中药新药

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中药新药范文第1篇

21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。

一、现状

美国辉瑞公司生产治疗男性功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。

中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国DrSchwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。

我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。

中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。

二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考

1.加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药

1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。

2.进行新药的二次开发

对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。

3.从古方、验方研究开发中药新药

古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。

4.加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平

中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。

中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色［4］。

乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨［7］。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。

确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。

5.将生物技术应用于中药新药的研究

应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术［8］。

6.测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证

长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主，这些手段所提供的参数，如Rf值、tR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱傅里叶变换红外光谱质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱质谱(LC/MS)以及液相色谱质谱质谱(LC/MS/MS)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。

上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流［9］。

7.制剂工艺现代新技术新方法的应用

如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β环糊精包合等技术的应用［4，10］。

8.其它

重视中药新药新释药系统(drugdeliverysystem,DDS)的研究和海洋药物［6］及中药非处方药的研究开发。

开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景［11］。

三、结语

总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌!

参考文献

1沈家祥等，中国药学杂志，1997；32(11)：667～671

2马剑文，中国药房，1997；8(6)：243～249

3徐铮奎，中国制药信息，1998；14(6)：14～15

4冯孝章，中药新药与临床药理，1998；9(3)：134～137

5本刊编辑部，国外医药·植物药分册，1998；13(6)：243～245

6蔡定国，中药新药与临床药理，1998；9(3)：137～140

7乔延江等，北京中医药大学学报，1998；21(5)：17～19

8果德安，国外医药·植物药分册，1998；13(6)：257～262

9梁曦云等，国外医药·植物药分册，1998；13(6)：250～254

中药新药范文第2篇

我国中药的临床应用已相当广泛，但中药的临床疗效却始终不能令人满意，如何提高中药的临床疗效，确保人民用药安全有效已成为每个医药工作者共同面对的问题。本文着重从中药新药研发过程中存在的问题谈几点看法，仅供同行参考。

1 新药临床欠缺实实在在的疗效

在中药新药研制和评审中，重基础(药学、药理学、毒理学)轻临床的现象比较普遍，新药临床实验的地位未得到应有的重视。新药上市后的临床再评价更是稀有［1］。前几年，我国每年都有上百种中药新药获得批准文号投入市场，新药治疗病种无所不及，甚为广泛，而疗效到底如何？却值得我们反思。另外，新药一旦获得批准文号，厂家和医药经销公司就会大做广告、大力宣传、扩大药物知名度，但多数品种往往名不副实，在市场上难以获得持久生存，走走过场就销声匿迹，所以新药品种经常变换。所有这些情况表明中药新药欠缺实实在在的临床疗效。

2 中药临床试验未达到标准化、规范化

临床疗效评价标准和临床试验规范(GCP)的应用对实现药品的最终价值是极其重要的，由于我国传统中医中药辨证施治理论重视整体的反应及其症状的改善，病与证、症，病种和病类，证名与证候等概念的称谓非常复杂，常常引起理解各异，让许多关心中药的人“雾里看花”［2］，难于与国际接轨。因此，在实施GCP过程中，要注意与国际GCP惯例相统一，即以疾病的实际变化来评价药物的作用，使中药在中医理论指导下，用大规模的标准化临床实验提供科学依据，发挥其最大的作用。

3 中外新药临床研究现状的对比

我国近年来在新药临床研究方面无论在技术要求和政策方面都取得了长足发展，但与欧美发达国家相比仍处于较低水平，主要表现在研制单位和临床研究人员的新药研发的理念和素质，临床研究管理水平和监督力度等方面的滞后。美国FDA的药品审评和研究中心(简称CDER)非常重视新药的研究阶段，注重保护受试者的权益，确保临床研究申报材料的科学性、真实性、完整性，除了“随机、盲法、对照”的原则以及GCP的有关规定外，CDER对临床研究基地、医院的审评委员会、研制单位、临床研究督察员(Monitor)和合同研究中介机构(CRO)进行不定期的现场实地核查［3］。因此，中药新药的有效性、安全性、质量可控性3个方面是今后新药研发工作的重中之重。

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4 中药新药研发工作的思考

在中药新药研发过程中，应尽快与国际接轨，遵循国际临床疗效判定标准，实事求是，以疗效为中心，改变临床试验与国际规范脱节的局面。一方面重建新药研发体系，改变新药开发理念，改造及新建一些符合国际惯例的新药合成、筛选、检测、药理、毒理、药效试验、临床实际疗效试验中心，通过技术开发、合作与制药企业一同建立起有分工、有合作的新药研发和成果转化体系；另一方面，应加快建立和推广中药国际化标准，使我国中药早日打入国际医药市场，为人类造福。

参考文献

［1］肖小何，孙小军.论中药和中药现代化的新内涵及意义［J］.中国中药杂志，2003，28(3):285.

