抗肿瘤
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抗肿瘤范文第1篇
(表1)中药及其抗肿瘤作用 猪苓多糖等皆可诱生IFN（21）。TNF、INF是促进肿瘤坏死的有效物质，其机制在于能够抑制肿瘤血管生成。Lee等（22）用原代培养的牛主动脉内皮细胞在Ⅰ型胶原蛋白三维培养基中生成的毛细管样网络结构为模型，观察中药蟾酥中的蟾毒配基Bufalin对血管生成的影响，绘图像分析仪定量检测5 nmol/L的Bufalin即可显著抑制毛细管的生成，FCM分析可见血管内皮细胞阻滞于G2/M期，血管内皮细胞增殖受到明显抑制。姜晓玲（23）通过比较实验发现10μg/ml薏苡仁注射液对肿瘤血管生成的抑制作用非常显著，其效果优于0.1mg/ml维生素E（p
7调节相关基因表达
恶性肿瘤的发生发展是多因素、多阶段的复杂过程，各种肿瘤相关基因异常表达的长期积累是癌变过程中的重要环节。因而，调节肿瘤相关基因表达成为治疗恶性肿瘤的重要手段。实验表明，许多经临床证实有效的抗癌中药的作用机制之一就是能够调节肿瘤相关基因的异常表达。ras癌基因位于真核生物的细胞核中，其编码的p21ras蛋白，在结构和功能上与G蛋白相似，与GTP结合后，参与细胞生长分化信号的传导。ras基因发生点突变后可使细胞增殖信号持续增强，导致细胞无限增殖和癌变。p53是一个抑癌基因，正常的p53基因（即野生型p53基因）能够抑制细胞增殖，防止发生癌变。p53突变后丧失了抑癌功能，而且突变的p53基因具有促进细胞恶性转化的作用。杨传标等（25）研究显示，中药连黛胶囊（黄连、清黛、吴茱萸等）治疗胃肠肿瘤治疗后患者血清中p21ras和突变型p53蛋白含量显著下降，说明连黛胶囊具有调节胃肠肿瘤ras和突变型p53基因表达的作用。bcl-2基因有很强的抑制细胞凋亡作用，能抑制多种细胞的凋亡，有助于肿瘤生长。bax基因与bcl-2同族，在功能上二者相反，bax的表达可加速细胞凋亡进程。二者表达的比例程度决定细胞的生存或死亡。凌昌全等（26）发现人参皂甙能够抑制白血病细胞株（6T-CEM）bcl-2基因的表达，降低bcl-2/bax比率，从而诱导6T-CEM的凋亡。另有报道（27~29），中药对c-myc、c-fos、Rb等等其它相关基因的表达均有很好的调节作用。
8逆转多药耐药性
多药耐药性（multidrug resistance ,MDR）是由一种药物诱发而同时对其它多种结构和作用机制完全不同的抗癌药物也产生的交叉耐药性。MDR是肿瘤化疗失败的主要原因之一，临床上许多新发肿瘤化疗效果明显，化疗后复发者再次给予多种化疗方案均效果甚差，其主要原因是肿瘤细胞因化疗产生的多药耐药性。目前公认肿瘤细胞多药耐药性产生的主要原因是多药耐药基因编码的P-糖蛋白（P-gp）的高度表达。克服此障碍，抗肿瘤药物的疗效将有可能明显提高。中医药抗肿瘤细胞多药耐药有很大优势，有关的研究已经出现较好势头，如张慧珠等（30）采用MTT法从多种中药单体或提取物筛选肿瘤细胞多药耐药逆转剂，结果显示，钩藤总碱、药根碱、靛玉红对KBv200细胞耐药具有逆转作用，而姜黄素与长春新碱合用在KB及KBv200细胞均有增敏作用。复方三根制剂（藤梨根、虎杖根、水杨梅根等）对K562/ADR和K562/VCR两株细胞的多药耐药性有逆转作用，其逆转机制是在转录水平下调MDR1mRNA,从而降低多药耐药细胞P-gp的表达（31）。中药莪术的有效成份榄香烯不但可以抑制BEL-7402细胞的生长，且对耐药株BEL-7402/DOX仍有较强的杀伤作用。同时经榄香烯乳剂长期作用，未能诱导出BEL-7402细胞的P-gp表达，说明已经耐药的肿瘤细胞对榄香烯仍然敏感，且不易使肿瘤细胞产生耐药性，特别适用于对化疗药物产生耐药的恶性肿瘤治疗（32）。这些均显示了中医药在逆转肿瘤细胞多药耐药方面的优势。现代医学研究的多药耐药逆转剂在体外实验中被证实，多数为钙拮抗剂，因其毒副作用大，靶点单一，半衰期短等问题，难以推广于临床，更增加了研究和应用中医药逆转肿瘤细胞多药耐药的必要性。
9其它抗肿瘤机制
中药防治恶性肿瘤的作用机理十分复杂，在抑制端粒酶活性，抗代谢，抗浸润转移等方面也均有报道。如陈泽雄等（33）研究表明，由莪术、半枝莲、柴胡等组成的复方在药物浓度为10%时对结肠癌细胞端粒酶活性的抑制能力为50%。贯众（34）和土贝母（35）水提物均可明显降低线粒体代谢活性，抑制肝癌细胞的生长。川芎嗪、苦参碱能明显抑制肿瘤细胞与内皮细胞的粘附，抑制粘附分子的表达，减轻内皮细胞的通透性，从而减少肿瘤转移（36）。
