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关键词:肺结核;妊娠期;药学监护
结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病,可侵及多种脏器,以肺部结核感染最为常见。世界卫生组织(World Health Organization, WHO)2013年统计数据表明中国的结核病病例总数仅次于印度位居世界第二,疫情严重情况不容忽视[1]。而妊娠合并肺结核是值得临床注意的问题,据报道妊娠合并肺结核大约占妊娠妇女的2%-7%。由于妊娠期患者的特殊性,妊娠合并肺结核患者的不良反应是临床的难题,尤其是结核药的肝毒性。本文中笔者就妊娠合并肺结核患者治疗过程中保肝治疗的药学监护体会进行探讨。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择2013年1月-2014年7月临床药师在重症监护室开展药学监护的妊娠合并肺结核患者9例,包括早孕1例,中孕5例,晚孕3例。
1.2 方法
在对每位妊娠合并肺结核患者开展药学监护的过程中,结合患者的情况确定药物治疗方案、药学监护计划和干预措施,其中药学监护计划包括合理选药、药物疗效、给药剂量和途径、药物疗程、不良反应和药物相互作用,并建立药历。
2 药学监护
2.1 药学监护计划
妊娠合并肺结核患者的药学监护主要涉及保肝药物的有效性、合理性和妊娠期用药安全性等问题。
2.2 药学监护要点
2.2.1 保肝药的选择
据文献报道我国引起药物性肝损伤最常见的原因是抗结核药物[2],因此结核病患者服用抗结核药时出现的肝损伤需要停用肝毒性较大的药物并选择适当的保肝药物,而目前对保肝药在妊娠期妇女中的应用研究较少。根据药品说明书,常用的保肝药物在妊娠期妇女中的使用情况见表1。
表1常见保肝药物药品说明书中关于妊娠期妇女用药内容的标注情况
*注:赛诺菲安万特制药有限公司的多烯磷脂酰胆碱注射液(商品名:易善复)说明书中孕妇应慎用本品,而成都天台山制药有限公司的多烯磷脂酰胆碱注射液(商品名:天兴)说明书中孕妇使用参见“用法用量”。
实例分析:患者,23岁,因咳嗽、咳痰3+月,胸闷、气促、腹痛1周入院。查体:患者营养差,慢性病容,精神差,皮肤色泽正常,未见黄染、皮疹、皮下出血,皮肤温度适中,弹性正常,未见水肿、肝掌、蜘蛛痣,巩膜未见黄染。辅查:丙氨酸氨基转移酶 59U/L,门冬氨酸氨基转移酶 34U/L,总胆红素 11.6umol/L。主要诊断:1.肺炎2.继发性肺结核初治?3.G2P0 30+6周孕宫内单活胎4.肝功异常。
临床药师分析认为:患者目前诊断为肺结核,需要使用抗结核药物,而患者入院时肝功轻度异常,抗结核药物可选用对肝功影响较小的异烟肼/利福平/乙胺丁醇,保肝药可选用对妊娠期相对较安全的肝细胞膜修复剂多烯磷脂酰胆碱注射液,但由于多烯磷脂酰胆碱注射液中含有辅料苯甲醇,可透过胎盘进入胎儿循环,引起胎儿出生后发生喘息综合征,可在患者临产时应暂停使用该药,从而避免胎儿娩出后苯甲醇血药浓度过高引起不良反应。医生采纳建议,使用多烯磷脂酰胆碱注射液465mg qd并三天监测一次肝功。患者在使用抗结核药物和保肝药物6天后,复查肝功丙氨酸氨基转移酶 66U/L,门冬氨酸氨基转移酶 95U/L,临床医师认为患者转氨酶较前升高,可能是抗结核药物的肝损伤作用,目前可暂不调整抗结核药物,加用异甘草酸镁注射液150mg qd加强保肝治疗。临床药师分析后认为异甘草酸镁在妊娠期妇女中的安全性尚不明确,但由于其具有水钠潴留的不良反应,且该患者处于妊娠晚期,为保证用药安全,应每日监测患者血压。调整药物后患者肝功逐渐恢复正常,于17天后出院,出院4天后顺产一女,新生儿除早产体重较轻未见其他明显异常。
