之为“限制点”（restriction point）。不同的是，人类细胞通过该点进入细胞周期，需要细胞外生长因子的调控。缺乏相应的生长因子，细胞周期将停止运行，有了生长因子调控，细胞将通过两条途径驱使细胞通过限制点，进入细胞周期，完成细胞增殖。一条途径是通过CyclinD-Cdk4/6,另一条途径是通过CyclinE/Cdk2，二者都是通过G1期的限速步骤，即CyclinD或CyclinE的过渡表达，均能缩短G1期时间或加速G1期进行。
1.4.2细胞周期监控机制 为保证细胞周期的正常运行，细胞将通过一系列的监测点（G1/S期监测点，S期监测点，有丝分裂监测点，纺锤体组装监测点）来管理周期事务[4]，它是细胞内的质量检验机构，确保细胞周期过程中的关键环节有序精确进行，如果细胞遭遇DNA损伤和功能失活时，监测点调控机制具有优先决定权，随时让细胞周期停止运行。
2肿瘤与细胞周期
肿瘤是一类多基因疾病，细胞基因组完整性的改变是肿瘤发生的物质基础。细胞周期的监控机制是细胞基因组完整性的重要保证，如果监控机制发生破坏，将导致细胞遗传的不稳定性，染色体发生重排，如基因缺失、扩增和移位等，当突变基因的累积破坏了细胞周期的驱动机制，细胞将发生失控性生长，最终导致癌变。
3细胞周期与抗肿瘤药物治疗
3.1Cdk抑制剂
Cdk抑制剂与Cdk催化位点的三磷酸腺苷 (adenosine-triphosphate，ATP)口袋结合，改变Cdk的磷酸化激活，干扰Cyclins与Cdk的相互作用。
3.1.1黄酮类化合物FlavopiridolFlavopiridol为光谱Cdk抑制剂[5]，阻止细胞于G1/S期和G2/M期，同时延缓细胞通过S期，其阻滞细胞周期的机制涉及：（1）直接抑制Cdk4、Cdk2和Cdk1；（2）减少CyclinD1 的表达。该化合物与紫杉醇、顺铂合用具有协同作用。临床上对食管癌、肺癌有效。
3.1.2ATP竞争抑制剂UCN-01 UCN-01是胞菌素（Staurosporine）自然形成的衍生物，是多种激酶的非特异性抑制剂，阻滞细胞周期于G1和G2期[6]。该化合物可以增强DNA损伤剂如放射线、顺铂和丝裂霉素等引起的细胞死亡效应，并通过泛素蛋白酶体依赖途径抑制转录因子E2F ( E2 factor) 的表达。
3.2细胞周期监测点激酶（Checkpoint kinase,Chk）抑制剂
3.2.1渥曼青霉素：为磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositol-3kinase,PI-3K）的不可逆性抑制剂，能提高喜树碱和γ-射线对肿瘤细胞的杀伤作用，其机制可能与抑制PI-3K相关激酶ATM（Ataxia telangiectasia mutated protein）和DNA依赖性蛋白激酶有关。
3.2.2咖啡因：具有广泛的细胞周期监测点调控活性，其作用可能是通过抑制ATM激酶活性，使ATM-Chk1-Cdk1信号转导途径被阻断，影响细胞周期进程，从而增强细胞对DNA损伤的敏感性。
3.3周期特异性药物
此类药物对细胞周期的不同时相具有选择性作用，如抗癌药甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等代谢药物对S期细胞作用显著，为S期特异性抗癌药。长春碱、长春新碱、秋水仙碱、紫杉醇等作用于微管蛋白，阻止细胞有丝分裂，为M期特异性药物[7]。
3.4周期非特异性药物
此类药物对细胞周期各时相及G0期细胞都有杀伤作用。如烷化剂中的氮芥、环磷酰胺，抗癌抗生素中的阿霉素、柔红霉素和丝裂霉素等。
4 结语
细胞周期是细胞分裂与增殖的连续而复杂的过程，研究细胞周期变化及其分子基础的细胞动力学是细胞生物学的重要前沿。由于恶性肿瘤表现为细胞增殖调节的失控，故与细胞周期密切相关。任何控制或阻断细胞周期的因素对控制肿瘤细胞的增殖及治疗肿瘤均有重要意义。随着分子生物学和生物技术的不断发展，与细胞周期调控相关的新抗癌药将会被不断发现和优化，相信这方面的研究将在肿瘤的治疗中发挥重要作用。
参考文献
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肿瘤药物范文第5篇
关键词 铂类药物 肿瘤 化疗