10结语
综上所述，中药抗肿瘤的作用机制是复杂的，不管是单味中药还是复方制剂，都含有多种成份，因此其作用不是单一的，它们可能具有多方面的作用，如人参具有诱导肿瘤细胞分化、调节肿瘤基因表达、增强免疫等多重作用。如何从多层次、多学科对中药抗肿瘤的作用机制进行具体、客观、定性定量的研究，以进一步揭示其奥秘，尚待中医药科学工作者的不断努力。相信，以数千年中医药理论和实践经验为基础，结合现代药物理论和生物技术，中药的抗肿瘤作用机制研究和临床应用将会有更大的进展。
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抗肿瘤范文第2篇
p53是迄今发现的与肿瘤发生、 发展关系最为密切的抑癌基因， 正常的p53蛋白通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡等途径对细胞增殖发挥负调控作用， 而在肿瘤细胞中异常表达的p53， 尤其是突变型p53蛋白可以诱导机体产生细胞和体液免疫反应， 导致对肿瘤细胞的免疫耐受或排斥。本文中对p53的功能、 p53在抗肿瘤等免疫反应中的作用， 及其在肿瘤治疗中的应用做一综述。
【关键词】 p53; 抑癌基因; 肿瘤免疫
p53是迄今被发现的与肿瘤发生、 发展关系最为密切的抑癌基因， p53基因的突变见于人类50%以上的肿瘤［1］。正常的p53蛋白通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡等途径对细胞增殖发挥负调控作用， 并促进细胞分化， 同时p53对于维持遗传物质的稳定性发挥极其重要的作用。由于点突变、 基因片段缺失和p53蛋白失活等导致的p53功能缺陷， 可以通过多种分子机制引起细胞过度增殖和遗传物质的改变， 以及逃避机体对癌变细胞的免疫监控作用， 最终导致肿瘤的发生［2］。同时， 在肿瘤细胞中异常表达的p53， 尤其是突变型p53蛋白可以诱导机体产生细胞和体液免疫反应［3］。因此， 通过检测p53基因结构和功能的改变， 以及体内p53特异性T细胞的活化和抗体产生， 可以为肿瘤的早期诊断提供依据， 而p53抗原肽或野生型p53的应用， 将有助于激发抗肿瘤免疫反应和纠正肿瘤细胞的恶性表型， 从而为肿瘤的免疫治疗带来新的希望。
1 p53基因及其生物学功能概述
人类p53基因定位于染色体17p13.1， 全长16 000～20 000 bp， 由11个外显子和10个内含子组成， 编码由393个氨基酸残基组成、 相对分子质量（Mr）为53 000的蛋白。野生型p53蛋白是一种定位于细胞核中的转录因子， 其活性形式为四聚体， 自N端起依次为转录活化区、 DNA结合区、 四聚体化区和C端调节区。p53活性受到磷酸化、 乙酰化等调节， 第15位和37位丝氨酸的磷酸化， 以及第373和382位赖氨酸的乙酰化都可以显著提高p53蛋白的转录激活能力［4］。另外， 癌基因产物Mdm2与p53结合后， 能够诱导后者发生p53发生泛素化降解， 也成为细胞内p53功能调节的重要方式［5］。当细胞面临DNA损伤、 纺锤丝断裂、 癌基因异常激活、 缺氧， 细胞内dNTP不足等不利因素时， 在上游信号分子的作用下， p53表达上调， 或细胞原有的p53通过磷酸化而活化， 使p53的胞质含量、 稳定性及转录活性均显著增加［2， 5］。
活化的p53蛋白通过调控其靶基因的表达以及下游信号传递， 引起多种生物学效应， 主要包括: （1）细胞周期阻滞。p53活化后， 可以启动细胞周期负调控相关基因p21waf 1/cip 1， 1433σ和cyclin G等的转录表达。以p21waf 1/ cip 1为例， 该蛋白可以通过抑制细胞周期素/细胞周期素依赖性激酶复合体的活化， 使细胞周期停滞于G1期。（2）DNA损伤修复。细胞周期的停滞使损伤的DNA分子有机会得以修复。在电离辐射的诱导下， p53 蛋白通过与gadd 45基因内含子中一段序列结合， 上调该基因的表达， 而gadd 45 通过激活cdc 2 基因促进基因组DNA 修复。（3）细胞凋亡。在特定情况下， 如DNA严重损伤或修复失败时， 活化的p53作为转录因子， 可以直接启动细胞凋亡相关基因bax、 gml、 p2xm、 killer/dr 5和pag 608等的表达， 促进细胞凋亡［6， 7］。
