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QFD是在产品创新设计的早期阶段,依据顾客需求,运用多层次演绎分析的方法将顾客需求转换为产品创新设计开发中的技术参数和技术特性,并采取多种措施对顾客需求的满足予以保证,从而全方位保证产品的适用性的系统方法[13]。QFD提供了一种可将顾客需求转化为对应于产品创新设计的适当的技术要求的途径。QFD技术的运用主要通过构建质量屋的方式来完成顾客需求到产品技术特性的转换[14],它以顾客需求为依据,抽取与顾客需求相关联的技术特性并探讨顾客需求与技术特性之间的相关关系,从而将模糊和多义的顾客的语言转换成为定义相对明确且可测量的技术的语言。QFD以系统展开表和矩阵图为特征,在产品创新设计开发过程中可视化和定量化顾客需求与产品技术特性之间的映射关系,再通过控制产品技术参数与技术特性使得产品创新设计过程有效满足顾客需求。
本文所提出的基于QFD的产品创新设计方案评价模型如图1所示。首先,从顾客原始信息中整理构建层次化结构的顾客需求展开表,并计算顾客需求相对重要度;然后,利用质量屋工具将顾客需求及其重要度信息转换为技术特性重要度信息,并利用技术特性重要度信息构建技术特性组合决策模型,获取可最大化顾客满意度的技术特性组合;接着,运用MATLAB进行备选方案设计;最后,运用优选算法从所有备选方案中筛选出设计方案优选序列。本文提出的基于QFD的产品创新设计方案评价模型其具体实施步骤如下:步骤1获取顾客需求。运用访谈、问卷调查、座谈会等多种形式搜集顾客需求信息。顾客需求的原始信息往往是繁杂、重复和多义的,这就需要运用亲和图法(KJ法)对其进行分析和整理,形成层次化结构的顾客需求展开表。步骤2计算顾客需求相对重要度。将层次分析法用于计算顾客需求之间的相对重要度。逐一对比顾客需求之间的相对重要性,构建判断矩阵。检验判断矩阵的一致性比率(RatioofConsistenceIndex,)是否小于等于0.01,并计算顾客需求相对重要度[15]。步骤3构建关系矩阵与自相关矩阵。根据顾客需求抽取与顾客需求相关的技术特性,分析顾客需求与技术特性之间的相关程度,构建相关关系矩阵。同时,考察技术特性之间的相关关系,构建自相关矩阵。步骤4计算修正了的关系矩阵。本文采用Was-serman提出的修正了的关系矩阵计算方法,该计算方法将技术特性自相关矩阵纳入到顾客需求-技术特性相关程度的计算中[16],可以更为全面地反映产品创新设计方案评价中专家和设计人员的意见,其计算公式为:G,gip———顾客需求与技术特性间的相关关系矩阵;顾客需求i与技术特性p的相关程度;γ,γpj———技术特性间的自相关矩阵;技术特性p与技术特性j之间的相关程度;R,γij———修正后的顾客需求-技术特性关系矩阵,修正后顾客需求i与技术特性j的相关程度。步骤5获取技术特性的设计成本系数和设计时间系数。假设产品创新设计的总成本为C*,总时间为T*,通过产品创新设计质量屋确定满足顾客需求的技术特性有n项。设变更第j项技术特性值需要投入费用的区间估计为[c-j,c+j],其中c-j≤c+j;对第j项技术特性进行设计需要时间的区间估计为[t-j,t+j],其中t-j≤t+j。可以通过引入决策态度因子将区间估计决策信息映射为点决策信息[17-20]。以设计费用cj为例,设cj为对第j个技术特性进行设计的费用,则:εj———设计成本决策态度因子(|εj|≤0.5),表示设计开发人员对决策问题的态度,可将其分为悲观型、中间型和乐观型,相应的取值范围为-0.5≤εj<0,εj=0,0<εj≤0.5。类似地,可以计算技术特性的设计时间系数:步骤6求解整数规划模型。用hj表示第j项技术特性的重要度,也代表设计指标对顾客满意度的贡献度。其计算公式为:Q,qj———技术特性设计决策向量,第j项技术特性的设计决策;Yk,ykj———设计方案k的技术特性设定值向量,设计方案k的第j项技术特性设定值;Y0,y0j———基准产品的技术特性设定值向量,基准产品第j项技术特性设定值;对上述模型进行求解,能够在有限的资源C*和T*的条件下,确定实现顾客满意度最大化的技术特性组合,从而明确了产品创新设计的重点。步骤7计算顾客需求满足度增加率。根据实际需要,按照顾客需求满足度总增加率,选取最优方案排序。运用Mintab15.0进行方案设计,得到个设计方案。第个设计方案带来的顾客需求满足度总增加率为:δk———设计方案k可带来的顾客需求满足度总增加率;λk,λki———第k个设计方案顾客需求满足度增加率(减少率)向量,第k个设计方案第i项顾客需求满足度增加率(减少率)。