中图分类号：R979.11 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）23-0010-05
铂类药物是20世纪60年代开始开发的一类抗癌药物[1]。与烷化剂、抗癌抗生素和激素一样，铂类药物也属于细胞周期非特异性药物。铂类药物进入肿瘤细胞后能与DNA形成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡、产生抗癌效果。自1978年顺铂（cisplatin）上市以来，许多新型铂类药物相继问世，为抗癌治疗提供了新的选择。经过将近半个世纪的发展，铂类药物因其独特的抗癌机制、广泛的抗癌谱而成为抗癌药物研究的热点之一。顺铂和卡铂（carboplatin）是目前临床上使用最广的化疗药物之一，被广泛用于治疗非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结肠直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤。随着药物表观基因组学（pharmacoepigenomics）的发展，对新的分子标志物的探索将为未来降低癌症患者对铂类药物的耐药性以及增强疗效、提高生存率提供新的契机。
1 联合用药在治疗常见肿瘤中的应用
1.1 联合治疗NSCLC
NSCLC是最常见的肺癌病理类型，约占全部肺癌的80%～85%。贝伐珠单抗（bevacizumab）通过选择性地与人血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）结合阻断VEGF的生物活性，进而抑制血管增殖。Du等[2]报告，在一项治疗NSCLC患者恶性胸腔积液的临床试验中，贝伐珠单抗300 mg联合顺铂30 mg能较单用顺铂30 mg更有效地降低积液中的VEGF和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen）含量，而两组3～4级不良事件的发生率没有显著差异，推测胸腔积液中的VEGF水平可能可作为贝伐珠单抗治疗的预后标志。Urata等[3]在一项Ⅱ期试验中使用S-1联合卡铂和贝伐珠单抗治疗48例NSCLC患者，结果显示客观缓解率（objective response rate， ORR）为54.2%（95% CI： 39.2%～68.6%）、中位无进展生存时间（progression-free survival， PFS）为6.8个月（95% CI： 4.3～8.2个月），≥3级的毒性主要为血液毒性。在日本进行的一项Ⅱ期试验（“JO19907”试验）发现，贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇治疗晚期NSCLC患者（121例）可较单用卡铂和紫杉醇（59例）显著提高ORR（分别为60.7%和31.0%， P=0.001 3），且治疗组和对照组均未出现新的严重副作用[4]。
与贝伐珠单抗类似，莫特塞尼（motesanib）亦具有抗VEGF受体-1，VEGF受体-2，VEGF受体-3、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor， PDGFR）和Kit的作用。Blumenschein等[5]通过一项Ⅱ期多中心、对照试验比较了莫特塞尼联合紫杉醇和卡铂与贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂治疗晚期非鳞癌NSCLC的疗效和耐受性，发现两治疗组的疗效相当，但在莫特塞尼组中出现了较高的毒性反应，尽管毒性反应仍在可控范围内。厄洛替尼（erlotinib）通过阻断表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）信号途径产生抗肿瘤增殖和侵袭作用。Chen等[6]评估了国内一项关于厄洛替尼治疗NSCLC的Ⅲ期随机、开放性试验（“CTONG-0802”试验）中EGFR突变阳性患者的生存质量后发现，厄洛替尼在延长PFS、改善生存质量方面优于吉西他滨联合卡铂。
