纤维化
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纤维化范文第1篇
【关键词】 转化生长因子；Ⅲ型前胶原；Ⅳ型胶原；肾纤维化；诊断；PCⅢ；IV-C；TGF-β1
肾纤维化（包括肾间质纤维化和肾小球硬化）是一个动态发展的过程，标志着不可逆性肾损伤，是影响各类肾脏疾病的治疗及预后的重要因素之一［1］。因此，延缓和阻断肾纤维化是防治肾损害的关键，也是目前国内外肾脏病研究的热点。能否及时、准确地判断是否存在肾纤维化，有助于临床医生合理制定治疗方案及较准确地判断预后。目前临床上对肾纤维化的诊断仍以肾组织病理活检为主，但它具有创伤性，加之其它诸多因素，难以动态观察。因此，寻求一种能够比较准确地反映肾脏纤维化病变程度的非创伤性检查方法正是目前临床医生所面临的难题。近年来，血清学方法诊断肾纤维化的价值日益受到人们的重视。大量研究表明TGF-β1是启动和终止肾脏纤维化的关键细胞因子之一， 对阻止肾病的进展有重要意义［2］。随着肝纤维化领域研究的深入，诸多学者研究发现PCⅢ、IV-C可做为慢性肝纤维化的指标［3~4］。人们在此基础上逐渐认识到各器官的纤维化都有相似之处。
1 TGF-β1与肾纤维化
随着分子生物学技术的发展与应用，大量研究表明，TGF-β1的增多与组织纤维化存在因果关系。在肾纤维化过程中， TGF-β1作为体内细胞外基质（ECM）平衡的调节器，可调节炎症反应，促进ECM的合成和沉积，减少ECM的降解，并能直接刺激其下游介质如结缔组织生长因子的基因转录，而调节成纤维细胞的生长以及成纤维细胞和系膜细胞外基质的分泌，促使肾小球硬化、肾间质纤维化［5~7］。的研究发现在不同的肾脏细胞都可看到TGF-β1导致的ECM产量的增加［8］。用体外培养的方法证实TGF-β1可促进肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化，且作用呈剂量依赖性［9］。对于注射肾小球基底膜抗体建立的肾小球肾炎模型的研究表明肾纤维化的程度与TGF-β1 mRNA表达有显著相关性， 提示TGF-β1介导了肾脏的纤维化应答［10］。俞娅芬等［7］通过肾活检和免疫荧光技术证实，在多种肾小球疾病中可检测到肾组织内TGF-β1 mRNA高水平表达，TGF-β1合成增多。龚莉等［11］发现有明显肾纤维化表现的肾炎病人尿中TGF-β1水平增高，进一步证实了TGF-β1在肾组织纤维化过程中的高分泌，提示尿TGF-β1检测可以作为反映肾组织纤维化的一个标志物。由此可见，TGF-β1做为诊断肾纤维化的指标已逐步被认同。
2 PCⅢ及IV-C与肾纤维化
近年的研究表明，一些能反映肝纤维化的血清标志物，如PCⅢ和IV-C与肾纤维化也有密切的联系。IV-C又称基底膜胶原， 是一种重要的ECM， 主要在肝脏合成和代谢。在正常肾组织内，主要存在于肾小球基底膜、系膜区、包囊壁及肾小管基底膜，在肾脏基底膜中对毛细血管壁起支撑作用，并为基底膜内其他成分提供支架。在肾纤维化进程中，IV-C胶原的合成和分泌增多及降解减少，是许多肾脏疾病发展、细胞外基质积聚，终至肾小球硬化和间质纤维化的主要原因或重要参与因素之一［8~12］。有资料表明在肾纤维化过程中IV-C合成增加，IV-C在细胞黏附、分化和基因表达中起重要作用，IV-C分布与系膜增生相一致，在肾小管上异常增多的程度与肾组织病理改变、肾小管萎缩、间质纤维化及炎症细胞浸润程度呈正相关［13~15］。贾明等［16］运用ELISA法检测了106例慢性肾小球肾炎患者及30例正常人血清Ⅳ型胶原水平，发现患者的IV-C高于正常对照组（P
