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怎么想到做这个生意?
2003年,美迪西创始人陈春麟回国考察中国医药市场。那个时候,现在的龙头CRO企业“药明康德”做临床前业务也刚处于起步阶段,他意识到回国做CRO应该是不错的时机。但事先必须找出差异性做一种特殊服务。最终学药理学及毒理学出身的他选择了做临床前动物实验研究和综合药学服务,当时在国内没人做动物实验,他决定选择一块空白市场切入进来。
跟同类企业相比,差异性在哪里?
跟国内众多CRO企业以化学为主不同的是,美迪西选择提供高难度的临床前动物实验研究服务和综合药学服务他们要打造医药研发领域的“高端实验室”。 做化学实验服务的进入门槛低,没有规范要求,实验室可大可小。但做动物实验却门槛非常高,有很多标准,对狗、猴子等动物要多大的轮距、病原体等都有要求,需要非常先进的实验室条件和仪器设备。陈春麟最初买了一台分析动物血样的仪器,仅这一台设备就占当时总投入的10%左右,还要有其他很多配套仪器。
拓展市场时遇到哪些挑战?
2004年时,国外客户对中国CRO公司的知识产权意识非常担心。他们不敢把全部实验都给美迪西做,担心被复制。美迪西成为第一家把动物实验打入美国市场的企业。
陈春麟邀请国外专家来中国考察,最初先由朋友介绍一些业务。2007年底,美迪西迎来了美国临床前研发公司MPI这位挑剔的合作伙伴,同时也遭遇了管理上前所未有的挑战。处于双方合作的考虑,他们将公司一拆为二,并成立新公司——美迪西普亚生物医药(上海)有限公司,将动物实验室和化学生物分开独立运作。MPI公司派遣管理人员、实验人员入驻动物实验室。美迪西当时属于国内第一家跟美国合作的国内CRO公司,没有先例可循,加之双方缺乏合作经验,合资之前没有考虑太多的管理问题和合作问题。合作3年后,陈春麟最终将股份买回。
竞争力体现在哪里?
无提示第一提及率41.5% 百度分发平台最受用户欢迎
数据显示,百度分发平台无提示第一提及率达41.5%,优势明显。报告认为,无提示第一提及率是品牌各种综合要素长期作用于消费者的结果,百度分发平台无提示第一提及率最高,说明百度分发平台是用户印象最深、最喜欢或者最常接触的品牌。
数据来源:北京大学市场与媒介研究中心5月《移动分发市场研究报告》
除无提示第一提及率外,百度分发平台的品牌安装率、品牌使用率等用户指标同样居于第一。具体来看,百度分发平台安装率达到66.4%,品牌使用率达到58.2%,占据移动应用分发市场半壁江山。从最经常使用率指标来看,百度达到43.7%,份额最高,这说明有将近一半的移动互联网用户经常使用百度分发平台。
百度用户多为中青年中高收入者 满意度高达92.4%
根据报告,百度分发平台的用户以25-34岁为主,月收入在10000元以上的高收入群体比例占30%左右,用户结构较其他平台更成熟、优质。
数据来源:北京大学市场与媒介研究中心5月《移动分发市场研究报告》
在用户满意度方面,百度分发平台旗下三大平台的用户满意度均居行业前五位,其中百度手机助手用户满意度高达92.4%,稳居第一。报告指出,百度手机助手在APP下载、更新、推荐功能和稳定性上占有优势地位,尤其是在为用户提供更优质的APP下载与更新基础功能服务方面,得到了用户更多的好评。
数据来源:北京大学市场与媒介研究中心5月《移动分发市场研究报告》
三大细分市场百度表现最好 份额居首
报告中对各分发平台在娱乐类、通讯类和工具类三大细分市场的表现进行了统计分析,综合30款TOP APP的下载量结果显示,百度应用分发平台优势明显,在三大细分市场中的份额分别达到43.2%、44.5%、41.9%。