2.3 患者教育
临床药师对重症监护室患者的用药教育主要集中在出院带药用药教育上,主要包括的药物有抗结核药物、抗感染药物和保肝药。用药教育的内容有:药理作用、用法用量、可能出现的不良反应及注意事项等。做患者用药教育时注意使用通俗易懂的语言,尽量减少专业术语的使用。
实例分析:患者 出院诊断:1.肺炎2.继发性肺结核初治?3.右侧胸腔积液性质待定:结核性?4.腋窝淋巴结结核?5.G2P0 33+6周孕宫内单活胎6.肝功异常7.电解质紊乱:低钠血症8.中度贫血。出院带药异烟肼片0.3g qd、利福平胶囊0.45g qd、乙胺丁醇片0.75g qd、多烯磷脂酰胆碱胶囊456mg tid。
临床药师用药教育:1.异烟肼片:本药为一种抗结核药物,每日一次,每次三片,不可用牛奶送服,服药期间避免食用海鱼、奶酪等食物。2.利福平胶囊:本药为一种抗结核药物,每日一次,每次三粒,空腹清水送服。服药期间可能造成尿液、泪液、汗液红染,属于正常情况无须停药。3.乙胺丁醇片:本药为一种抗结核药物,每日一次,每次三片。若出现视力异常及时就医。4.多烯磷脂酰胆碱胶囊:本药为一种保肝药物,每日三次,每次两粒,饭后用大量液体整粒送服,一周后复查肝功。
2.4 效果评价
2013年1月-2014年7月临床药师在重症监护室开展药学监护的妊娠合并肺结核患者共9例。其中3例晚孕妇女均顺利生产,产妇生命体征平稳,新生儿未见明显异常;5例中孕妇女因病情过重引产2例,症状好转出院3例;1例早孕妇女症状好转后转出重症监护室。
3 讨论
妊娠合并肺结核在妊娠妇女中较为常见,其原因主要是妊娠期孕产妇体内发生代谢改变,从而降低了免疫力,有利于结核杆菌的生长和繁殖[3]。妊娠合并肺结核的主要特点有:⑴肺结核好发于妊娠早期;⑵结核分枝杆菌易播散从而引起肺外结核;⑶由于妊娠期妇女多放弃胸片检查因此误诊率和延误率较高;⑷肺结核导致胎儿早产率和死亡率较高。另外妊娠期患者的用药也是一大难题,对于妊娠期患者,临床药师可通过查询FDA妊娠分类、药品说明书和搜索相关文献等方法协助临床医师选择合理、安全、有效的治疗药物,同时应加强药学监护,保证妊娠期妇女用药的安全有效,提高胎儿存活率,降低致畸的可能性。
参考文献:
[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2013[EB/OL]. http://who.int/tb/publications/global_report/zh/,2013
1临床资料
1.1一般资料收集本院2005~2006年8例已确诊的妊娠结核病,年龄23~34岁。继发型肺结核6例,血行播散肺结核1例,结核性腹膜炎1例,结核性胸膜炎2例,结核性脑膜炎1例。其中1例继发型肺结核同时存在结核性胸膜炎,脑膜炎,腹膜炎。
1.2临床表现咳嗽,咳痰5例,发热4例,腹泻1例,胸闷,胸痛1例,咯血1例。
体征:①未见明显阳性体征1例;②颈抵抗感1例;③呼吸音低或消失3例;④腹部压痛,无反跳痛1例;⑤巴氏征阳性1例。
1.3影像学表现胸部CT示肺内有活动性病灶6例,片状浸润影4例,空洞3例,双肺粟粒结节1例,胸膜肥厚或胸腔积液2例。
1.4细菌学依据8例中2例痰中找到抗酸杆菌。
1.5生化检查腹腔积液,胸腔积液,脑脊液生化,常规检查支持结核性改变。
1.6B超检查B超示1例大量腹腔积液,1例胸腔积液,1例少量胸腔积液,以胸膜肥厚为主。
1.7PPD试验一般阳性4例,强阳性2例,弱阳性1例,阴性1例。
2结果
8例患者中7例为初治,1例为初次复治。7例终止妊娠,1例维持妊娠。7例要求终止妊娠:合并结核性脑膜炎2HRSEZ/2HRZE/20HRE,合并结核性腹膜炎3HRZE/15HRE,单纯继发型肺结核或结核性胸膜炎2HRZE/10HRE。1例维持妊娠的为妊娠5个月的血行播散肺结核3HRZE/15HRE。8例患者6例规范治疗后治愈,1例门诊抗痨治疗随访,1例失访。