紫杉烷类药物因具有抗微管作用而成为铂类药物治疗NSCLC的常用配伍药物。Xie等[7]的研究表明，乐铂（lobaplatin）单用或联合抗微管药物（特别是多西他赛）的抗NSCLC活性较顺铂或卡铂高。最近完成的一项治疗NSCLC的6国多中心Ⅲ期临床试验（“CA031”试验）表明，与紫杉醇（paclitaxel）联合卡铂相比，130 nm白蛋白-紫杉醇颗粒（130 nm albumin-bound paclitaxel particles）联合卡铂治疗可以显著提高ORR（分别为35%和27%）、延长中位PFS（分别为6.9和5.6个月， HR=0.845）和中位总生存期（overall survival， OS）（分别为16.7和15.9个月， HR=0.930）[8]。
抗叶酸代谢药物培美曲赛（pemetrexed）联合顺铂或卡铂作为ⅢB～Ⅳ期NSCLC的一线治疗方案最近已在德国获得批准。Schuette等[9]进行的一项Ⅱ期随机试验发现，培美曲赛联合顺铂或卡铂治疗能够达到较理想的目标。培美曲塞联合卡铂治疗老年晚期NSCLC的Ⅱ期试验也正在法国进行[10]。
1.2 联合治疗妇科肿瘤
1.2.1 治疗乳腺癌
乳腺癌、特别是已发生转移的乳腺癌对蒽环类或紫杉烷类药物不敏感。Deng等[11]进行的Ⅱ期试验评价了乐铂35 mg/m2联合培美曲赛500 mg/m2治疗对蒽环类和紫杉烷类药物耐药的转移性乳腺癌的疗效和安全性，结果显示部分缓解率为15.8%（3/19）、中位OS为10.3个月，但因各种毒性反应率高，药物剂量有待调整。三阴乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2）均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌的15%，预后差[12]。近期美国一项回顾性分析表明，顺铂联合多西他赛延长局部进展TNBC患者PFS和OS的作用优于卡铂[13]。
1.2.2 治疗宫颈癌
宫颈癌是导致女性死亡的第二大癌症死因，65岁以上妇女的宫颈癌发病率为0.69%～1.38%[14]，顺铂被推荐用于治疗复发的宫颈癌已有30年历史[15]，顺铂联合紫杉醇一直是治疗进展期和复发的宫颈癌的一线化疗方案。来自如妇科肿瘤组织（Gynecologic Oncology Group）、日本临床肿瘤组织（Japanese Clinical Oncology Group）等国际协作组织的数据显示，顺铂联合紫杉醇仍然是目前治疗进展期和复发的宫颈癌的最优方案，而卡铂可能是未来替代顺铂治疗宫颈癌的理想药物[16]。
1.2.3 治疗卵巢癌
p53突变和Akt活化导致的对铂类药物的耐药现象在治疗卵巢癌时很常见，提高卵巢癌细胞的敏感性及寻找新的联合治疗方案是当务之急。Kobayashi等[17]的研究发现，p53再激活并诱导大规模细胞凋亡-1（p53 reactivation and induction of massive apoptosis-1）可以增加p53突变的耐药性卵巢癌细胞对顺铂化疗的敏感性，这可能是通过增加磷酸化p53的含量和下调Akt的表达、进而促进癌细胞凋亡来实现的。类似地，韩国研究人员通过使用盐霉素（salinomycin）抑制蛋白激酶B即Akt/转录因子-κB信号分子而成功地使耐顺铂卵巢癌细胞（A2780cis）发生了凋亡[18]。这些研究为解决卵巢癌耐药问题提供了新的思路和方法。
1.3 联合治疗其他肿瘤
1.3.1 治疗胃癌
顺铂联合氟尿嘧啶（fluorouracil）是治疗晚期胃腺癌的常用方案。顺铂联合氟尿嘧啶和多西他赛（DCF方案）的Ⅱ/Ⅲ期临床试验表明，该方案的疗效更好，但血液毒性也大大增加。Alici等[19]使用低剂量DCF方案治疗120例转移性胃癌获得了较好的疗效：4例达到完全缓解、36例达到部分缓解，ORR为56.6%；中位到疾病进展时间为7个月（95% CI： 6～7.9个月），中位OS为15个月（95% CI： 13.7～16.2个月）；3～4级白细胞减少发生率为20%（24/120）。索拉非尼（sorafenib）通过抑制VEGF受体和PDGFR等多种受体的酪氨酸激酶产生抗血管生成作用。近期完成的一项Ⅱ期试验（“ECOG 5203”试验）探索了索拉非尼联合顺铂和多西他赛治疗转移性或晚期胃癌和胃食管交界处腺癌的疗效，发现有41%（18/44）的患者达到部分缓解，中位PFS为5.8个月，中位OS为13.6个月[20]。虽然有64%的患者出现了3～4级白细胞减少，但该联合方案的疗效和耐受性值得进一步探索。