以娱乐类TOP APP的分况来看,百度应用分发平台以43.2%的分发份额处于较大优势地位,领先于360手机助手和豌豆荚,其中,游戏类份额达到39%,非游戏类份额表现更好,达到44.2%。
【关键词】 白疕消软膏 正交实验 银屑病小鼠模型 提取工艺
白疕消软膏为中药外用制剂,具有清热解毒、活血化淤、疏风通络功效,用于白疕血热、血淤证(寻常性银屑病)。其中的大黄等药材是通过银屑病抗体搭桥角朊/单一核白细胞粘连实验筛选出的抗银屑病中草药,因在进行抗银屑病中草药试验筛选时各实验药液的制备均采用的是水提醇沉法,故本制剂中对大黄等药材提取也采用同一方法。本文小鼠银屑病模型实验结果为指标,对影响水提醇沉的主要因素如加水量、煎煮时间、煎煮次数、醇沉时加醇量,进行正交实验优选,为合理筛选大黄等药材的提取工艺提供科学依据。
1 仪器与试药
显微镜(日本奥林巴斯BX51,带JVC摄像头及图像采集处理系统)。哈西奈德溶液(唐山集川药业利康制药有限公司生产,批号050501),0.9%氯化钠注射液(生理盐水,武汉滨湖双鹤药业有限责任公司生产,250 ml/瓶,批号060113306)。
2 方法与结果
2.1 正交实验设计 以影响提取的几个主要因素如煎煮时间、煎煮次数、加水量、醇沉时加醇量为考察因素,每个因素设立3个水平,因素水平安排见表1表1 因素水平
2.2 样品的制备 按5倍处方量称取大黄等药材,共9份,分别按表2的实验条件煎煮,过滤,减压浓缩至适量,加乙醇使沉淀,过滤,滤液减压回收乙醇,调整全量至每毫升相当于生药2 g,即得。表2 正交实验结果与分析
2.3 银屑病小鼠模型实验[1~5]
2.3.1 动物 昆明种小鼠66只,,体质量(27.2±2.7)g,普通级,由湖北省实验动物中心提供。
2.3.2 方法 取昆明种小鼠,常规饲料喂养,随机分成11组,每组6只,实验组用正交设计下的9份样品,阴性对照组用生理盐水,阳性对照组用哈西奈德溶液,在每只小鼠尾部均匀涂抹(约0.5 ml),2次/d,连续15 d,次日处死小鼠,取距离根部约0.5~1.5 cm处尾部皮肤,10%甲醛溶液固定,石蜡包埋,HE染色,在光学显微镜下观察每个小鼠的尾部鳞片(见图1)。凡两个毛囊口之间的鳞片表皮有排列成行的颗粒层者,称为有颗粒层的鳞片,计数每100个鳞片中有颗粒层的鳞片数,对各组数据进行比较,并作统计学处理。结果见表3。
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2.4 方差分析 将正交实验结果用方差分析。结果见表4。
3 讨论
3.1 最佳提取条件的确定 正交实验结果经直观分析(见表2)可以看出,对小鼠尾部鳞片表皮颗粒层形成的促进作用最强提取条件为:A2B3C1D2。正交实验结果方差分析(见表3)可以看出,对于小鼠尾部鳞片表皮颗粒层形成的促进作用,因素B均有显著性影响(P<0.05),因素A无显著性影响。正交实验结果极差分析表明,4个因素对小鼠尾部鳞片表皮颗粒层形成的促进作用的影响顺序均为B>D>C>A。根据上述正交实验结果的分析,结合生产经验,综合考虑,将最佳提取条件确定为A2B3C1D2,即加药材的8倍量水煎煮3次,1.5 h/次,煎煮液浓缩至适量后加等量乙醇使沉淀。 表3 对小鼠鼠尾鳞片表皮颗粒层生成的影响1与阴性对照组比较,P2与阳性对照组比较;n=6表4 方差分析