有研究认为PCⅢ是反映肾纤维化的一个指标［17~18］。韩小梅等［19］通过实验研究发现，PCⅢ是反映糖尿病肾病进展程度的一个理想标志物，对判断肾间质纤维化有一定作用。 王伟铭等［20］通过MTT比色法和PT-PCR法研究认为纤维化过程中TGF-β1可刺激肾间质成纤维细胞Ⅲ型胶原mRNA表达，并呈剂量和时间依赖效应。梁继铁［21］通过临床研究表明糖尿病肾病组患者PCⅢ水平显著增高，与对照组比较，其差异有显著性（P
3 TGF-β1对PCⅢ及IV-C表达的影响
肾纤维化是以过量细胞外基质在肾间质积聚及肾间质成纤维细胞增生为特征［7、22、23］。其中，以细胞外基质积聚（ECM）为主要病理基础，ECM的主要成分是胶原纤维（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原）。刘江等［24］通过实验观察到，随着人系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）病变程度的加深，在增生、扩张的系膜中开始出现的TGF-β1、Ⅲ型胶原以及Ⅳ型胶原也随之明显增加。上述结果证明了Ⅲ、Ⅳ型胶原在肾纤维化中的重要性，同时也表明MsPGN患者TGF-β1的表达增强与Ⅲ、Ⅳ型胶原的增加程度密切相关［25］。韩聪祥［26］研究表明TGF-β1在慢性移植肾病（CAN）的移植肾组织中呈高表达，和IV型胶原的表达呈正相关，提示TGF-β1可能通过调控移植肾组织中IV型胶原等成分的变化引起移植肾的纤维化，说明TGF-β1在CAN纤维化进程中的重要意义。王伟铭等［20］研究表明TGF-β1可促进肾间质成纤维细胞的增殖，且与TGF-β1的质量浓度呈正相关；TGF-β1可刺激肾间质成纤维细胞Ⅲ型胶原mRNA的表达，并呈剂量和时间依赖效应。由此我们可以得出在肾纤维化过程中，TGF-β1与Ⅲ、Ⅳ型胶原的表达呈正相关性。
4 结 语
综上所述，根据进行性肾纤维化的分子生物学研究，临床应尽早给予治疗干预。目前，TGF-β1作为诊断肾纤维化的一个标准指标已经得到公认，动态观察其变化应当能够动态反映纤维化生成与降解的过程，反映肾纤维化程度。PCⅢ和IV-C已经成为肝纤维化临床诊断的可靠依据，并在多数实验中得到了证实，可作为临床抗肝纤维化治疗时药物筛选的理想判断指标。是否可以联合检测TGF-β1、 PCⅢ和IV-C作为肾纤维化临床诊断的新方法，有待于体外实验研究和临床研究的进一步证实。祖国传统医学有“异病同治”及“肝肾同源”的理论，因此我们可以立足于肝纤维化检测的整体优势，在把握肾纤维化病理变化的基础上，结合TGF-β1、PCⅢ和IV-C在肾间质纤维化进程中的作用，将之作为临床无创性诊断肾纤维化的新方法，同时也为诊断肾纤维化提供更多的思路［27］。
转贴于 【参考文献】
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纤维化范文第2篇
心肌纤维化（mf）是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚、心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。这种病理变化在多种心血管疾病中存在，现认为其与心律失常、心功能障碍甚至心脏性猝死密切相关。mf是指单位质量心肌组织中的胶原含量-胶原浓度增加，在形态上主要表现为间质中胶原的异常堆积，生化上则为胶原浓度的显著增高。它常伴随风湿性心脏病、高血压、心肌梗死及心力衰竭等疾病。它可引起心肌结构紊乱、组织异质性增高，是发生心律失常的结构基础，也是猝死和慢性心功能不全的潜在危险因索。mf是一个复杂的病理过程，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（raas）、免疫系统和多种细胞因子参与，炎症、细胞凋亡、细胞信号调节等均与其发生有关。在不同心脏疾病甚至同种疾病的不同类型心肌纤维化的形成机制有所不同。近年来人们在心肌纤维化的药物治疗上进行了很多研究，取得了一系列成果，现综述如下。