3实例研究
3.1分析步骤为进一步验证说明本文所提出的设计方案评价方法,下面以变速器的产品创新设计为例,验证该评价方法的可行性和有效性。步骤1获取、分析顾客需求。顾客需求可根据需要分为几个一次水平的需求项目,每个需求项目再展开为二次水平的需求项目,以此方法定量地逐步导出需求的层级结构。如图2所示。选取九个二层次需求项目纳入变速器产品创新设计质量屋,分别为外型尺寸小(x1)、密封性好(x2)、承载能力大(x3)、速度变化小(x4)、振动噪声低(x5)、传动效率高(x6)、故障率低(x7)、使用寿命长(x8)和维修方便(x9)。步骤2计算顾客需求重要度。两两对比九个顾客需求项目的重要度,得到判断矩阵如图3所示。该判断矩阵一致性比率C.R.=0.01,顾客需求相对权重如图3所示。步骤3构建关系矩阵与自相关矩阵。根据顾客需求,导出技术特性,分别为外型尺寸(y1)、密封性(y2)、承载能力(y3)、速度变化范围(y4)、最大噪音(y5)、情况(y6)、传动效率(y7)、可靠性(y8)和使用寿命(y9)。关系矩阵G与自相关矩阵γ如图3所示。gip取0-1-3-9,分别表示不相关—弱相关—中等相关—强相关;γpj值区间范围为[-1,1],γpj取负值表示两个技术特性之间负相关,自相关矩阵γ为对称矩阵。步骤4计算修正后的关系矩阵。根据公式(1),计算修正后的关系矩阵,得:步骤5利用公式(2)—公式(7)计算技术特性的设计成本系数和设计时间系数。进行技术特性的设计成本区间估计、设计成本决策态度因子估算、设计时间区间估计、设计时间决策态度因子估算,如表3所示。步骤6求解整数规划模型。根据表3中所给出的数据和公式(8)—公式(11),计算得到技术特性的设计成本系数和设计时间系数,产品创新设计总成本预算为10万元,总时间预算为90天。构建整数规划模型如公式(14)所示,求解得技术特性设计决策向量如表4所示。采用该技术组合的设计成本为9.06万元,设计时间为86.3天。步骤7计算顾客需求满足度增加率。运用Mint-ab15.0中的全因子设计进行方案设计,因子总数为6,各因子水平数为2,总共生成64个设计方案,按照公式计算第k个设计方案带来的顾客需求满足度总增加率δk。按照模型测算值降序,根据实际需要选取前8个设计方案序列为:方案8—方案15—方案13—方案4—方案5—方案20—方案28—方案6,如表5所示。3.2讨论由实例分析可以看出,本模型通过质量屋将影响顾客满意度的因素—顾客需求相对重要度(实例中变速器的九项顾客需求的相对重要度向量为(0.04,0.05,0.23,0.06,0.05,0.16,0.10,0.16,0.17))转化为技术特性的相对重要度(实例中变速器的九项技术特性的相对重要度为(0.13,0.20,0.13,0.06,0.05,0.11,0.10,0.10,0.12)),从而为设计决策如何影响顾客满意度提供了最直接的证据。然后,通过公式(2)—(11)计算各项技术特性的设计成本系数(实例中变速器的技术特性设计成本系数向量为(2.40,1.16,1.15,1.40,2.80,1.90,1.20,0.50,1.25))和设计时间系数(实例中变速器的技术特性设计时间系数向量为(17,10,11,13.8,20.8,15,18,10.4,15.3)),可有效将设计成本和设计时间控制在预算内(实例中设计成本预算为10万元,采用目标技术组合的设计成本为9.06万元;设计时间预算为90天,用目标技术组合的设计时间为86.3天。)同时最大化顾客满意度。最后,利用公式(12)和公式(13)计算不同技术特性值下设计方案所带来的顾客需求满足度增加率。根据不同的技术特性取值,利用MINITAB15.0中的全因子方案设计生成64个方案,按照模型测算的顾客满意度增加率降序排列,得到设计方案的优选序列。从实例的计算过程和计算结果来看,模型涵盖了设计决策过程如何最大化顾客满意度的主要影响因素,可以得出设计方案的优选序列,作为产品创新设计方案评价决策的依据。