3讨论
SLE是临床上较为常见的一种慢性自身免疫性病症,主要表现为全身性多脏器、系统功能损害症状。近年来,随着临床诊疗技术的发作,SLE的预后得到大幅改善,但是因激素、免疫抑制剂等药物的大量应用[1],导致患者机体特异、非特异免疫功能减弱,容易继发病毒、细菌、真菌等感染。而结核杆菌就是最为常见的一种。在应用激素治疗下,SLE合并结核病的临床表现、特点因个体免疫情况而有所差异。临床症状不典型,和SLE本身情况难易鉴别,而易出现误诊。为进一步掌握SLE合并结核病的临床情况,本文对我院近年收治的27例SLE合并结核病患者的临床资料开展回顾性研究,报告如下。
1.资料与方法
1.1 一般资料:收集2014年2月~2016年2月我院诊治的27例SLE合并结核病患者的临床资料,均通过血生化、胸X线、实验室等检查确。其中,男患者6例,女患者21例;19~58岁,平均(36.5±2.6)岁;病程5个月~7年,平均(3.1±0.6)年。
SLE依照美国风湿病学会(ACR)制定的标准诊断[2]:(1)颧颊处出现红斑;(2)口腔溃疡;(3)溶血性贫血,或者白细胞计算降低,或淋巴细胞计数降低;(4)盘状狼疮;(5)非侵蚀性关节炎;(6)胸膜炎或者心包炎;(7)抗ds-DNA抗体,或者抗Sm抗体,或者LE细胞呈假阳性。(8)蛋白尿。满足4条或者以上即可确诊。
结核病诊断标准[2]:存在感染表现,并有以下表现1条及以上的可确诊:(1)痰液、胸水、脑脊液、关节液等结核分枝杆菌培养阳性;(2)病灶病理活检表现为干酪样坏死或者为结核性肉芽肿;(3)典型影像学表现,且抗结核有效。
1.2 方法
1.2.1 诊断:通过痰液培养明确抗酸杆菌,并且进行菌型鉴定排除非结核分枝杆菌,或者(与)胸X线符合肺结核表现的确诊肺Y核。合并肺外结核的均于分泌物内检测出抗酸杆菌或行病理组织检查等证实。
1.2.2 治疗:根据患者病情制定抗结核方案,即HR(L)EZ,同时给予激素治疗,具体方案:异烟肼(H,四川天德制药有限公司,国药准字H51020144) 0.3~0.5g/次,1次/d,口服;利福平(R,成都锦华药业有限责任公司,国药准字H51020787) 0.4~0.6g/次,1次/d,口服;利福喷汀(L,四川省药业股份有限公司,国药准字H10940211) 0.4~0.6g/次,2次/周,口服;
乙胺丁醇(E,安徽先求药业有限公司,国药准字H34023529) 0.75g/次,1次/d,口服;吡嗪酰胺(Z,安徽东盛制药有限公司,国药准字H34022731)0.5g/次,3次/d。此外,进行积极对症、营养支持等治疗。
2.结果
2.1 临床表现
本组27例患者中,不同程度发热25例(92.6%),其中体温>39.0℃的17例(62.9%),2例无发热症状;咳嗽18例(66.7%),咳痰8例(29.6%)。均不行存在胸痛、胸闷等情况。
2.2 诊疗情况
痰液、胸水、脑脊液等实验室培养抗酸杆菌呈阳性18例(66.7%),呈阳性的9例(33.3%)开展菌型鉴定检查证实为结核分枝杆菌。
本组27例患者经检查诊断:合并继发性肺结核3例(11.1%);血行播散型肺结核12例(44.4%);血行播散型肺结核+结核性脑膜炎3例(11.1%);血行播散型肺结核+骨结核3例(11.1%);血行播散型肺结核+脾结核1例(3.7);继发性肺结核+淋巴结核2例(7.4%);骨结核2例(7.4%);继发性肺结核+脾结核1例(3.7%)。
通过治疗后2~4周后,患者的发热症状消失,其他症状显著改善,对合并脑膜炎者在病情稳定后,适当减少激素用到维持量进行巩固性治疗。在抗结核治疗10~12个月后,26例治愈,1例继发肺结核+结核性脑膜炎并发呼吸衰竭死亡。