3.2 动物实验评价 在表皮层中,角质层增厚,其间有排列成层的角化不全细胞,层与层之间充满空气,使鳞屑显为白色。在静止期病变,表皮角化过度或角化不全明显。在角化不全的部位下方,颗粒层的细胞很少或完全消失。银屑病的基本病理特点是表皮细胞增殖过快和角化不全,一种药物如能抑制表皮细胞的增生,或者改善角化不全(促进颗粒层形成)者,就具有治疗银屑病的药理作用[1,2]。正常情况下小鼠尾部鳞片的表皮胶质层角朊细胞保留有细胞核,而颗粒层颗粒细胞缺失,仅在毛囊处有少量的颗粒细胞,表皮较薄,其天然的角化形式与人类银屑病表皮相似,故可模拟该病角化不全的特点,Jarrett和Spearman等利用它作为实验模型,评价药物促进颗粒层形成的作用[4],很多学者在实验中证明治疗银屑病临床有效的中药普遍具有促进小鼠尾鳞片表皮颗粒层形成作用[5]。本实验中利用这种动物模型对正交实验的各组药液对小鼠尾部鳞片表皮的颗粒层形成作用进行评价,实验结果显示,促进颗粒层的形成作用,与阴性对照组比较作用较强(除实验组1,4外,均有显著性差异,P<0.01),但与阳性对照组比较则作用较弱(除实验组6,均有显著性差异,P<0.05或P<0.01)。动物表明实验组6促进小鼠尾鳞片表皮颗粒层形成作用最强,其作用与哈西奈德溶液阳性对照组无显著性差异(P>0.05),与生理盐水阴性对照组有显著性差异(P<0.01)。
【参考文献】
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[关键词] 手法; 苗药塌渍疗法; 膝骨性关节炎
[中图分类号] R684.3 [文献标识码] B [文章编号] 1005-0515(2012)-02-154-01
膝骨性关节炎是一种严重危害中老年人健康的慢性进行性疾病,主要表现为缓慢的关节疼痛、肿胀、僵硬、活动受限。其病理特点为关节软骨变性、破坏、软骨下骨硬化,关节边缘和软骨下骨反应性增生、骨赘形成。现代医学治疗骨关节炎多采用止痛剂、物理疗法、局部及全身应用非甾体类抗炎药、关节软骨保护剂以及糖皮质激素局部封闭等治疗,临床效果并不确切且不良反应较多。苗药塌渍疗法和手法治疗都属于祖国医学外治法,可以缓解其疼痛,改善功能,且几乎无副作用。我院自2010年开始采用手法配合苗医药塌渍疗法治疗膝骨性关节炎85例,取得满意效果,现总结如下:
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组85例患者,病程最长20年,最短的2个月,平均2.84年。主要症状:膝关节疼痛发僵、肿胀、压痛,关节活动时可有弹响、磨擦音,膝关节活动受限。
1.2 诊断标准 参照美国风湿病诊断及治疗标准委员会骨关节炎分会制定的KOA诊断标准[1]拟定。(1)膝关节疼痛在就诊前1个月内≥14d;(2)膝关节活动时有摩擦的响声;(3)X线片提示膝关节骨端边缘有骨刺或唇样增生;(4)膝关节周围有肿胀;(5)晨僵≤30min;(6)年龄≥40岁。具备(1)、(3)或(1)、(2)、(4)、(5)、(6)即可诊断KOA。
1.3 治疗方法
1.3.1 手法 治疗时患处先涂上我科自制的苗药黑骨藤追风液,先用揉、捻、滚、擦等传统手法,使局部发热、放松舒适,用时约5min,再以拇指或大小鱼际、掌根部在膝周筋结及压痛点部位揉接点压5min,患者膝关节反复被动屈伸,达到最大限度再维持5-10s,随后沿肢体纵轴予牵拉、抖晃、旋转各3-5次。再用5指抓住患者髌骨有节律的向上提起10次,然后用双手拇指按住患者髌骨外上角,有节律的由外向内推挤髌骨10次,手法宜轻柔渐进,忌重手法,用时约10min,最后在患处周围循经取穴,进行点按治疗(如血海、伏兔、足三里、承山等穴)。上述手法隔天1次,半个月为一个疗程。