4结束语
关键词 灰色模型;青奥会
中图分类号:TN97 文献标识码:A 文章编号:1671-7597(2013)14-0032-02
1 问题重述
南京2014年青奥会各项目比赛将安排在2014年8月17日至28日举行。本届青奥会的竞赛项目主要是参考2012年伦敦奥运会和2010年新加坡青奥会的项目设置,确定了28个竞赛项目,所有比赛将在“三大场馆区”的15个不同竞赛场馆进行。本题主要解决预测举办青奥会,对于南京有多少经济效益。
2 模型假设
问题:
1)假设在南京申办青奥会成功(2010)之前,南京市的经济自然增长。
2)假设南京市的经济的额外增长只与青奥会的影响有关,忽略其他因素的影响。
2.1 问题的建模与求解
2.1.1 问题的分析
2010年,南京成功申办2014年青奥会,经济发展将迎来契机和挑战。南京世界知名度提升,进出口贸易增加,作为2014年青奥会的举办城市,将吸引大量观众来到南京,必然会拉动旅游业的发展,另外也会有大量的外资投入导致就业岗位和人数的增加,因此我们选择进出口贸易总额、旅游总收入和就业人数作为三项主要的衡量青奥会给南京带来经济效益的经济
指标。
由于城市经济效益的增长依赖于很多因素,比如城市知名度、产业结构等,这种变化与GM(1,1)模型具有较强的相似性且其所需要的数据量较少,故可以运用GM(1,1)灰色预测来对全市进出口贸易总额、旅游总收入和就业人数进行短期预测,我们采用GM(1,1)灰色预测方法来求出10~11年南京如果未申办青奥会的进出口贸易总额、旅游总收入和就业人数三项指标,再与实际数据作比较,得出青奥会带来的经济效益。
2.1.2 模型建立与求解
2)灰色预测模型的建立及求解。
我们采用GM(1,1)灰色预测方法来求出10~11年南京如果未申办青奥会的进出口贸易总额、旅游总收入和就业人数三项指标。
本文中的数据来源于南京统计局网站公布的2005年到2011年的统计年鉴(表1)。
利用表1所给的2005~2009年的数据对2010和2011的数据做出预测:
由表1可得进出口贸易总额的原始时间序列为:
从表2数据中可以看出,2009年受经济危机的影响,进出口贸易总额处于下滑趋势,假设2009年-2010年进出口贸易总额处于一个从下滑到回升的阶段,所以认为2010年的预测值仍为2008年的取值——406.46亿美元,2011年不再受经济危机的影响。
由上可知,2005~2009年度南京的进出口贸易总额、旅游总收入和就业人数残差基本都小于0.1,说明模型精度比较高。
2)后验差检验。
由原始数据序列和绝对误差序列计算得原始数据序列和绝对误差序列的标准差分别为:
从表4可以看出预测模型较理想,因此上述模型可以用于预测。而从表2、3、4发现2010和2011年的各项经济指标的预测值的残差明显大于2010年之前的残差,说明南京申办青奥会带来的额外经济效益已经在体现出来,而我们使用的GM(1,1)模型只是使用了2010年之前的数据进行预测,没有考虑这个因素,故只要将这两年的实际值减去预测值便可以立即得到申办青奥会带来的各项经济指标的额外经济效益。
3 模型评价及优化
1)优点:由上述分析可知,GM(1,1)预测模型的数据量要求小,精度高,具有较强的实用性和有效性,是个比较好的预测方法,对于开放性,非线性的复杂系统,GM(1,1)预测模型能够从整体出发对外延不确定性系统变化进行动态的科学模拟与仿真。
2)局限性及改进:灰色预测模型的可靠性及预测精度主要取决于原始数据列的光滑性,原始数据列的光滑性越好灰色模型的预测精度越高,如果原始数列的光滑性不够,那灰色预测就不很精确,效果不理想。如果可以得到每个季度或者每个月的数据,因为例如旅游总收入有很强的季节性,所以我们可以建立ARMA时间序列预测模型,提高预测的精度。
参考文献
[1]青奥会青网.http:///.2012-7-5.
[2]王海英.图论算法及其MATLAB实现[M].北航,2010.