3.讨论
结核病是一种基于结核分枝杆菌感染而起的慢性病症,能够累及全身多个脏器系统。SLE则是累及多个脏器的自身性免疫性病症,在治疗中需较长时间使用激素或者免疫抑制剂,这会进一步减弱机体免疫和防御力。而此状态下,静止性结核病灶则可能活动起来,活动性病灶则更易扩散。所以,SLE的结核病合并率较高。
从本研究结果看,发热是SLE合并结核病的主要表现,但不具典型;以血行播散型肺结核居多,占到70.4%,且抗酸杆菌阳性率高,占到66.7%,这和相关文献报道基本一致[4]。原因可能是和结核菌感染早期表现不典型,在SLE治疗中应用激素、免疫抑制剂等会对结核病的症状、体征产生干扰或者抑制,以致于早期难以发现。对于SLE合并结核病的临床治疗原则就是在抗结核基础上给予激素治疗。如免疫抑制未能有效消除则继续用药,并要积极重建机体免疫机制,最大限度的减少激素量,控制在维持水平上。基于结核病临床治疗原则,即早期诊断、规律用药、全程监测、联合治疗。本研究中,应用异烟肼、利福平、利福喷汀、乙胺丁醇等联合使用,取得良好效果,26例患者在治疗10~12个月后治愈,1例治疗效果不理想,病情加重死亡。要指出的是,治疗中应依照结核杆菌培养情况、临床效果等情况及时调整。
参考文献:
[1]郭茹,黄学锐,杜亚东,蔡宝云.结核病合并系统性红斑狼疮30例临床分析[J].中国临床医生,2013,03:31-33.
[2]张小瑞,高朋,张胜富.系统性红斑狼疮合并结核感染40例临床分析[J].风湿病与关节炎,2013,08:31-32+41.
如今医学研究已表明,妊娠不至于加速肺结核病情的发展,对胎儿的发育和分娩过程也多无不良影响,也就是说,肺结核患者的妊娠不会波及胎儿,并不妨碍对疾病的治疗。只有极个别的患者因正处于结核病的血行播散期,也有是因为肺功能严重受到损害,才不得不终止妊娠。因此,只要在怀孕期内认真进行抗结核治疗,对胎儿就不会构成威胁。
具体来讲,抗结核治疗过程中的用药,是大有讲究的,药如果用得不对或用的方法不正确,不但疗效差,还会产生不良后果,甚至危及母子安全,故而首先要弄明白哪些药是可以用的,哪些药是不能用的,还应搞清楚怎么用?下面就谈谈这三个方面的问题:
一、孕期能用的抗结核药
异烟肼 又名雷米封,是最常用的抗结核药,杀菌力强,对结核分枝杆菌有高度选择性,可渗入组织细胞内,进入干酪组织及肺空洞病灶中,故效果好。虽然药物成分能经胎盘进入胎儿体内,但无致畸作用。治疗量不良反应少而轻,但长期用药会影响肝功能,因此,合并肝炎的患者禁用。为避免发生末梢神经炎的副作用,每日可服维生素B6片40毫克做预防用药。
利福平 又名甲哌利福霉素,为强效抗生素,口服吸收良好,对结核菌有强大杀灭作用。治疗量副作用少见,对部分患者可致肝损害,用药期间应定期检查肝功能。动物试验尚有致畸效应,故不主张在妊娠早期3个月内应用,但大量医学资料证明,即使在孕早期应用此药,畸胎率亦未见增高。
乙胺丁醇 低剂量时抑菌,高剂量时(25毫克/千克)能杀菌,与其他抗结核药无交叉耐药性,不良反应是长期使用可能引起球后视神经炎,虽有致畸的动物试验报道,但临床应用中未发现能增加致畸率,可用于孕妇,但最好限制用量,不要超过正常的常规剂量,用药的疗程时间不宜过长。
二、孕期不宜用的抗结核药
链霉素 本品是老牌抗结核药,有良好的疗效,但由于它对胎儿第8对脑神经与前庭功能造成永久性损害,故孕期禁用。同样,氨基甙类的卡那霉素,孕期也不能应用。
对氨基水杨酸钠 又称PAS,是作用较弱的抗结核药,由于服用剂量大,胃肠道不良反应特别严重,孕妇难以耐受,故不宜服用。
吡嗪酰胺 抗结核作用比异烟肼弱,主要是抑菌作用,单用易产生耐药性,因有严重的毒性反应如肝损害、肝坏死、发生黄疽等,故不主张孕期服用。
还有一些抗结核作用的药品如丙硫异烟胺、环丝氨酸、卷曲霉素等,孕妇皆不宜用。