p53对于维持细胞、 组织乃至生物个体的功能和代谢具有至关重要的作用。除了维持细胞基因组的稳定性、 防止癌变外， p53对于糖代谢、 能量的产生， 以及细胞老化等生理过程都具有重要的调节作用［8， 9］。
2 p53与机体免疫反应
p53与机体免疫系统的功能和免疫反应关系密切， 表现在: 一方面p53， 尤其是突变型p53可以作为肿瘤相关抗原激发机体免疫反应; 另一方面， p53作为转录因子， 可以直接启动免疫细胞中一些基因的表达， 从而对这些细胞的增殖和功能发挥调节作用。
2．1 p53蛋白的免疫原性 在正常细胞中， 由于Mdm2结合引发的高效泛素化降解作用， p53蛋白的含量非常低， 而且主要分布于细胞核中。尽管在T淋巴细胞发育的阴性选择过程中， 胸腺中表达的p53蛋白可以介导p53反应性CD8+ T细胞的克隆删除， 但由于p53表达和暴露有限， 加之p53蛋白通常并不呈现在一些实质组织细胞表面， 因此这种删除是不彻底的。在肿瘤细胞中， 由于野生型或者突变型p53的过量表达， 尤其是在细胞质中浓度的增加， 使少量坏死肿瘤细胞释放的p53能够被抗原提呈细胞摄取、 加工并提呈给T细胞， 使p53特异性T细胞活化， 激发机体抗肿瘤免疫反应。研究显示， 来源于野生型和突变型p53蛋白的特定肽段均可以诱导正常或荷瘤小鼠体内MHC II限制的CD4+ T细胞活化， 而包含突变氨基酸残基的肽段通常显示出更强的诱导T细胞活化的能力。在肿瘤发生、 发展的不同阶段， 活化的p53特异性CD4+ T细胞可以分泌IL2、 IFNγ等Th1类细胞因子， 进一步激发抗肿瘤免疫反应， 也可能产生IL4、 IL5、 IL10等Th2类细胞因子， 介导免疫耐受， 从而产生完全不同的效应。但只有在少数情况下， 这类针对p53的免疫反应可以有效地抑制肿瘤的生长， 甚至导致肿瘤彻底消失［10］。
除了激发细胞免疫， 野生型和突变型p53蛋白也能够诱导机体产生自身抗体。Schlichtholz等［11］在30%的乳腺癌患者体内检测到了p53抗体， 而在结肠癌患者中这个比例约为26%。这些抗体主要针对包含p53突变位点的抗原肽段。同时， 尽管p53抗体的产生在乳腺癌和一些消化系肿瘤中似乎与晚期肿瘤以及患者低存活期相关， 但在大多数肿瘤中， 它与肿瘤大小、 分期并没有相关性。
2．2 p53的两类抗原表位 在野生型或者突变型p53蛋白中， 存在两类抗原表位: 一类为优势表位（dominant epitope）， 它们在T细胞发育的阴性选择阶段或者成熟的外周免疫器官中充分暴露， 被加工提呈后引起相应T细胞克隆删除或者活性抑制， 使机体对这类抗原产生免疫耐受。另一类为隐蔽表位（cryptic epitope）， 含有这类表位的肽段由于在发育中的胸腺和正常外周组织中不被充分暴露、 不能被抗原提呈细胞加工， 或者在与结合相同MHC分子的优势表位的竞争中处于劣势等原因， 不能有效地被提呈给相应的T细胞克隆， 因而不能诱导中枢或者外周免疫耐受。在特定生理状况下或特定组织（如肿瘤）中， 当这类抗原表位大量存在或者被有效地加工提呈时， 就可能诱发针对这种抗原的免疫反应。在p53蛋白中， 这些能够诱导机体免疫反应的隐蔽抗原表位主要位于N端或C端结构域， 而较少存在于处在一级结构中心区域的DNA结合结构域［10， 11］。例如， 在肿瘤患者体内， 含有第1～50位氨基酸序列（AA150）的肽段可以有效地诱导T细胞活化， 但它们活化后的效应与肿瘤的发展阶段关系密切， 通常临床Ⅰ期和Ⅱ期的患者较之Ⅲ期患者更倾向于产生Th2类细胞因子。相比之下， AA331370诱导T细胞活化后产生的细胞因子与肿瘤分期关系不大。在很多肿瘤细胞中， 由于突变导致p53蛋白在细胞质中大量聚积， 使突变的p53蛋白被蛋白酶体降解， 或者释放后被抗原提呈细胞摄取、 加工， 分别通过MHCⅠ和MHCⅡ限制的途径活化CD8+和CD4+ T细胞， 诱导针对相应抗原的免疫反应。然而有证据表明， 在野生型和突变型p53蛋白中， 能够诱导T细胞活化并产生Th1类细胞因子的抗原表位远远少于能够使活化T细胞分泌Th2类细胞因子的表位， 因此所有抗原表位作用的总效应通常是诱导机体产生针对p53的免疫耐受。