关键词 顾客资产 顾客价值 顾客分类
1 研究的背景和目的
20世纪90年代关系营销得到了营销学界和实践界的广泛重视,关系营销的流行促进了以顾客为中心理念的渗透,企业界在关系营销实践中越来越注意满足顾客的个性化需求,在与顾客的互动中力求与顾客建立长期的可盈利的关系,以实现企业的长期利益和经营目标。
关系营销对顾客的重视使人们对顾客的态度越来越成熟。企业界由最初的不计一切满足所有顾客需求转变为对不同顾客实施分类管理,“顾客是上帝”的信念受到了挑战。但是,这并不意味着顾客的重要性降低了,相反,正是因为顾客极为重要,所以更加需要进行有效地管理。
Robert Blattberg和John Deighton(1996)提出的顾客资产(Customer Equity)概念是对顾客重要性的最好阐释。顾客资产的研究学者们认为,顾客是继土地、资本、人才、技术后更为重要的资产,必须有效管理好企业的顾客,实现顾客资产的增值,才能增加企业价值。既然顾客是企业的一项重要资产,我们必须了解它的状况及影响它的各种因素。因此,本文的目的在于:建立一个顾客资产的综合评价模型,帮助企业搞清顾客资产的价值和状况,明确顾客资产的推动要素和可能影响顾客资产的企业内外部环境。
2 顾客资产的综合评价模型
笔者根据顾客价值理论,顾客资产推动要素理论和关系营销六大市场理论,提出顾客资产的三个层面的综合评价模型(如图1)。
2.1 顾客资产评价层
顾客资产评价层主要用于衡量企业顾客资产的价值,顾客结构状况和顾客稳定度,揭示企业目前的顾客资产状况。
2.1.1 顾客资产价值
根据武汉大学汪涛教授的研究,顾客价值包括五个方面:购买价值、口碑价值、信息价值、交叉购买价值、知识价值。除了购买价值和交叉购买价值相对较易衡量外,其他顾客价值由于带有主观成分,且有关信息难以收集,不容易衡量。笔者比较赞同国外学者对顾客生涯价值的讨论,即认为顾客价值是指顾客在整个顾客生命周期内由于购买企业的产品或服务而带给企业的净现值总和。国外学者讨论了许多有关顾客生涯价值的计算公式,在评价企业顾客资产价值时可以结合企业实践进行参考。本文通过给出Reichheld(1996)较为概括的公式说明顾客生涯价值(Life Time Value)的计算:
LTV=∑at(1+i)-t
其中,a表示顾客购买所带来的边际贡献,i表示每年的贴现率,t表示顾客保留时间长度。
顾客资产的价值就是企业所有顾客终生价值的总和,即:CE=∑LTV。
2.1.2 顾客结构
顾客越多,顾客资产价值越高,另外,顾客同样多的前提下,赢利能力强的顾客所占比例越大,顾客资产质量越好,越有利于顾客资产的增值。
Rust等人(2000)把顾客按盈利量和盈利率的不同分为四类,并在此基础上提出了顾客金字塔模型(如图2)。
显然,塔顶顾客越多,顾客赢利性越强,顾客结构越好。
因此,顾客结构的好坏可以通过顾客规模和顾客等级分布两个纬度衡量。
2.1.3 顾客稳定性
所谓顾客稳定性是指顾客继续购买企业产品或服务的意愿和持续购买行为。顾客稳定性越高,顾客保留越好。国外学者通过对多个行业的研究表明:顾客保留增加5%,企业利润平均增加85%。这是因为,老顾客可以节约企业营销成本,交叉购买企业其他产品,一旦建立忠诚对价格会不敏感,企业可以获得价格溢价。
忠诚的顾客稳定性高,企业可以通过实施忠诚计划提高顾客忠诚度,如收集消费者信息,对重新惠顾给以回报,满足顾客差异化需求,及时提供给顾客有益的咨询等。
除了顾客忠诚外,提高顾客转换成本是增加顾客稳定性的又一方法。顾客需要考虑的转换成本包括搜寻成本,学习与供应商打交道的成本,情感成本,打破习惯行为的惯性成本,关系破裂可能导致处罚的财务成本等,这些都是顾客转换供应商的限制条件。
斯托巴卡(1994)指出,消费者忠诚不总是以积极态度为基础,同时,长期关系也不代表消费者某种肯定承诺。因此,顾客忠诚是增加顾客稳定性的重要因素,而转化成本却是顾客稳定性的保证。
2.2 顾客资产的驱动因素
罗兰T.拉斯特、佛莱丽A.齐森尔和凯瑟林N.勒门在《驾御顾客资产——如何利用顾客终身价值重塑企业战略》(2001)著作中系统阐述了他们的观点。顾客资产(Customer Equity)由三个推动要素构成。①价值资产,即顾客对企业产品或服务的客观评价,价值资产有三个推动要素:质量、价格、便利性(地理位置、方便使用和可获得性);②品牌资产,即顾客对企业及企业的产品或服务的主观评价,品牌资产包括三个推动要素:顾客的品牌认知度、顾客对品牌的态度、顾客对品牌道德的感觉;③维系资产,即顾客与企业之间关系的强弱程度,维系资产有五个推动要素:忠诚回报活动、特殊奖赏和特殊对待活动、联谊活动和情感交流活动、顾客团体活动、知识学习活动。企业可采取措施作用于这三个主要推动要素来提升价值资产(Value Equity)、品牌资产(Brand Equity)和维系资产(Retention Equity),从而提升顾客资产(Customer Equity)。