中药新药范文第3篇

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[2] 国家知识产权局.拜耳收购：暗藏进军国内中药市场玄机？[EB/OL]. [2015-05-07]..

[3] 国家食品药品管理总局药品审评中心.2013年药品审评报告[EB/OL]. [2015-05-07].http：//.cn/news.do？method=viewInfoCommon&id=313280.

[4] 国家食品药品管理总局药品审评中心.2014年度药品审评报告[EB/OL]. [2015-05-07].http：//.cn/news.do？method=viewInfoCommon&id=313425.

[5] 丁锦希.美国药品专利期延长制度浅析-Hatch-Waxman法案对我国医药工业的启示[J].中国医药工业杂志，2006，37（9）：A113-A117.

中药新药范文第4篇

中药新药的临床试验及药学研究涉及多方面的内容，需进行大量的试验研究。通过这些研究获得试验数据，以探索、了解和确认药品的安全性、有效性和质量可控性。对研究用样品进行良好的质量控制，用质量均一的样品进行研究是正确认识药品安全性、有效性、质量可控性的前提，也有利于对试验过程中出现的问题进行分析。笔者对目前中药新药的临床试验及药学研究用样品在质量控制方面的注意事项进行初步分析和讨论，供同行参考。

1 临床试验用样品的质量控制

临床试验一般应采用生产规模的样品；对于有效成分或有效部位制成的制剂，可采用中试或中试以上规模的样品[1]。临床试验所用样品与临床前的药效毒理研究用样品相比，药用物质基础应变化不大。在不同分期的临床试验中，所用样品的质量原则上应基本一致，并与以后大生产样品的质量基本一致。

1.1 样品的制备

1.1.1 Ⅰ期临床试验

按法规要求，应进行Ⅰ期临床试验的主要有以下几种情形：①处方中含有毒性药材或无法定标准的原料；②非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等临床安全性担忧；③有效成分制剂；④新的中药注射剂[2]。这些新药往往缺少人用历史的参考或具有安全性担忧，需要对新药的耐受性进行探索性研究。虽然Ⅰ期临床试验的时间较早，制剂成型等工艺的细节还有可能随着生产规模的放大而调整，但所用样品的工艺路线及关键工艺参数应与大生产一致。

1.1.2 Ⅱ期临床试验

Ⅱ期临床试验用样品的生产工艺、工艺参数及制剂处方应与大生产基本一致。为了满足Ⅱ期临床试验探索给药剂量的需要，可以制备多个规格(含生药量不同)的样品，并对多个规格的样品进行相应研究，如成型工艺研究、加速稳定性考察等。对传统复方制剂而言，有一定的临床应用背景及中医理论指导，其剂量的确定有一定的依据。但对于有效成分及有效部位新药而言，Ⅱ期临床试验的目的就是探索最佳给药剂量、适用人群及给药方案等，往往需要采用含药量不同的多种规格样品进行剂量探索研究。目前申请临床试验的中药新药大多仅有一个规格，有时难以满足临床试验剂量探索的需要。此外，由于不同批次中药制剂的质量有一定的波动，如能采用多批次产品分别进行临床试验，可以考察制剂质量波动对临床安全性及有效性的影响。

1.1.3 Ⅲ期临床试验

该期临床试验是确证性的研究，Ⅲ期临床试验用样品的生产工艺、工艺参数及制剂处方均应与大生产完全一致。应该在生产工艺完全确定后，在与大生产一致的条件下生产，以保证Ⅲ期临床试验的结果能够准确反映大生产样品的安全性及有效性。制备Ⅲ期临床试验用样品的工艺路线及工艺参数等如需调整，应进行相应的研究，并按补充申请申报。