2．3 p53与免疫调节 p53除了作为抗原诱导机体免疫反应之外， 还可能通过激活免疫系统相关基因的表达直接参与免疫调节。在p53基因缺陷小鼠中， 免疫系统的发育和老化过程均显著加快， 并引起记忆性T细胞过度积累［12］。在细胞凋亡过程中， 凋亡细胞释放大量自身抗原， 但这些抗原很少诱发自身免疫反应。研究表明， 一种可能的机制是p53作为转录因子直接上调主要抗原提呈细胞树突状细胞中CD200的表达， 而后者可以显著抑制T细胞活化和免疫反应［13］。另一项研究显示， p53的表达对于抑制肠道黏膜固有层T细胞的增殖， 以及维持其对抗原的免疫耐受状态具有重要意义［14］。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）通过抑制p53在细胞中的积累和活化维持巨噬细胞的存活和功能， 因而在机体天然免疫中发挥调节作用［15］。
3 p53与肿瘤免疫和基因治疗
3.1 基于p53免疫原性的肿瘤治疗 尽管p53蛋白诱导的细胞和体液免疫通常导致机体对肿瘤细胞的免疫耐受， 但由于不同抗原肽引起的免疫反应不同， 因此那些能够特异地活化Th1细胞的肽段仍然有可能被用来诱导抗肿瘤免疫反应。例如p53蛋白第261～269位氨基酸肽段已经被用来制备肿瘤疫苗［10， 16］。p53基因修饰树突状细胞疫苗在免疫荷瘤小鼠后， 可以有效地激发针对肿瘤细胞的CTL反应。目前， 如何通过筛选和修饰获得与MHC分子具有高亲和力的肽段， 以及通过封闭T细胞表面抑制性受体（如CTLA4）和调节性T细胞的功能增强T细胞免疫反应， 克服免疫耐受状态， 是这类疫苗在肿瘤治疗中成功应用的关键［16］。
3.2 基于p53蛋白功能的肿瘤治疗 由于p53能够有效地抑制细胞增殖和促进细胞凋亡， 而且人类近半数的肿瘤都与p53突变和失活有关， 因此在肿瘤细胞中恢复表达野生型p53蛋白将有助于逆转肿瘤的恶性表型， 抑制肿瘤生长。目前这一策略已被广泛应用于非小细胞肺癌、 白血病、 胶质母细胞瘤、 卵巢、 结肠和肾脏等部位肿瘤的治疗［17］。另外， p53的应用还可以显著增强肿瘤对化疗、 放疗等传统治疗方法的敏感性， 增加治疗的效率［18］。近年来， 通过腺病毒等载体介导p53基因转移并表达于肿瘤细胞， 已经形成了多种临床治疗方案， 在美国、 日本和欧洲等国家和地区， 以及包括头颈部肿瘤、 肺癌、 肝癌、 乳腺癌、 脑瘤等多种肿瘤的治疗中得到成功应用， 并且在一些晚期肿瘤的治疗中显示出独特优势［19］。值得一提的是， 2003年我国率先批准了国家一类新药重组腺病毒p53注射液进入市场， 成为世界上第一个基因治疗产品， 为许多晚期肿瘤患者带来了新的希望［20］。
尽管p53蛋白主要通过其对细胞增殖的负调控作用发挥抗肿瘤作用， 但p53的免疫原性也是p53应用于肿瘤治疗的重要原因。以p53重组腺病毒为例， 这类制剂对一些与p53突变和功能失活无关的肿瘤同样具有显著的治疗作用， 提示p53蛋白本身甚至腺病毒本身的免疫原性在其中发挥了重要作用［19］。总之， p53在肿瘤治疗中的成功应用将有赖于人们对p53功能及其在机体抗肿瘤免疫反应中作用的深入认识。
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抗肿瘤范文第3篇
临床上，许多肿瘤患者及其家属对中医药抗肿瘤的治疗效果表示怀疑，认为中医疗法只适合治疗缓症、轻症，而对急症、重症则毫无办法。因此，他们常常拒绝使用中医疗法。其实这种观念是完全错误的。国家中西医结合肿瘤学科主任、全军中医药学会副会长、福州总医院肿瘤科主任欧阳学农教授认为，中医药在抗肿瘤方面具有其他疗法无法比拟的优势。中医疗法不仅能有效防止癌细胞的转移和复发，提高患者的免疫功能，还能弥补手术、化疗、生物治疗等疗法给人体带来的副作用，并能发挥较好的疗效，让患者能够“带瘤生存”，从而提高其生活质量，延长其生存期。
中医疗法治疗肿瘤的优势
欧阳学农教授表示，目前临床上对中医药抗肿瘤机制的研究，正在从细胞水平向分子水平、基因水平发展，并由单一成分向联合应用进行纵深的研究。在中医理论的指导下，应用中医疗法治疗肿瘤，将成为未来几年国内外学者的研究热点。