2.3 顾客资产的影响层
顾客资产的影响层主要指企业管理顾客资产所处的内外环境。从价值链角度考虑,在企业产品或服务到达顾客手中之前,供应商、企业自身、分销商都为顾客创造了价值,所以都必然对顾客资产产生影响。竞争者在与企业争夺顾客的同时,促进了企业管理顾客,提升顾客资产的能力。政府、媒介、公众等影响者也会间接影响企业的顾客资产。顾客之间的交流、经验的传达和口碑效应会影响购买行为,造成顾客资产的改变。
因此,顾客资产的影响层可以用关系营销的六市场模型来代表(克里斯托弗,1991),包括顾客市场、供应商市场、企业内部市场、分销商市场、竞争者市场、影响者市场。
3 顾客资产综合评价模型的启示
顾客资产综合评价模型分三个层次:核心评价层主要用来评价企业目前顾客资产状况,驱动层提出了顾客资产的三个推动要素,这三个推动要素都会对顾客资产起推动作用,影响层从价值链的角度,指出了间接影响顾客资产的六大市场。关系营销的六大市场模型扩展了顾客的范围,将企业内部员工和利益相关方都视为顾客,注重同这些市场保持紧密关系,间接对顾客资产产生影响。
根据顾客资产综合评价模型,可以为企业如何管理顾客资产提供诸多启示:
(1)企业营销部门可以通过评价层三个方面考察顾客资产状况,采取有效措施,改善顾客资产。首先,企业必须明白,利用信息技术,实施顾客亲近计划,掌握详细顾客资料是评价顾客资产的前提。
如果企业掌握了详细的顾客资料,不仅可以估算每个顾客的终生价值,从而了解企业顾客资产价值,而且可以通过数据挖掘技术,将企业顾客划分成若干不同赢利能力的顾客群体,掌握企业不同顾客群比例和赢利状况,从而有针对性的采取措施优化顾客结构。
同时,对现有顾客展开市场调查,了解顾客满意状况,继续购买企业产品或服务的意愿,与企业建立关系的愿望等,理解顾客忠诚度。也可以建立企业与顾客间的学习关系,营造结构性的退出壁垒,改善顾客稳定性。
(2)企业可以调查顾客各个推动要素和亚推动要素的态度,了解价值资产,品牌资产,维系资产在顾客心目中与竞争对手比较所处的地位,在企业力所能及的范围内,改善薄弱环节,缩小与竞争者的差距,增强顾客资产的推动力。
(3)企业应该重视影响层中的六大市场。强化供应链管理,从供应流程上增加顾客让渡价值。与竞争者在竞争的同时建立合作关系,共同扩大市场,促进营销战略执行能力。在影响者市场中,争取政府政策支持,借助媒体力量,影响顾客的购买决策。为顾客提供满意的产品或服务,增强好的营销体验,促进顾客忠诚。同时,企业应开展内部营销,让组织中的每个部门都理解营销,每个雇员都成为营销者。营销不仅是营销部门的事,更应成为每个雇员的责任,让顾客与企业的每次交流留下美好的印象。
参考文献
1 马丁·克里斯托弗,阿德里安·佩恩,大卫·巴伦泰恩著.关系营销:为利益相关方创造价值[M].北京:中国财政经济出版社,2005
2 罗兰T.拉斯特,佛莱丽A.齐森尔,凯瑟林N. 勒门.驾御顾客资产一如何利用顾客终身价值重塑企业战略[M].北京:企业管理出版社,2001
1 脓毒症动物模型动物以及制作方法的选择
近交系小型动物如大鼠、小鼠或豚鼠,自身纯度较高、无特异性病原菌且价格较低。大型哺乳动物,如猪、羊、狗等动物,可进行血流动力学监测和提供充足标本,便于进行较长试验观察。灵长类动物免疫系统与人类高度相似,可用于评价炎性细胞因子以及免疫系统反应,但价格昂贵而且受到严格的伦理学制约。另外,动物自身特点也可供实验利用:如羊对内毒素敏感,只需相当于狗的几十至几千分之一剂量(0.6μg/kg)即可出现肺血管损伤等脓毒症症状[2]。猪肾脏、心血管和消化系统的生理特点和解剖结构与人类最相似, 多用于严重脓毒症器官功能障碍的研究。具有明确基因特征动物如内毒素耐受型敏感型小鼠,成为从分子水平揭示脓毒症发病机制的重要工具[3]。