1.2 样品的检验

临床试验用样品的质量影响到用药的安全有效，需加强检验，保证质量。资料显示，某新药在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的过程中，采用了不同批次的样品，虽然Ⅱ期临床试验未发现不良反应，但Ⅲ期临床试验中出现了较严重的不良反应，经分析，发现Ⅲ期临床用样品的指标成分含量显著高于Ⅱ期临床试验用样品，不能排除因样品中某些成分含量过高而带来安全性问题的可能[3]。临床试验中发现不良反应时，还应对临床试验用样品与毒理研究用样品的质量进行比较分析。不同分期的临床试验采用不同批号样品的，需在开始临床试验前，对样品质量的一致性进行评估。临床试验的不同阶段以及多个中心之间所用样品的质量应保持基本一致，并详细说明样品的批号、制备工艺、原辅料、样品检验结果等。

1.3 样品的稳定性

当新药需要分阶段进行探索性临床试验时，可以用较短时间的稳定性考察结果为临床用样品的稳定性提供参考。如临床用药周期为1周，完成Ⅱ期临床试验阶段性目标所需时间为3个月，可以用1个月的加速稳定性或3个月的长期稳定性考察数据支持规定包装及贮存条件下3个月的有效期。此外，建议根据稳定性影响因素试验结果选择合适的包装材料及贮存条件。当临床试验周期较长时，应关注样品的有效期是否符合要求。

1.4 常见问题

新药临床试验中与样品有关的常见问题有：①样品的制备工艺与生产不一致，临床试验难以反映生产样品的安全性及有效性；②不同期临床试验或不同中心临床试验用样品的质量差异过大，给临床疗效及安全性的评价带来困难；③临床试验用样品超出有效期；④安慰剂与试验药品的外观性状相差较大，难以有效实施双盲；⑤未根据临床试验需要制备多种供选择的规格。

1.5 其他

临床试验经常用到安慰剂，理想的安慰剂应在人体感观能够感受到的性状方面尽可能与研究药品一致。有人对中药临床试验对照用安慰剂的生产工艺及质量标准进行了研究[4]。利用草药粉、药用辅料及食品添加剂等制成与受试药物具有相似感官特征的安慰剂，并建立了一套评估系统，检测其形状、溶解性、颜色等，并按事先设定的标准对其味觉等感官特征进行测评，以保证盲法的成功实施。安慰剂制备时需慎重选择所用添加剂及辅料的种类，避免对药品生物活性研究的干扰。

2 药学研究用样品的质量控制

样品制备是药学研究的重要内容，包括工艺路线、方法、参数的研究，以及原辅料质量控制和稳定性考察，药学研究还需要考察放大规模后工艺的可行性等。

2.1 样品的制备

原辅料的质量控制是保证样品质量稳定的重要步骤。应规定药材的基原、产地、采收期、炮制加工、质量要求等；固定辅料的来源，明确其执行标准、质量要求等。

工艺研究一方面需保证药品的安全性及有效性，应结合药效毒理研究及临床实践选择合适的工艺路线及条件；另一方面，需考虑大生产条件下的可行性，应不断放大规模，探索符合实际生产要求的工艺方法及参数。新药研究过程中不同试验所需样品的制备工艺均以工艺研究的结果为基础。

质量研究用样品需考虑药材的代表性，对不同产地、采收期、质量要求的药材进行研究，明确保证不同批次产品质量均一的方法。质量研究用样品还需考虑工艺、辅料等对样品质量的影响，进行多批次的研究，考察样品质量波动的规律。在质量标准研究的探索阶段，可采用小规模制备的样品为研究对象。而方法学研究需用中试以上规模的样品；确定含量限度也需要以中试以上规模的多批次样品的实测数据为依据。此外，确定含量限度或检查项的要求时，应对药效毒理研究及临床试验用样品的质量状况，药材质量、工艺情况及稳定性研究结果等进行综合分析，关注不同研究样品之间的差异，关注原料、工艺、贮存时间及条件等对质量的影响。