中医认为，肿瘤的发生发展是一个正虚邪实的过程，正气内虚是肿瘤发生发展的根本原因。因此，治疗肿瘤应根据患者的全身特点进行综合考虑，而不应只将治疗的重点局限于病灶本身。在临床上，中医可根据患者的具体情况对其进行灵活多变的有针对性的治疗，在提高人体机能、减轻放化疗的副作用、增强骨髓功能、提高食欲、增加体力、改善睡眠、促进手术康复、增加放化疗效果等方面均具有十分显著的作用。国外的多项研究证实，中药能有效地抑制肿瘤细胞的侵袭和转移，从而可对乳腺癌、肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌及骨肉瘤等癌细胞的黏附和迁移起到明显的抑制作用。另外，尚未出现转移病灶的早中期肿瘤患者，使用中药进行治疗可有效地控制肿瘤细胞的转移和扩散，从而增加手术、介入等治疗手段的成功率。而对于已经发展为全身性病变的晚期肿瘤患者来说，使用中药进行治疗可起到增效减毒的作用，不仅能提高放化疗的疗效，减轻患者在放化疗过程中出现的消化道反应及免疫、造血系统损害，还能明显提高患者的生存质量，延长其生存时间。
中医抗肿瘤还包括针灸、推拿按摩、气功等诸多方法。这些方法均可在一定程度上促进肿瘤患者的康复，维持其机体内环境的平衡，控制或抑制癌细胞的浸润，减轻放化疗过程中的副反应。临床实践证实，使用艾灸疗法对患者的足三里穴、内关穴及中脘穴进行艾灸能显著地减轻化疗所致的恶心呕吐症状。使用天麻、首乌、女贞子、旱莲草、当归、熟地、丹参、蒺藜、白芍、白芷等中药为肿瘤患者进行治疗，可有效地预防或减轻放化疗后的脱发症状。推拿按摩及针刺也可有效地减轻放化疗的毒副作用，缓解患者在放化疗后的疲劳感及癌性疼痛。
使用中药配合主流疗法治疗肿瘤具有增效减毒的作用
欧阳学农教授指出，使用中药配合化疗、放疗、手术、生物治疗、热疗等5种主流的抗肿瘤疗法可起到增效减毒的作用，能最大限度地发挥主流疗法的疗效，同时减轻其毒副作用。
研究证实，中药对化学药物具有增敏的作用。使用具有固本、扶正、祛邪等功效的中药与化疗配合，不仅可以提高化疗的疗效，降低不良反应的发生率，还有助于提高患者的免疫力，改善其血液指标，进而缓解其在治疗过程中出现的各种不适症状，提高其生存的质量。
在应用中药配合放疗时，临床上常用活血化瘀法、益气培本法、养阴扶正法、化痰散结法来提高放疗的疗效，减轻其毒副反应。例如，应用玄参、麦冬、生地黄、浙贝母、牡丹皮、玉竹、天花粉、甘草等中药配合放疗对鼻咽癌患者进行治疗的临床疗效明显优于单纯对其进行放疗，且患者的淋巴结缩小明显，放疗后残留灶的消退时间也明显缩短，毒副作用也较轻。
在肿瘤手术前后使用中药对肿瘤患者进行治疗，不仅能提高手术的疗效，加快其身体的康复，还能预防和降低术后复发及远端转移的风险。比如，伴有气血两虚者，可选用八珍汤加黄芪、大枣、首乌、砂仁等补气养血和胃之品进行治疗；伴有痰瘀互结者，可选用二陈汤加桃仁、川红花、当归、赤芍等活血化瘀之品进行治疗；伴有气阴两虚者，可选用生脉散加黄芪、地黄、白芍、天门冬等益气养阴之品进行治疗。
中医药疗法与生物疗法对患者均具有调节免疫功能、增强抵抗力、诱导宿主反应、促进肿瘤细胞分化、增强患者对放化疗的耐受性等作用。在临床上，将二者结合运用，不仅能提高治疗的效果，还能提高患者的生存质量。随着“带瘤生存、重视生活质量”等肿瘤治疗理念的深入，中医药疗法越来越广泛地应用于晚期肿瘤患者的生物治疗中。
应用中医药疗法与热疗相配合时，以热疗为“君”，推进“阳”的运动，促进“阳化气”的过程，抑制“阴成形”的过程，蒸解寒凝，直取肿瘤，同时以具有抗癌功效的中药为“臣”，在发挥中药抗癌作用的基础上，增加热疗的敏感性。此外，热疗还能加快中药的反应速度，而中药又能提高热疗的效果。因此，中医药疗法与热疗相辅相成，在改善恶性肿瘤患者免疫力及生活质量等方面具有疗效叠加的作用。
用中草药抗癌也须防“毒”
中草药并非完全没有毒副作用。目前临床上使用的许多抗癌中药都有一定的毒副作用，若使用不当，可引起全身中毒反应、脏器功能损害、药物性过敏反应及身体不适等症状。目前，临床上常用的抗癌中药有斑蝥、全蝎、水蛭、蜣螂、蜈蚣、蟾蜍、巴豆、硇砂等。这类药物大多效强功捷，若用之得当，则可立起沉疴，若用之失当，则可引起中毒。另外，本身具有毒性成分的中药还有番木鳖、汉防己、乌头、莪术等，其主要毒性成分是生物碱，可对人的中枢神经系统产生先兴奋后抑制的作用。
除了中药本身具有毒性以外，辨证用药不准、配伍失误、炮制不当、误食误用、药品质量不高也是引发上述毒副反应的重要原因。此外，即使本身毒性不大的一些常用药物，如果大剂量或超疗程长期服用，亦可使患者出现过敏、中毒等情况。
对于抗癌药物而言，绝对安全的药物几乎是不存在的。而中医恰恰就是利用部分中药的毒性、偏性来治疗肿瘤的。但总的来说，中药所引起的不良反应远比人工合成类药物所引起的不良反应轻微得多。