脓毒症动物模型使用的制作方法也是需要考虑的重要问题。不同种属宿主对内毒素或致病菌的敏感性、反应性各异:如啮齿类动物、猫和狗对内毒素具有一定的耐受性,而灵长类动物、兔和羊则对内毒素较敏感。即使是相同动物对不同细菌侵袭反应也不同:如腹腔注射金黄色葡萄球菌或大肠杆菌的小鼠,抗生素可诱发前者循环中肿瘤坏死因子α(TNF-α) 的早期释放,而后者TNF-α释放在时间和变化幅度上均无明显影响。在应用抗TNF-α抗体分别对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌对感染的大鼠进行治疗时,结果显示对后者的保护作用优于前者[4]。即使是同一种动物同一种制模病原体,采取的攻击方式和剂量不同,所引起的动物体内细胞等炎性因子反应亦不同。如给予亚致死量的LPS可诱导动物产生高动力循环特点,而致死量LPS则使动物呈现低动力循环特点。所以脓毒症动物模型的选择,除了要考虑研究的目的以及路径之外,还要考虑制模所使用的方法以及在研究结果的解释方面考虑模型自身的特点以及局限,作出合理客观的解释。
2 脓毒症动物模型的制模方法
为了能够系统性地研究机体遭遇感染性物质并且启动免疫系统引起的全身炎症反应综合征所包含的机制,就需要建立能够代表感染的动物实验模型,而且这样的模型应当在简化、标准、明确以及理想化的条件下建立[5]。
2.1 细菌攻击的制模方法
此方法是在动物体内灌注单种或混合细菌以模拟人体受到细菌感染的临床情况。注射的途径有外周静脉或门静脉,腹腔注射以及经气管肺部灌注。在细菌种类的选择以及剂量上,不同的实验研究使用不尽相同,其中细菌种类的选择是重要的影响因素[6]。在一项以S. aureus 对猪进行静脉注射感染制造脓毒症模型的研究中使用的S. aureus是致死剂量8×109 cfu/kg,该剂量导致实验猪的存活时间是(27±5)h[7]。此种方法最早是在1988年Hinshaw等[8]研究应用。E.coli 是经常使用的革兰氏阴性杆菌,在实际的应用中剂量选择差别较大,在Stephen等[9]进行的研究中所使用的E.coli菌血症动物模型,不同的实验组接受的细菌浓度不同:一组是108数量级,另外一组达到1010数量级,虽然前者平均存活时间约是后者的2.7倍,但两组实验动物猪在血流动力学结果具有一致性。
2.2 内毒素攻击的制模方法
给动物静脉注射内毒素可诱导多种炎性介质的合成释放,并引起急性感染症状。根据攻击剂量此类模型大致可分为小剂量(亚致死量)、大剂量(致死量) 和小剂量连续攻击3种。随着模型观察时间的延长,制作的脓毒症模型血细菌培养阳性率逐渐升高,提示该模型后期菌血症也发挥了重要的作用。在Maier等[10]的研究中,给予实验猪负荷剂量200 μg的大肠杆菌LPS后然后以0.1μg/(kg·min)的速度进行持续静脉输注,该实验设计观察时间仅仅为3 h,所有给予LPS注射的实验猪都存活至研究终点。而在另外一项使用LPS制作猪内毒素休克模型的研究中,为了研究LPS清除率对机体炎症因子的影响,所采用的注射方法是分别以不同的输注剂量以及速度进行制造LPS血症动物模型,而且其高低剂量的使用相差达到63.5倍(4 μg/(kg·min)与0.063 μg/(kg·min),其结果是模型所表现的脓毒症炎症反应轻重有所不同。而且在高剂量组出现了严重的平均动脉压接近肺动脉的血流动力学变化[11]。该模型制作成功标准多以平均动脉压的下降作为模型成功的标准[12-13]。
2.3 腹膜炎攻击制模方法
2.3.1 阑尾穿孔 阑尾结扎穿孔是模拟人类阑尾炎或者憩室炎穿孔的病理变化造成混合性的细菌感染,制造的腹膜炎脓毒症动物模型曾一度被认为是研究脓毒症的金标准[6,14]。但Maier等[15]研究提示,如果实验研究目的是模拟临床腹腔脓肿,那么该模型具有比其他腹膜炎脓毒症模型更佳的优势。在大型动物,阑尾穿孔的实验方法在不同月龄的同一种类动物制造的脓毒症模型也有所不同。一项对3日龄新生猪进行阑尾穿孔制作脓毒症动物模型,平均存活时间仅为10.4 h,而且其表现出的血流动力学变化是“冷休克”(血压下降,心排血量降低,外周血管阻力增加),与成年猪表现明显不同[16]。
2.3.2 升结肠置管引流 升结肠置管引流的方法被认为是对阑尾炎穿孔脓毒症模型的改进,通过对升结肠进行不同孔径(14~22 mm)的穿孔持续引流肠内容物进入腹腔形成肠道细菌感染制造腹膜炎,引起全身脓毒症,而且脓毒症严重程度可通过不同的置管孔径进行一定程度的限制[17]。研究提示此方法更接近于临床患者的全身炎症综合征,且在实验中所监测的炎性因子(包括TNF-α,白细胞介素-1,白细胞介素-10)都出现了类似于临床的变化的趋势[15]。而且此类模型中升结肠置入的支架可以在一定的时间予以取出,模仿临床上外科手段祛除感染源的干预过程。