2.2 样品的检验

药学研究用样品一般可按质量标准进行检验。应关注自检与省所复核样品的一致性，并明确检验样品的规格、包装、批号等；同时申请多个规格的，应分别检验。

2.3 样品的稳定性

应在稳定性考察资料中明确直接接触药品的包装材料，包括瓶子、瓶盖、封口材料(如高密度聚乙烯瓶口的密封膜)等。稳定性研究用样品的规格、批次、包装等应与注册申请表的内容一致。必要时可根据需要采用质量标准以外的指标对稳定性进行考察。稳定性研究应采用中试以上规模的样品，并在样品制备完成后的1个月内尽快进行0个月数据考察。建议先进行稳定性影响因素试验，初步确定包装及贮存条件后再进行加速稳定性及长期稳定性试验。

2.4 常见问题

中药新药的药学研究中，与样品有关的常见问题有：①不同试验研究用样品的包装材料不一致，如省所复核用样品以塑料瓶包装，而稳定性考察用样品以药用铝塑泡罩包装；②未严格控制不同批次样品用药材的质量，使样品的质量波动过大；③中试规模过小，难以反映生产的实际情况，如小规格滴丸的中试规模仅1万粒，制剂总重量还不足1 kg。

2.5 其他

由于种种原因，部分中药材的地方标准存在着“同名异物”、“同物异名”等现象；此外，部分易混药材的鉴定还有一定困难。当中药新药的处方中用到收载于地方药材标准的药材或易混药材时，建议请有关权威部门进行检验，避免用错药材。必要时可在制剂质量标准后以附注的形式标明所用药材的基原及药用部位等。

3 小结

在中药新药的临床试验及药学研究的相关试验中，应高度关注研究用样品质量的均一性，加强质量控制。建议在中药新药申请注册的相关试验性资料中，提供与所用样品质量相关的信息，准确反映试验用样品质量的状况，便于新药研究结果的综合分析。建议提供以下具体信息：①制备样品用原料状况，包括药材的基原、产地、采收期、炮制加工、质量标准及检验报告等(批准文号管理的原料需明确来源、执行标准等)。②样品的制备工艺，包括前处理、提取、纯化、制剂等步骤的工艺路线、方法及参数，以及所用辅料的种类及用量等。③样品的质量状况，参照制剂质量标准进行检验的检验报告；必要时提供专门针对特定样品建立的特殊质控项目的检验结果。④样品稳定性资料，包括样品的稳定性及加速稳定性研究资料、包装及贮存条件，以及样品的有效期等。⑤如果使用安慰剂对照，应说明安慰剂制备用原辅料的种类及用量、制备工艺及条件、直接接触样品的包装及贮存条件、微生物检查数据等，并提供安慰剂不会产生相关药效的研究或文献资料，以及采用盲法对安慰剂与试验药品在感官方面(如颜色、形状、质地、气、味等)一致性的评价资料，如测评用表、评分标准等。

总之，在中药新药的临床试验及药学研究过程中应关注不同试验用样品质量的均一性，以准确反映新药的安全性、有效性及质量可控性。

参考文献

[1] 国家食品药品监督管理局.中药注册管理补充规定[EB/OL]. sfda.gov.cn，2008-01-07.

[2] 国家食品药品监督管理局.药品注册管理办法[EB/OL]. sfda.gov.cn，2007-07-10.

中药新药范文第5篇

           中药新药的质量标准研究是新药研究的重要组成部分。中药新药是未曾在中国境内上市销售的中药,主要包含新的有效成分、有效部位以及复方制剂等。其中,有效成分新药的药用物质基本清楚；与化学药类似,不同点是：中药有效成分中的杂质大多为主成分的结构类似物,理化性质及生物活性大多相似,故对限度控制的要求相对较低；有效部位新药的原料药中一般至少含有50%以上相同结构类型的有效成分,其余部分的成分大多不清楚,而中药复方制剂是由多个原料经提取加工制成的,其中有效成分大多不明确,且所含成分的种类多、含量低,在对相关成分进行分析时,分离难、干扰大。这些使中药新药的质量标准研究具有与化学药不同的特点。