研究证实，人体本身就具有一定的排毒、解毒功能。此外，某些中药所含有的糖类、维生素等物质在进入人体后可转化为葡萄糖、葡糖醛酸，具有帮助人体解毒的作用。而有些中药所含有的蛋白质、胶质，可保护人的胃黏膜，阻碍有毒成分的吸收，还可以与生物碱等有毒成分结合，并将其排出体外，从而达到消除药物毒性和减轻不良反应的目的。
中医认为，邪毒结于体内是肿瘤形成的根本。毒陷邪深，非攻不克，故中医常用有毒之品，借其性峻力猛攻之，即中医疗法中常用的“以毒攻毒法”。因此，某些本身具有毒性的药物，大多具有抗癌抑癌的功效，故在患者正气尚未衰竭的情况下，可借其毒性来抑制肿瘤。然而，临床上绝大多数肿瘤患者的正气多已受损，因此不能一味猛烈攻伐，须慎重掌握用药的剂量，并严格把握用药的时机与方法，同时配合具有扶正功效的药物对其进行调理，方能收到预期的效果。
抗肿瘤范文第4篇
[关键词]肿瘤 分子靶向药物 纳米药物 基因治疗
[中图分类号]R979.1 [文献标识码] A [文章编号]1009―6019―(2010]06―65―02
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。它生长旺盛，常呈持续性生长。其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。肿瘤的发生发展与多种致病因素有关，如基因突变、疾病引发、环境污染、吸烟等不良生活习惯，都能诱发肿瘤的发生发展。现在的治疗多采用药物治疗加上化学疗法等手段，控制进一步发展扩散。笔者就近些年抗肿瘤药物的研究应用进行综述一下。
1 分子靶向药物
随着对肿瘤细胞信号传导途径研究的不断深入，人们逐渐认识到肿瘤组织内可能存在一群具有类似干细胞功能的细胞，在肿瘤的发生、发展、复发及转移中起重要作用。分子靶向药物针对肿瘤的特异性分子靶点设计，具有治疗特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点。
1.1 单克隆抗体
1975年，koller和Milstein获得单克隆抗体。为此，两位发明者于1984年荣获诺贝尔医学奖。单克隆抗体与抗癌药物或毒素结合起来，就成为威力强大的抗体“生物导弹”，把药物运送至病害部位，从而使抗癌药物发挥药效。抗CD20的单抗，如利妥昔单抗(Rituximab，Mebthera，美罗华)是一种嵌合鼠／人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。与抗体结合后，CD20不被内在化或从细胞膜上脱落。CD20不以游离抗原形式在血浆中循环，因此，也就不会与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。通过I和Ⅱ期临床试验，表明RT是安全有效的，被美国FDA批准用于复发性或顽固性淋巴瘤后，多中心Ⅲ期临床试验中包括166例复发的滤泡性淋巴瘤病人。病人每周以375mg／m2静脉给药一次，共4周，总有效率为48％，其中CR率6％。疾病复发时间为13个月，平均有效时间为11.8个月。另外，西妥昔单抗为人源化(IMC-C225，E225，Erbitur)人鼠嵌合性单抗，对EGFR有高度亲和力。临床试验显示，Cetuximab虽然不能延长患者的存活期，但可以减小某些患者体内的肿瘤体积并减缓肿瘤的生长速度，同时也能有效治疗头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌(NSCLC)，但Cetuximab属于人鼠嵌合抗体，反复用药会产生人抗鼠抗体反应(HAMA)，具有局限性。还有抗HER一2的单抗，如曲妥珠单抗(赫赛汀)，在转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验中仅有15％的反应率。
1.2 酪氨酸激酶抑制剂
酪氨酸激酶通常表达于上皮来源的实体瘤。吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼在实体性肿瘤中都有高水平的表达，与肿瘤的进展、患者低生存率及肿瘤细胞的耐药性有关。研究发现，在常规化疗中加入吉非替尼并不比单纯常规化疗更能改善生存。吉非替尼I期单药治疗研究表明，对晚期头颈部癌、晚期结直肠癌、晚期前列腺癌和晚期乳腺癌疗效。厄罗替尼是HER-1／EGFR酪氨酸激酶抑制剂，王洪武研究发现在其中的2个亚组中，观察到了明显好的疗效，即患者肿块EGFR阳性亚组厄罗替尼有效率为11.6％，阴性亚组有效率为3.2％。厄罗替尼主要治疗原发性肝癌，与吉西他滨联合可用于治疗晚期胰腺癌，但是能否代替吉西他滨单药治疗真正成为治疗晚期胰腺癌的一线方案目前尚无定论。