HIV/AIDS合并结核病特点
活动性肺结核可以出现在HIV感染的任何阶段。结核病多先发病,50%~60%患者先发现结核病,后发现有HIV感染。HIV阳性结核病患者的临床表现和HIV导致的免疫抑制程度有关,免疫功能相对健全患者(CD4+T细胞>200/mm3),肺结核多见,表现为上肺叶浸润和空洞,痰涂片检查结核分枝杆菌阳性。艾滋病晚期患者,免疫功能损害严重,肺结核病变常出现在肺下叶,出现与细菌性肺炎类似的实变征象,无空洞,痰涂片多为阴性,肺外结核比较常见,PPD试验常为阴性。严重免疫抑制患者出现粟粒样结核。
诊断对于CD4+T细胞较高,免疫功能较好,患者临床表现和普通肺结核诊断无明显差异。严重免疫抑制患者由于痰涂片常为阴性,PPD阳性率低,X线检查病变不典型等为诊断带来困难。可以结合症状、体征、病变淋巴结活检、痰和支气管灌洗液找抗酸杆菌,CT和MRI寻找肺外结核病变,PCR检测抗酸杆菌等资料,以及排除其他非结核感染等综合措施进行诊断。
治疗总原则是优先考虑抗结核治疗,待患者耐受抗结核治疗后再考虑艾滋病的抗病毒治疗。
抗结核治疗时机 未接受抗HIV病毒治疗患者确诊结核后在患者能耐受药物的情况下尽早开始抗结核治疗。对于已经接受抗病毒治疗的患者出现结核活动时应立即开始抗结核治疗,在没有严重药物不良反应或其他需要停药的情况下应继续抗病毒治疗。抗结核治疗方案
初治涂阳/涂阴肺结核 2HRZE/4HR。强化期:异烟肼(H)300mg、利福平(R)450mg(体重≥50kg者予600mg)、吡嗪酰胺(Z)1500mg及乙胺丁醇(E)750mg(体重≥50kg,1000mg)每日1次,共2个月。巩固期:异烟肼300mg、利福平450mg(体重≥50kg都予600mg)每日1次,共4个月。涂阳肺结核如患者治疗到2个月末痰菌检查仍为阳性,则应延长1个月的强化期治疗,巩固期化疗方案不变,第3个月末增加1次痰涂片检查,如果第3个月末痰涂片仍然呈阳性,从第4个月开始继续巩固期方案治疗。如第5个月末痰菌阴性则方案为3HRZE/4HR。在治疗到第5个月末时痰涂片仍呈阳性者,为初治失败。如果痰菌检查第2个月为阴性,第5个月变为阳性也为初治失败。所有初治失败患者均应进行重新登记,分类为“初治失败”,用复治涂阳化疗方案治疗。涂阴肺结核如患者在第2个月末痰菌检查时涂片阳性,则应按复治涂阳患者化疗方案进行治疗。
复治涂阳肺结核2HRZES/6HRE。强化期:H 300mg、R450mg(体重≥50kg者予600 mg)、Z 1500 mg及E750mg(体重≥50kg,1000mg)、链霉素(S)750mg肌注,每日1次,共2个月。巩固期:H300mg、R450mg(体重≥50kg,600mg)、E750mg(体重≥50kg,1000mg),每日1次,共6个月。
因链霉素过敏而不用链霉素的患者,延长1个月的强化期(3HRZE/6HRE);如复治涂阳患者治疗到第2个月末痰菌仍阳性,使用链霉素方案治疗的患者则应延长1个月的复治强化期方案治疗,继续期治疗方案不变(3HRZES/6HRE),未使用链霉素方案的患者则应再延长1个月的强化期,继续期治疗方案不变,(4HRZE/6HRE),均应在第3个月末增加1次查痰。第5个月末痰菌阳性为复治失败。
结核性脑膜炎 初治者:给予强化期3个月HREZS,巩固期9个月HREZ化疗,异烟肼可增加到0.5~0.6g,1次/日,泼尼松30~40mg,1次/日(病情稳定后可减量,总疗程以3个月为宜)。抗结核治疗总疗程12~18个月。
其他肺外结核病 新确诊的肺外结核病的疗程长为12个月,可采用:2HRZE(S)/IOHRE或3HRZE(S)/9HRE。
治疗失败的复治涂阳肺结核患者及反复治疗的涂阴患者,及肺外结核患者根据其既往用药史或药物敏感试验制定个体化的治疗方案。