1.3.2 苗医药塌渍疗法 (1)组方:苗药黑骨藤追风液(医院制剂)黑骨藤30g、透骨香35g、小血藤25g、追风伞30g、活麻藤20g、四块瓦30g;(2)制法:将药材加工炮制后,切片置陶瓷容器内,加上糯米酒1000ml(乙醇含量为50%),用冷浸法制备。共浸制30日,取上清液备用;(3)操作方法:取五层脱脂纱布,浸湿黑骨藤追风液,轻轻绞干,以不滴水为度,然后将湿敷垫敷于患处,时间15分钟。期间密切观察塌渍部位皮肤有无药物过敏及皮肤疼痛及皮肤破损、水疱者,如有应立即停止治疗,外涂消炎膏,水疱用无菌注射器抽出水疱液后换药包扎。疗程:隔天1次,半个月为一个疗程。
1.4 疗效评定标准 膝骨性关节炎症状与功能积分:参照按JOA膝骨性关节炎治疗效果判定标准进行。
2 结果 本组85例患者中:治疗2个疗程后,治疗效果优75例,治疗效果良5例,治疗效果可3例,治疗效果差2例,其中治疗效果优占88.23%。
3 讨论 中医认为膝骨性关节炎属于“痹证”范畴,为本虚标实之证,其根本是肝肾亏虚,精血失之所源而不足,筋骨得不到濡养,同时肝肾亏虚易致营卫不固,“邪之所凑”,风寒湿邪乘虚侵袭,阻滞经脉。中医手法治疗可以驱邪止痛、益气行血、疏经通络,通过对髌骨抱揉和膝关节被动屈伸可以起到松解粘连、扩大关节间隙和滑利关节的作用[2]。手法可以促进关节液的流动,增加关节软骨和软骨盘无血管区的营养,防止阂活动减少引起的关节退变,可以抑制脊髓和脑干致痛物质的释放,提高痛阚、缓解疼痛。能迅速缓解关节腔内的异常压力及关节周围肌肉的紧张、痉挛,恢复关节正常的生物力学关系及运动模式,可以保持或增加组织的伸展性。改善关节的活动范围,还可增加本体反馈,增加位置觉和运动觉[3]。塌渍疗法是集湿敷及药物疗法于一体,配合苗药黑骨藤追风液基础上发展并形成的特殊疗法,有特殊的治疗效果。黑骨藤追风液组方的分析:本方为苗医民间验方,君药黑骨藤、追风伞等均为祛风除湿,舒经活络,散瘀止痛,性热入冷经的苗药,故主治风毒、湿毒、冷毒所致的肌肉筋脉疼痛性病症;臣药透骨香、活麻根、小血藤等等性冷,入热经,主治风湿痹痛;四块瓦强筋健骨,疏经通络止痛,热性入冷经,主治风湿麻木疼痛等。纵观本方,体现了苗医“气以通为用,血以散为安”的理论。
治疗效果差的2例,均为膝关节关节间隙严重变窄,有的已出现软骨下囊性变的晚期病例,这说明本治疗方法对于早、中期的膝骨性关节炎疗效较好,对于晚期病变较严重的患者疗效不佳,我们在临床运用中要灵活运用。手法配合苗药塌渍疗法治疗膝骨性关节炎,操作简单,安全有效,值得临床推广。
参考文献
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【摘要】高血压病为常见病、多发病,近年来发病率有所上升,很多研究表明中药药物疗效可明显影响原发性高血压患者血浆血管紧张素Ⅱ的水平,本文就相关文献加以分析。
【关键词】原发性高血压;中药;血管紧张素Ⅱ
高血压为最常见的心血管疾病之一,随着人民生活水平的逐步提高,人口老龄化程度的日益增加,高血压的发病率迅速升高,全世界平均发病率10%,而我国平均发病率7.73%[1]。高血压病是临床常见的多因素疾病,其发展极易导致心、脑、肾等脏器的器质性病变和功能损害。高血压病的发生同缩血管物质分泌增多或活性增强,舒血管物质减少或活性减弱有关,血管紧张素Ⅱ、内皮素及一氧化氮等血管活性物质间相互作用显著影响着血压的变化。
1 血管紧张素Ⅱ