1  中药新药质量标准研究的特点

1.1  探索性

1.1.1  相关基础研究 

如需明确特定中药中大致含有哪些成分或哪些结构类型的成分、该药品中什么成分是可能的活性成分、什么分析技术和方法适合于中药的成分分析等,这些工作属新药研究中基础性研究的范畴,也是探索性的工作。有了充分的相关基础研究的支撑,才能建立起可控性较强的质量标准。回顾中药质量标准研究的发展历史,可以看出,是基础研究建立起来的新技术、新方法、新指标推动着中药质量标准的水平不断提高。

1.1.2  质控指标的选择 

选择质控指标时需考虑以下问题：哪些成分与药品的安全性或有效性相关？拟分析成分是否具有代表性和专属性？对照品是否能够获得、现有技术条件是否适合？需尽可能将质控指标与中药的安全性及有效性关联起来,不断探索新的质控指标。如妇科腔道用固体制剂,可在质量标准中建立ph检查项,避免因药物的酸碱性偏离正常生理状态过多而产生不良影响。拟采用苷元类成分为质控指标的,需考察因苷类成分的不稳定而带来的影响。

1.1.3  分析方法的研究 

质量标准中分析方法的研究也是探索性的工作。中药所含成分较复杂,需要根据产品的特点进行研究,尽可能排除干扰,建立具专属性的分析方法。从历年来新药转正标准所收载的分析方法看,紫外分光光度法、薄层扫描法等不断减少,而高效液相色谱、气相色谱法不断增加,中药分析方法的专属性及准确性增强。同时,一些新的方法也在中药分析中得到应用,如用于多糖类成分的分子量及分子量分布检查、用于注射剂的指纹图谱等。

1.1.4  生物学方法研究 

近年来,为提高中药复方制剂质量标准的可控性,有人参考药物活性筛选、体外药理学实验等方法,在生物效价用于中药的质量评价方面进行了一些有益的探索。如有人采用对感染1型单纯疱疹病毒(hsv-1)的细胞保护作用等为指标,对中药的生物效价进行了考察[1-2]。杨氏等[3]采用缩宫素作为对照,以子宫平滑肌的收缩幅度为指标,建立了益母草制剂的生物检定方法。此外,薄层色谱-生物自显影(tlc-bioautography)法是一种将薄层色谱分离和生物活性测定相结合的药物筛选方法,也有人尝试用于中药的质量控制[4]。

1.2  阶段性

1.2.1  药物发现阶段 

需要参考相关文献,根据中药中所含成分的理化性质,为工艺路线、工艺参数的选择等提供初步的定量分析指标和方法,此时的分析方法不要求非常准确,一般不需进行方法学验证。

1.2.2  临床前研究阶段 

需研究建立完整的临床研究用药品质量标准,用于临床用药的质量检验及初步稳定性考察。此时,应进行必要的方法学验证,并关注药材质量、工艺参数的变化对制剂质控指标的影响,关注药效及毒理研究用样品在质控指标上的差异,关注多批次中试样品检验结果的差异。质量标准中某些小的缺陷可以放在临床研究期间完成,如某些药材的鉴别方法研究等。

1.2.3  临床试验阶段 

需在临床试验用药品质量标准的基础上进一步完善,根据临床研究及基础研究进展,对新发现的有效成分、毒性成分等进行研究,并将其质控方法补充到质量标准中。此时,应关注临床试验用样品与药效及毒理研究用样品在质控指标上的差异,并注意观察药品的临床疗效及不良反应与质控指标的相关性。

1.2.4  批准生产上市后 

应关注ⅳ期临床试验中临床疗效及不良反应与质控指标的相关性；关注药材质量的波动对制剂质量的影响；关注大规模生产后生产工艺参数及设备等的波动对质控指标的影响；必要时应结合药品生产质量管理规范(gmp)认证及工艺验证工作,强化生产过程管理,并在质量标准中增加质控指标,以保证药品质量的稳定。此外,还需要结合现代研究的进展,采用新方法、新技术、新指标,不断完善质量标准。

1.3  针对性

1.3.1  有效成分 

中药有效成分新药是从动植物中提取的天然的单一成分,其含量大于提取物的90%。此类中药质量研究的重点在于：有关物质、异构体、晶型(不同晶型的溶出行为、吸收程度等可能不同,溶解度低的成分需重点考察)等,口服固体制剂还需对溶出度等进行考察。