1.3.2 治疗结肠直肠癌
结肠直肠癌在确诊时有20%～25%的患者已发生肝转移[21]。奥沙利铂是第一个显现对结肠癌有效的铂类药物，其联合氟尿嘧啶和亚叶酸（leucovorin）（FOLFOX方案）是治疗结肠癌的常用方案。日本的一项回顾性研究和欧洲的多项临床试验均表明，FOLFOX方案可以有效治疗结肠直肠癌[22]。Shogbon等[23]最近报告了1例因使用FOLFOX方案化疗导致结肠癌患者隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia）的罕见病例，该不良事件应引起临床医师的注意。
1.3.3 治疗头颈部肿瘤
近10年来头颈部肿瘤的发病率有所上升，其病理类型以鳞癌为主。2011年美国FDA批准了西妥昔单抗（cetuximab）联合顺铂（卡铂）和氟尿嘧啶作为局部复发或转移性头颈部鳞癌的一线治疗方案。Cohen等[24]使用欧盟批准的西妥昔单抗对此方案进行验证，获得了较好的疗效。Huang等[25]比较了西妥昔单抗联合放疗与铂类药物联合放疗治疗头颈部肿瘤的疗效，发现这两方案在改善2年局部复发率和远处转移方面没有差异，但铂类药物联合放疗可显著延长≤65岁患者的2年生存率（分别为83%和58%， P=0.001）。西妥昔单抗联合放疗可能是治疗老年头颈部肿瘤的合理替代方案。日本的一项使用铂类药物联合西妥昔单抗治疗33例复发和转移的头颈部鳞癌的Ⅱ期临床试验也取得了较好疗效（中位PFS为4.1个月，OS为14.1个月，疾病控制率为88%），但97%的患者出现了3～4级不良事件，提示需对此方案进行进一步研究以降低毒性[26]。
2 联合分子生物学标志物检测在肿瘤治疗中的应用
药物表观基因组学是指基于表观遗传学的机制来研究药物基因组学对药物反应性的调节，对探究耐铂类药物机制和增强铂类药物的抗癌效果意义重大。近年来的研究表明，许多分子生物学标志物参与了铂类药物的抗癌作用过程。
1）核苷酸切除修复交叉互补组-1（excision repair cross-complmenting group-1， ERCC1） ERCC1是核苷酸减切修复（nucleotide excision repair）途径的关键因子，与对铂类药物抵抗有很强的相关性[27-29]，即ERCC1表达水平的高低与铂类药物的抗癌疗效和患者预后呈负相关关系。近期Lu等[30]的研究对此理论提出了挑战，他们发现直肠癌伴淋巴结转移者有较无淋巴结转移者更低的ERCC1以及乳腺和卵巢癌易感基因-1（breast and ovarian cancer susceptibility-1， BRCA1）mRNA水平，推测ERCC1和BRCA1的低表达可作为直肠癌不良预后的预测因子。
2）BRCA1 BRCA1涉及多种DNA修复途径，完整的BRCA1路径对于修复DNA交叉链接和断裂起着重要作用，而该路径受损则常意味着DNA修复能力下降、对顺铂治疗敏感[31]。一项多中心Ⅲ期随机试验（“GOG-172”试验）研究了顺铂联合紫杉醇静脉内给药和腹腔内给药治疗Ⅲ期卵巢上皮癌的疗效，发现在BRCA1表达正常组，两种给药途径的中位OS没有差异（分别为50和58个月， P=0.818）。但在BRCA1表达异常组，两种给药途径的中位OS差异明显（分别为47和84个月， P=0.000 2）[32]，这可能与BRCA1的低表达增强了卵巢上皮癌对顺铂联合紫杉醇腹腔内给药的敏感性有关。
除ERCC1和BRCA1外，一些其他分子生物学标志物如胰岛素样生长因子结合蛋白-3 （insulin-like growth factor binding protein-3）、谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase）、跨膜蛋白158（transmembrane protein 158）和细丝结合LIM蛋白-1（filamin-binding LIM protein-1）与铂类药物抗癌效果间的关系也在研究中，未来有望对肿瘤患者实现更有效的个体化治疗。
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