2 纳米药物
纳米药物具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力强等特性，制成导向药物，达到靶向输药至特定器官的目的。汤庆超在纳米药物应用于肿瘤研究发现，在鼠肝转移模型(M5076网状细胞肉瘤)中已经证实将药物负载于常规纳米粒子后可增强抗肿瘤效果。阿霉素-PIHCA纳米粒子具有良好的抗转移效果，应用阿霉素-PIHCA纳米粒组比游离阿霉素组转移数大大减少。纳米粒子成分提高化疗效果的潜在机制，肝作为一个药物贮器是阿霉素从健康肝组织中向恶性癌组织的传递作用。
3 基因治疗
恶性肿瘤与多种因素有关，这些因素使原癌基因激活，研究者开始从基因角度治疗癌症。如抗血管生成治疗，它以肿瘤新生血管为作用靶点，切断肿瘤生长转移所需要的“营养供应”，从而达到“饿死”肿瘤的目的。汤坚强等利用构建反义组织因子cDNA转染大肠癌LoVo细胞系，结果显示，转染组的LoVo细胞，其基质金属蛋白7(MMP-7)在mRNA和蛋白质水平表达均明显下调，组织因子(tissue factor，TF)与MMP一7的表达具有相关性，因此大肠癌细胞可通过其胞膜蛋白TF直接或间接影响下游MMPs的表达。在人类50％的肿瘤中发现，p53基因有缺失和突变，可见与肿瘤关系十分密切，因而腺病毒介导的p53基因治疗的研究非常广泛。研究证实，p53基因不仅可以抑制原发性肿瘤的生长，而且还可以抑制肿瘤转移。腺病毒介导的p53基因曾被用于治疗复发的头颈部肿瘤。
抗肿瘤范文第5篇
【关键词】肿瘤血管抑制因子综述
近年来中药或有效成分抑制肿瘤血管生成研究非常活跃,也具有明显的广度和深度。
1中草药研究动态
1.1去甲斑蝥素范跃祖等观察了去甲斑蝥素(NCTD)对胆囊癌肿瘤血管生成的抑制作用及其机制NCTD可有效抑制、破坏胆囊癌肿瘤血管生成,进而抑制胆囊癌的增殖与生长。其机制可能与NCTD诱导血管内皮细胞凋亡、直接破坏血管内皮细胞、改变血管内皮细胞PCNA/凋亡比、下调血管生成因子VEGF、Ang2和上调血管抑制因子TSP、TIMP2表达有关［1］。
1.2小檗碱小檗碱(berberine)为黄连(毛茛科植物)、黄柏等(芸香科植物)植物的一种生物碱,作为抗菌药已有悠久的历史。初步研究表明它在体内、体外对多种肿瘤细胞具有较强的抑制和杀伤作用［2］。娄金丽等研究小檗碱对bFGF活化人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖、细胞周期及细胞凋亡的影响,探讨其对肿瘤新生血管形成作用的机制。方法:MTT法检测小檗碱对bFGF活化HUVEC的增殖作用;流式细胞仪检测用药后细胞周期的变化;激光共聚焦扫描显微镜下观察药物对细胞形态、细胞内钙的影响;流式细胞仪检测小檗碱对细胞凋亡的作用。结果:小檗碱能明显抑制bFGF活化的HUVEC增殖,且存在剂量依赖关系;使细胞在G0G1期的比例明显增多;使细胞核浓缩、甚至裂解成碎块,同时使细胞内钙增多;并诱导活化HUVEC发生细胞凋亡。结论:小檗碱可能通过将bFGF活化的HUVEC细胞周期阻滞在G0G1期,抑制活化HUVEC的增殖;诱导活化HUVEC细胞发生凋亡等机制,阻止新生血管形成,发挥其抗肿瘤作用［3］。
1.3白藜芦醇白藜芦醇是广泛存在于葡萄、花生和多种药用植物中的一种多酚类化合物，目前至少已经在21个科，31个属的72种植物中发现了白藜芦醇。早期研究发现，白藜芦醇具有保护心血管，调节血脂、抗病原微生物、护肝等多种生物学作用。自从Jang等于1997年系统报道了白藜芦醇的抗肿瘤作用后，迄今已发现白藜芦醇能通过多种途径抑制肿瘤细胞的起始，促进，发展三个阶段，而且可以抑制肿瘤血管形成。1.对内皮细胞的作用，能够直接抑制血管内皮细胞的增生，迁移及诱导其凋亡，从而抑制血管的生成。2.对血管生长因子及受体的调控，可以通过下调各种血管生成促进因子及受体的水平，近而抑制血管的形成。3.对基质金属蛋白酶（MMP）的影响，白藜芦醇能够直接抑制MMP2的表达及活性，同时体外实验发现白藜芦直接抑制HUVEC细胞分泌MMP2溶解明胶的活性，从而抑制细胞的生长，管形的形成.4.抗凝作用，研究表明，白藜芦醇可以通过抗凝作用阻止血管的生成。5.对黏附分子的影响，白藜芦醇抑制肿瘤坏死因子（TNF）激活的人HUVEC和人单核细胞产生ICAM1及VCAM1，降低细胞之间的黏附能力。6.对环氧化酶的影响，白藜芦醇使肿瘤组织环氧化酶2（COX2）MRNA的表达减少，从而抑制肿瘤的血管的形成。7.对INOS的影响，研究表明白藜芦醇通过抑制巨噬细胞中脂多糖诱导的NFKB而减少胞质蛋白稳定的MRNA水平［4］。