1.3.2  有效部位 

中药有效部位是从单一动植物中提取的一类或数类成分组成的,其有效部位的含量应占提取物的50%以上。建议对提取物中构成有效部位的成分进行研究,如采用液-质联用技术等方法,说明提取物中有效的一类或数类结构类型的成分含量之和大于50%。此外,还需对共存杂质成分的性质进行研究,避免其对有效部位含量测定的干扰。

1.3.3  复方制剂 

中药复方制剂所含成分复杂,且有效成分不够明确,难以通过终点的质量检验来全面反映产品的质量,需要研究建立药材、中间体、制剂的质量标准,从影响药品质量的各关键环节入手,进行全过程的质量控制。质量标准研究中应采用多种质控指标,从不同的角度、不同的层面反映药品的质量。除对单一成分进行控制外,还需要对多成分进行整体的质量控制(如指纹图谱、生物学方法等),并尽可能选择与有效性、安全性相关联的指标。

1.4  关联性

1.4.1  与药材的关联 

药材的质量与制剂密切相关,只有采用质量稳定的药材投料,才能保证不同批次中药制剂质量的稳定。在中药新药的研究中,建议固定药材产地、采收期及质量要求等,并完善药材质量标准。如当制剂质量标准中建立某成分的质控项目时,需在相关药材质量标准中增加相应的项目。

1.4.2  与工艺的关联 

工艺与质量标准研究密切相关,如采用水提工艺的制剂,其质量标准中应以水溶性成分为含量测定指标,若以脂溶性成分为指标会使提取的目标物与质控对象错位,使质控失去意义。复方中药制剂采用多个工艺路线的,应分别建立质控指标。如采用有机溶剂萃取的工艺,需要在质量标准中建立有机溶剂残留量的检查方法。

1.4.3  与有效性的关联 

对于中药有效成分以及有效部位新药,应在质量标准中建立有效成分或有效部位的含量测定项,并规定其合理的含量范围,以保证制剂的有效性。对于有效成分不明确的中药复方制剂,可在质量标准中建立指标成分的质控方法,以保证不同批次产品质量的相对稳定,从而保证药品有效性的相对稳定。

1.4.4  与安全性的关联 

对于含明确毒性成分的中药,应在质量标准中建立毒性成分的质控方法,并规定其合理的限度,以保证临床用药的安全性。对于既有毒又有效的成分,需在质量标准中规定其合理的含量范围,使其在发挥药效的同时保证用药的安全性。

2  存在的问题及对策

2.1  质控指标的选择

质量标准中质控指标选择的常见问题是：质控指标与药品的安全性、有效性脱钩；质控指标的专属性较差。

质量控制应尽量选择与药品的安全性、有效性相关的指标。若有效成分或毒性成分明确,并具备检测条件的,可在质量标准中建立相应成分的质控方法,如士的宁、乌头碱、芍药苷、黄芩苷等；若有效成分或毒性成分明确,但不具备检测条件的,可将理化性质相似的指标成分作为质控指标,如风湿定胶囊处方中八角枫所含毒黎碱难以获得对照品,可测定总生物碱含量；若有效成分及毒性成分均不明确,可考虑结合工艺、处方药味等选择有代表性的指标成分为质控指标,如水提工艺的可选择极性大的指标成分,醇提工艺的可选择极性小的指标成分,同时应考虑优先测定君臣药所含成分。此外,还可以采取其他的质控方法,如治疗胃溃疡胃酸过多的中药,可以将制酸力检查列入质量标准,将药品制酸的作用大小与体外消耗盐酸的量关联起来。质量控制指标也可采用与安全性、有效性相关的生物学方法。

质量控制指标应具有专属性。如绿原酸广泛存在于多种植物中,据不完全统计,有20多种药材含有绿原酸,如吴茱萸、金银花、贯叶连翘、乌骨藤、、杜仲、忍冬藤、蒲公英、桑叶、石韦、茵陈、小蓟、白茅根、红毛五加、乌梅、杏香兔耳风等。如果在含有以上药材的中药质量标准中都以绿原酸为质控指标,不考虑绿原酸与适应症的关联,就很可能使质控指标偏离药品的有效性,并降低质控的专属性。需根据品种的特点进行研究,如百令胶囊的质量标准中,建立了对照药材、腺苷、尿苷同时对照的色谱鉴别方法,提高了质控的专属性。