目前很多研究结果认为[2],机体存在独立的AngⅡ生成途径:①ACE依赖的AngⅡ生成(常规途径);②chymase依赖的AngⅡ生成;③非ACE非chymase依赖的AngⅡ生成,如激肽释放酶、组织蛋白酶等,为第三条途径。AngⅡ是一种高度活性的八肽物质,肾小球球旁细胞分泌的肾素激活由肝合成的血管紧张素原转化为无活性的血管紧张素Ⅰ,然后经由血管紧张素转化酶的作用生成有活性的血管紧张素Ⅱ[3],AngⅡ是体内最强的缩血管剂,它可使全身微动脉和静脉收缩,可使肾上腺皮质释放醛固酮,对肾小管重吸收Na+起促进作用,AngⅡ能直接收缩血管,可能是直接作用于肾小管而促进Na+和H2O的重吸收,引起肾小管潴留,且能直接作用于肾小球而抑制肾素的分泌,从而使血压升高[4]。AngⅡ不仅可与交感缩血管纤维末梢上的突触受体结合而促进去甲肾上腺素(NE)胞裂外排,还可以作用于第三脑室前腹侧区域的AngⅡ受体加强交感缩血管紧张性,使血管升压素(AVP)和促肾上腺皮质激素的释放增加;AngⅡ能显著地增强心肌的收缩力,通过与心内特殊传导组织作用而使心率增加。它与血管壁平滑肌受体结合,刺激平滑肌的分裂、增殖,收缩血管壁平滑肌[5]。
2 中医对高血压病的认识
2.1 中医对高血压病因、病机的认识:高血压病应属于中医学疾病中的眩晕、中风、肝阳上亢之类。但此三者并不完全等于高血压病,而是互相包括的。高血压的发病机制应从内因为主,外因只是某些兼证的发生原因,高血压病的形成主要是肝肾两经的阴阳消长失去平衡所致,而除了七情、六欲、饮食、起居等因素直接作用于肝肾二经外,心经、冲任二脉失调亦能促使肝、肾二经阴阳失调,而使本病发生和加剧[6]。李氏[7]认为正气不足是高血压发病的根本内在因素,七情郁结、劳倦内伤、饮食失调是引发该病的直接诱因,“精血亏耗,机体失养”是高血压病形成和进一步发展的关键因素。体质因素是高血压病发病的不可忽视的重要因素。陈建鸿、杜建[8]等认为高血压的病因主要有4种:①体质偏盛偏衰;②七情内伤,心肝火盛;③劳逸失度,气血失调;④饮食失节,痰浊内蕴。钱氏[9]认为风、火、痰、瘀是其因,阴阳动态平衡失调是病机,病位主要在肝、心、肾,证候表现为本虚标实。龚一萍[10]认为高血压病总的病机是:肝失疏泄,气机郁滞,气血津液代谢失常,肝肾阴阳调节失衡。其病理机转有虚实两端:实证肝气郁结为始,而后肝郁化火,肝阳上亢;或肝郁气滞,肝气不疏,心气不展,气滞血瘀,气滞痰凝。虚证肝郁化火伤阴而致肝肾阴虚;或肝气虚,木不生火,子病及母,而致心气肾气也虚,气虚血瘀,气虚水停,病久心肾阳虚。眩晕病证,中医历代医家有很多论述,《素问・至真要大论》认为:“诸风掉眩,皆属于肝”,指出眩晕与肝脏关系密切;严用和第一次提出六、七情所伤致眩说;明代张景岳在《内经》“上虚致眩”的理论基础上,对下虚致眩作出了详尽论述;汉代张仲景认为痰饮是眩晕发病的原因之一,为后世“无痰不作眩”的论述提供了理论基础。元代朱丹溪倡导痰火致眩学说,提出“无痰不作眩”的理论[11]。
2 中医辨证治疗
眩晕的辨证要点主要在辨脏腑、虚实、标本,治疗原则主要是虚补实泻,调整阴阳。临床分型主要有肝阳上亢、肝火上炎、痰浊上蒙、气血亏虚、肝肾阴虚、瘀血阻窍等。但临床常见肝阳上亢及痰浊上蒙证型。《丹溪金匮钩玄・六郁》强调:“气血冲和,诸疾不生。一有怫郁,百病生也。”长期忧郁恼怒,气机郁滞,郁而化火,肝阴暗耗,风阳升动,上扰清空,多见眩晕,头痛,急躁易怒,甚至卒然昏倒。故张景岳说:“此等证候原非外感风邪,总由内伤血气也”。《内经》有“诸风掉眩,皆属于肝”的记载。有学者调查了1239例高血压患者,头部症状为1082例,占87.33%。症状的临床意义显示了以人体上部为主的规律,说明肝火上炎、肝阳上亢以上部病状为主,与高血压的常见临床表现一致[12]。龚氏[12]认为肝肾阴虚、阴不制阳,导致肝阳上亢是高血压病病理发展过程中的主要阶段。临床有很多患者服降压药后,虽血压可降至正常范围,但头晕、头痛等症状不减轻,使患者很苦恼,中医辨证施治可解决此问题[13]。临证之时应该综合、灵活地把握高血压辨证治疗的规律,实证以平肝熄风、清热泻火为法,拟方宜选用天麻、钩藤、石决明、虎杖、黄连、地骨皮等;虚实夹杂者治以补益肝肾、熄风清热、活血化痰,在上述方药的基础上加用桑寄生、羊藿、杜仲、黄芪、川芎、瓜蒌、前胡等[14]。