2.3.3 自身排泄物腹腔种植 该模型的制备方法是以手术的方式取结肠内容物或者以非手术的方式直接取动物自身排泄物,然后以生理盐水或者自身的血液组成混合物后种植在腹腔内造成腹腔感染制作脓毒症动物模型[18]。动物自身排泄物取量不同,在(0.05~1.5)g/kg之间,常用剂量是(0.75~0.8)g/kg[19-21]。此种脓毒症模型产生明显脓毒症病理生理变化大约需要12 h[22]。血培养结果有多种细菌生长,而且该模型表现是高血流动力学状态,但随着观察时间的延长,平均动脉压呈现明显下降趋势,需要进行液体复苏以及使用血管活性药物以维持血压。Hauser等[19]在进行的研究中虽然使用了去甲肾上腺素,但仍然有研究入组的猪存活未大于24 h。
自身排泄物腹膜炎脓毒症动物模型还用来结合二次打击制作临床所需要的特殊动物模型。Steinberg等[20]研究中,消化道缺血-再灌注损伤后进行自身排泄物腹膜炎脓毒症制作可成功复制出脓毒症病理变化中典型的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)模型,而且认为本研究是首次通过内源性方法制作ARDS模型,相关炎性因子指标变化与Wauters等[21]研究报道一致。
2.4 其它脏器攻击方法
其他脏器的攻击制模方法还包括小肠缺血坏死脓毒症模型,急性肺损伤脓毒症模型以及二次打击脓毒症制作模型。如向动物气管或鼻腔内注入链球菌、克雷伯菌或铜绿假单胞菌, 肺脏可出现弥散性损伤,肉眼可见肺肿胀,表面散在多个出血点,组织形态学观察显示有中性粒细胞聚集[23]。此外,还可采用将感染异物植入动物软组织的方法形成局部脓肿, 引起全身感染症状来制作脓毒症模型。
3 对脓毒症动物模型的简单评价
3.1 对细菌攻击制模方法的评价
该模型中注射入体内的外源性的活菌往往不能在体内进行复制[24]。所以在对目标动物的打击后期往往是毒血症而不是菌血症[25],这与临床上细菌持续对患者机体免疫系统进行打击的病理生理变化是不同的。
3.2 对内毒素攻击制模方法的评价
此种制模方法不能够模拟发生在人类脓毒症病理生理变化的复杂性[24,26]。LPS静脉迅速推注在动物体内,会造成动物体内细胞因子如IL-1,IL-6等迅速短暂的上升[26],但是在人体发生细菌感染造成脓毒症时,体内的细胞因子往往是逐步地发生不同水平的变化,而且持续时间较长。另外,内毒素血症制作的动物模型多表现为心排血量降低及血压下降,而发生脓毒性休克的患者往往表现的是高心排血量。也有研究提示,使用LPS制造脓毒性休克动物模型如果经充分液体复苏后也可以表现为高血流动力循环[27]。
3.3 对腹膜炎攻击制模方法的评价
阑尾穿孔腹膜炎制作脓毒症动物模型可以引起类似于人体脓毒症的炎症、免疫、血流动力学以及生物标志物异常变化[26,28-29]。有研究直接对内毒素制作的脓毒症模型与阑尾穿孔制作的脓毒症老鼠模型进行了比较,结果提示两种方法在动物的病死率,病死率以及免疫抑制程度上无明显差异,但是在相关细胞因子的产生以及动态变化方面二者具有明显的差别[30]。但是此种模型都需要进行一定的创伤操作及麻醉剂使用,所以此类模型结果予以解释时一定要考虑手术等操作引起的创伤性应激反应以及细胞因子的变化。另外一种“非创伤性”脓毒症动物模型的制备是直接将动物排泄的粪便植入腹腔内,而且有研究认为该方法也能成功的制作脓毒症以及多脏器功能不全的动物模型[31]。
4 脓毒症动物模型与临床脓毒症的重要区别
4.1 脓毒症打击的严重程度
在现有的脓毒症动物模型中所造成的动物制模打击与真实的临床情况明显不同,前者要更为严重。Eichacker等[32]的研究结果提示,在脓毒症的试验对照组中试验动物的病死率是88%,明显高于人类的39%。更有意义的是,如果不考虑模型制作的时间,打击物的剂量以及持续作用的时间,在动物模型中使用治疗药物是增加病死率的危险因素。这样的结果存在于G+以及G-细菌制作的各种脓毒症模型。
4.2 动物的种属
脓毒症试验动物的研究是为了模拟真实的人类脓毒症,所以在动物种属的选择上越接近人越好,但是灵长类动物不仅价格昂贵而且受到伦理学等限制。一些小的啮齿类动物保留了哺乳动物的生理特征以及生物学特性,但与人类相比它们的病理生理状态以及对治疗药物的反应性与人类仍然存在很大的区别。如猫对内毒素抵抗性很强,而人对内毒素的打击则很敏感[33]。在一项对IL-6的滴定研究中,内毒素在人类只需要2 ng,而选择的老鼠需要500 ng[34]。虽然人类的脓毒症模型LPS使用多限制在2~4 ng,但是在进行的啮齿类动物研究模型中,研究动物可以在低剂量下存活[35]。TNF-α的水平在啮齿类动物以及人类均在打击后1~2 h达到峰值,人类正常水平大约需要2.5~10 h,而啮齿类动物在4 h后就可以恢复正常水平[26]。不同动物种属对打击的不同敏感性以及对治疗反应性不尽相同,除了与其基因有关外,还与动物的群居斗争以及不洁饮食习惯等有关[36]。