2.2  含量测定限度的确定

中药质量标准含量测定限度确定的常见问题有：限度确定考虑的因素不全面、限度确定不合理、限度表述不规范等。

中药质量标准中有效成分或指标成分含量限度的确定,一般需考虑以下因素：临床用药的要求、确定工艺条件下的转移率、药材中的含量、成分的稳定性、多批中试产品的实际含测数据等。对于生物活性较强的成分,建议规定其合理的含量范围,以保证临床用药的安全性和有效性。在确定的工艺条件下,中药成分的转移率应基本稳定。药材中相应成分的含量状况直接影响到制剂的含量高低,需在研究的基础上,确定适宜的产地、采收期、质量要求等,并采用与大生产要求相同的药材进行中试研究,以此为确定限度的参考。对于稳定性相对较差的成分,应关注拟定包装材料及贮存条件下的稳定性考察结果。如丹参酚酸在一定条件下会转变为丹参素,若在质量标准中仅规定丹参素含量的低限,难以真实反映药品的稳定性,所以,应规定丹参素的合理含量范围。

目前,大多数中药复方制剂质量标准的含量测定项下,仅规定有效成分或指标成分的含量低限,若能够在中药复方制剂质量标准中规定其含量的上下限,将有利于保证不同批次药品质量的相对稳定。当然,中药复方制剂中,有效成分或指标成分含量限度范围可以根据具体情况适当放宽。在实际生产中,可以采用加强药材质量控制、药材混批勾兑投料、强化生产过程管理等方式,减少不同批次药品质量的波动。

2.3  分析方法研究

2.3.1  鉴别试验 

鉴别研究的常见问题是鉴别药味数少,鉴别方法的专属性较低。研究中有的未严格按制法制备阴性样品,难以排除处方中其他药味的干扰；有的显微鉴别特征不明显。此外,大多未对与鉴别药味相同科属的其他药材或混淆品进行比较研究,建立的鉴别方法难以对处方药味与同科属药材或混淆品进行区分,建议进行比较研究,找出特定药味的特征,提高鉴别的专属性。

2.3.2  含量测定 

由于中药成分复杂,在采用高效液相色谱、气相色谱等方法进行含量测定研究时,需对待测成分的峰纯度进行检查,以避免可能的干扰。分光光度法目前多用于有效部位中大类成分的含量测定,该方法应用中应加强样品的前处理,合理选择阴性样品,尽可能排除其他成分的干扰。如待测成分为总黄酮的,可用聚酰胺柱处理；为总生物碱的,可用离子交换树脂处理。此外,总多糖的含量测定应排除单糖的干扰；采用定氮法进行总蛋白的含量测定时,也应排除非蛋白氮的干扰。

2.3.3  方法验证 

质量标准中需要进行验证的分析方法有：鉴别试验、限量检查、含量测定,以及其他需控制成分(如残留物等)的测定。中药制剂的溶出度等检查中,其溶出量等检测方法也应做必要的验证。此外,微生物限度检查、无菌检查等,必要时也应进行方法验证。

2.3.4  自检与省所复核 

我们曾统计过121个申请注册中药品种的自检含量测定数据及同批号样品的省所复核数据,并对二者的差异进行了分析。采用的指标为自检与省所复核数据的偏差程度(n)＝(2｜x1－x2｜/∑x)×100%(x1：省所复核数据；x2：自检数据；∑x：省所复核数据x1与自检数据x2之和)。结果,n≤5的品种数为40个,5

结果显示,80%以上样品的自检与省所复核数据的差异在20%以内,其余的相差较大,甚至有的自检含测数据与省所复核数据的偏差达到60%以上,提示部分药品质量标准的含量测定方法存在问题,所以,应重视中药质量标准中分析方法的验证。

【参考文献】

  1] 罗 容,张贵君,王津津,等.利用生物效应比评价利咽丹质量的方法研究[j].现代生物医学进展,2007,7(3)；404－407.

[2] 周 凌,丁晓明,吴晓莉,等.牛黄复方制剂体外抗hsv1活性及效价测定[j].中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志,2007,15(2)：50.