3 中药治疗高血压与血管紧张素Ⅱ的相关性
很多研究表明中医药辨证治疗高血压有确切疗效,并与血管紧张素Ⅱ有一定的相关性。石氏[15]等研究认为降低原发性高血压患者血浆AngⅡ含量是治疗高血压病的关键,血浆AngⅡ是检测原发性高血压病疗效的可靠而且灵敏的指标。陈氏[16]等应用首乌降压胶囊(首乌、枸杞、珍珠粉、钩藤、怀、夏枯草、川芍等)治疗高血压病人34例,并与卡托普利组对照,发现治疗组与对照组有效率无明显差异,两组治疗后血管紧张素Ⅱ水平较治疗前均下降,且两者之间无明显统计学差异。金氏[17]用络活胶囊(水蛭、莱菔子、泽泻、川芎等)临床治疗高血压病人60例,并与北京降压0号对照,治疗4w后,对治疗前后血压、血管紧张素Ⅱ水平进行对比,结果显示两组临床总有效率无显著性差异,但治疗组收缩压下降幅度优于对照组,治疗后两组血管紧张素Ⅱ含量较治疗前有明显下降。吕氏[18]等研究认为舒血宁(以当归为主要成分)可使正常血压大鼠的AngⅡ浓度下降,也可使肾性高血压大鼠血浆AngⅡ和肾素活性下降,说明舒血宁有拮抗肾素-血管紧张素系统的作用。肖氏[19]观察了潜阳方(石决明、钩藤、黄芩、桑寄生、葛根、川牛膝)治疗肝阳上亢型高血压大鼠,并与西药卡托普利进行对比,结果提示潜阳方能减轻高血压大鼠的各种症状,对降低血浆血管紧张素Ⅱ有一定作用。袁氏[20]用八物降压冲剂(泽泻、白术、川牛膝、益母草、茵陈、汉防己、前胡)做治疗组,与对照组脑立清丸,结果发现八物降压冲剂可明显降低肾性高血压大鼠的收缩压,抑制水钠潴留导致的体重增加,对血管紧张素Ⅱ水平有明显的降低作用。国外某项研究[21]表明吴茱萸对血管平滑肌有直接松弛作用,认为吴茱萸可用于高血压的治疗。英国某项研究[22]发现吴茱萸碱衍生物是血管舒张、增加脑血流和子宫收缩的活性成分,吴茱萸喹诺酮生物碱对血管紧张素Ⅱ受体结合有抑制作用。很多研究表明中药药物疗效可明显影响血浆血管紧张素Ⅱ的水平,但目前各项研究表明血管紧张素Ⅱ有多种生成途径,医学是不断进步的,加之在临床治疗中,还存在许多用药问题,故需要更多的研究去进一步探索。
4 结语
高血压病的发病是一个复杂的病理过程,它是多因素综合的结果,就目前研究水平而言,其病因病机尚无很明确的定论,只是从各个因素来干预。人们对EH的认识已不是局限于心血管系统受累的疾病,而是多种心血管危险因素聚集、遗传的综合征。近年来,随着现代医学研究的深入,也发现高血压病的防治不再是单纯降压的问题,更重要的是预防和逆转靶器官的损害,降低心脑血管并发症的发病率和致死率。加之随着人们生活水平的提高,生活环境、生活方式和饮食习惯的改变在高血压病发病中所占的比例越来越高。这些都提示对于高血压病的中医药治疗不可拘泥于肝风、肝阳之说,更不能仅把降压当作唯一的目标,而应更好地发挥中医学整体治疗、综合调节的特点,准确辨证,在维持合理血压水平的基础上,注意对病人兼证的治疗,防止和改善该病对心、脑、肾和血管的损害,防止高血压危象的出现,进一步改善病人的生活质量。
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