4.3 动物的年龄
人类脓毒症患患者群的平均年龄大约在65岁[37]。而在脓毒症动物模型的制作上,大多数选择的是年轻健康的动物。脓毒症老鼠模型选择的鼠龄多在6~16周,这个阶段对应人类在10~17岁[34]。阑尾穿孔制作脓毒症老鼠模型,不同鼠龄阶段的病死率不同,最高相差可达3倍以上[38]。老龄鼠对内毒素的敏感性明显增加[39-40]。
4.4 动物性别
虽然在人类发生脓毒性休克患者中女性在50%以下,但在试验动物的选择上雄性动物占据了绝对的优势[41]。女性患病率低提示育龄期雌激素有保护作用[42-43]。
4.5 并发症
有无并发症是试验动物与人类脓毒症患患者群明显的不同点。一项对1200万的脓毒症病例进行总结发现,平均每个患者有1.07个并发症,其中15%的患者患有肿瘤或者糖尿病[44]。而相应的在试验动物的选择上大多是健康动物很少有并发症存在。
5 结语
在过去的几十年中, 动物模型为脓毒症发病机制和防治研究提供了大量有意义的基础数据, 在脓毒症研究领域中的作用不可替代。但是,脓毒症的动物模型尚未能忠实的再现人类脓毒症的演变过程[45]。如何合理选择动物种属,改进动物模型,加强对动物的辅助治疗和器官支持,以增强其临床相关性, 并对实验结果进行合理的解释是人们应继续关注的问题。
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(收稿日期:2012-07-04)
DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.02.026
作者单位:100020 北京,首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科
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1.1 对2006,2007,2008年各年硕士生论文选题与开题进行总体评价。包括各专业的评价和各年的总体评价。
1.2 对2006,2007,2008年各年硕士论文评分的评价。包括各专业与各年的总体评价。
1.3 对各专业、各年硕士论文选题开题与论文得分之间的相关性进行分析,你从中得出什么结论?
1.4 对2006,2007,2008年复审(毕业后的重新评阅)论文的评价。包括各专业与各年的总体评价。
1.5 对硕士毕业前后论文的评分结果进行分析,你得出什么样的评论。说明你的观点与结论。对此你有什么建议。
2 问题分析
该题目解决的关键是建立合理的评价尺度函数,将题中所给的评价等级转化为相应的量化分数。再应用excel表本身的统计功能或其他统计软件加以统计汇总。根据各专业各年级的汇总结果给出相应的评价。并根据评价结果分析原因,提出改进方案。
3 模型假设
3.1 假设题目所给的数据真实可靠。
3.2 假设评委的评分都是按照表3的要求进行评分的。
3.3 假设问题三中硕士生得分受到随机因素的干扰服从零均值的正态分布。
3.4 假设参与盲审教授水平和人格基本一致。
4 模型建立与求解
4.1 问题一的回答 根据题目给出选题、开题的评价尺度函数,如选题评价函数可表为f(X)=n1 X=1n2 X=2n3 X=3n4 X=4,其中X为选题评价等级,X=1表示有理论价值,X=2表示有应用价值,X=3表示有理论和应用价值,X=4表示有什么价值。分析其含义可知,不能把X=3看成前来者的简单叠加,从现实角度讲,理论与实践二者占一就应该被肯定。所以最低应将前两者定为合格,而且二者大体相等,也可进一步假设当前的科学研究更倾向于应用研究而使其分值稍高;或者由于研究者倾向于应用而更应该鼓励理论研究,故使理论分值相应提高。对于X=3的情形可视为锦上添花,至少应在良好等级以上。而X=4应定为不及格。由于所选择的评价尺度不同,量化结果可能会有所不同,但大体结论应差不多。例如n1、n2取合格和良好的中点75,n3取良好和特优的中点85,n4=50。然后可直接调用excel的if函数编辑上述分段函数,例如IF(R2=3,85,IF(R2=4,50,75))。那么各专业、各年的分可轻易获得,对其进行评价就要消除人数因素,可取其平均得分所在等级进行整体评价,如按照我们的标准,专业1在2006年平均选题得分为82.8,2007年85,2008年为82,都处在良好以上。
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