1.4姜黄姜黄主要活性成分是姜黄色素和挥发油,具有抗炎、抗氧化、降血脂和抗肿瘤等多种作用。近年来,姜黄活性成分的抗肿瘤作用引起了广泛关注。姜黄素、脱甲氧基姜黄素和双脱甲氧基姜黄素是姜黄中的三种主要色素,混称姜黄色素。李剑明等研究证明，3种姜黄色素单体能够抑制内皮细胞生长,表明抑制血管生成是其抗肿瘤的主要机制之一［5］。
1.5逆癌酮以往研究发现丹参酮具有抗肿瘤作用。逆癌酮是以丹参酮为主要成分的中药制剂。作者以逆癌酮对A549细胞系和PLA801D细胞系恶性表型的逆转作用研究结果表明,在体外状态下,逆癌酮可下调肿瘤细胞VEGF、CD44V6的表达水平,上调PLA801D细胞的nm23H1的表达水平。提示逆癌酮有抗肿瘤血管生成效应［6］。
1.6海参实验研究证实,海参的活性成分具有抗凝血、抗肿瘤、增加免疫力及抗病毒等作用。胡人杰等发现海参与可的松合用有极为明显的抑瘤增效作用。肝素与可的松合用具有肿瘤血管生成抑制作用,而海参的化学结构、生物活性与肝素有相似之处,故推测海参与可的松合用能抑制肿瘤血管生成［7］
1.7乌三颗粒乌三颗粒主要功效为益气养阴、软坚散结。石锦萍等进行了乌三颗粒对肿瘤新生血管形成干预的研究。作者采用免疫组化染色法、病理彩色图像定量分析法,对小鼠S180肉瘤组织进行了MVD、VEGF、bFGF表达的检测。结果显示,乌三颗粒能明显下调MVD、VEGF、bFGF的表达,表明乌三颗粒对肿瘤血管生成有明显的干预作用,这可能是乌三颗粒抗肿瘤的重要机制之一［8］。
中国-1.8人参皂苷Rg3人参皂苷Rg3是中药人参中的四环三萜皂苷,其分子式为C24H72O13。研究表明,人参皂苷Rg3体外对小鼠腹水肝癌细胞(MM1)、黑素瘤B16FE7细胞、人小细胞肺癌细胞(OC10)和人胰腺癌细胞(PSN1)的浸润具有较强的抑制作用。人参皂苷Rg3对高转移性小鼠黑素瘤B16FE7细胞肺转移及Balb/C小鼠结肠癌细胞肺转移具有抑制作用。其抗肿瘤转移机制与其抑制肿瘤细胞浸润、黏附和抗血管生成的活性有关［9］。中国
1.9大豆异黄酮选用人乳腺癌细胞株MCF7裸鼠异种移植,探讨大豆异黄酮及其主要有效成分金雀黄素对人乳腺癌细胞裸鼠移植瘤生长及其血管生成的影响,通过观测移植瘤的重量、出瘤时间、成瘤率,同时,应用免疫组化技术观察MVD。结果显示,肿瘤组织内可见形态不规则,且无明显管腔的新生血管,血管分布以肿瘤组织的边缘处为多见,各组微血管计数金雀黄素组最少,出瘤时间及成瘤率各治疗组都明显减少,以金雀黄素组最为明显,其次是高黄酮组和低黄酮组。根据实验可以看出,大豆异黄酮的主要有效成分金雀黄素能减少肿瘤血管生成,从而抑制裸鼠移植瘤在体内生长［10］。
1.10鲨鱼软骨提取物近10年来,不同的实验室从不同的鲨鱼软骨中获得了相对分子量大小不一、生物活性也有差异的鲨鱼软骨血管生成抑制因子(SCAIF)。它们都具有抑制血管生成的生物活性和对荷瘤小鼠的确切抑瘤效果。2000年和2001年,有学者从我国沿海鲸鲨软骨中提取分离子两种高度纯化了的血管生成抑制因子SCAIF1和SCAIF80,它们对内皮细胞的增殖与迁移具有显著抑制活性。对鸡胚尿囊膜血管生成也有明显抑制作用,并且均呈剂量依赖关系［11］。
2结语
综上所述，笔者认为:“血瘀”血管内皮细胞损伤血管内皮细胞增殖肿瘤血管生成，这其中存在着互为影响的内在联系。活血化瘀药物通过修复血管内皮细胞损伤,抑制其增殖,可能有效改善组织缺血缺氧的"血瘀"状态,而消除肿瘤新生血管生成的条件,在血管形成前期阻断肿瘤病变进一步向恶性发展。加强活血化瘀与恶性肿瘤血管生成调节因子关系的研究,对明确不同类型的活血化瘀治疗肿瘤的适应证,筛选更具针对性和有效性的抗肿瘤血管生成的活血化瘀方药,探索活血化瘀治疗恶性肿瘤的机制等都具有较大的意义和指导作用。
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