1 血管紧张素转化酶抑制剂(acei)
大量研究显示神经、激素系统长期过度激活是mf进行性发展的重要原因，调整交感神经系统和raas是治疗mf的关键环节之一。acei是目前治疗mf的药物中研究最多、结果也较为肯定的一类药物。动物实验及体外培养的心脏成纤维细胞(cfs)研究表明，经acei治疗或处理后能减少胶原合成、预防和逆转mf。临床应用acei治疗的高血压病患者中血清i型前胶原羧基端肽和ⅲ型前胶原氨基端肽浓度在治疗后恢复正常水平。近年来，通过对raas和内皮细胞及其衍生因子的研究，对acei的作用机制有了更深入的了解。acei抑制循环中血管紧张素ⅱ（angⅱ）的生成而发挥其抗mf作用的观点已比较肯定，但亦有其它因素参与。包括：抑制缓激肽的降解，使其浓度增高，进而激活一氧化氮、前列腺素i系统；抑制ang的降解等。在自发性高血压大鼠模型中，acei可逆转mf及改善左室舒张期功能。gross等［1］的研究表明acei在治疗糖尿病大鼠mf时效果明显优于内皮素a受体阻滞剂。acei培哚普利(perindopril)能减少转化生长因子(tgf)-β1和纤溶酶原激活物抑制剂，从而减轻大鼠mf［2］。
2 利尿剂
长期以来，由于认为acei在慢性充血性心力衰竭(chf)的治疗中能使醛固酮(ald)水平降低，使得醛固酮拮抗剂在治疗chf中的重要意义受到忽视。近年来大量基础研究和大型循证医学研究证明，“醛固酮逃逸”现象决定了醛固酮拮抗剂在治疗mf中具有不可替代的作用［3］。ald增加在短时间内可增加心排量，起到代偿作用。但是长期ald增加却引起水钠潴留、电解质紊乱，对心肌肌小节的数量、排列及心肌细胞直径大小等产生影响，使心肌间质和部分血管周围胶原聚集，促使mf［4］。造成心室重构和动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生，导致心脏舒张和收缩功能进行性恶化，大动脉顺应性降低、压力反射减弱，引起心脏组织的传导不均一，增加心律失常和猝死的危险。一项大型、随机、双盲试验对照研究评价醛固酮拮抗剂——螺内酯对重度心衰治疗中死亡率和住院率的影响，结果表明螺内酯组总死亡率下降30%，心源性死亡率下降31%；由于心衰恶化死亡和住院率降低32%［5］，有力证明螺内酯在慢性心衰病人中的疗效。bos等［6］发现坎利酸钾(canrenoate potassium)作为一种新型的醛固酮受体拮抗剂，与性激素相关的副作用比螺内酯少，可有效地减轻异丙肾上腺素引起的大鼠mf。另一项研究表明长效袢利尿药托拉塞米(torasemide)能有效降低慢性心衰患者的i型胶原蛋白的合成，可以逆转mf，而另一种长效袢利尿药——速尿片却无此效果［7］。新的选择性醛固酮拮抗剂依普利酮(eplerenone)应用于临床，也取得了很好的治疗效果。
3 钙通道阻滞剂
有关钙通道阻滞剂(ccb)对mf影响的研究较少。ramires等发现ccb可使由ald或angⅱ导致增高的心肌胶原浓度下降，抑制mf的形成。其具体机制可能为：细胞内钙离子作为第二信使，有促进cfs增殖的作用；另外，钙离子还参与某些生长因子的信号传导，而这些生长因子又促进cfs的形成。因而，ccb可抑制cfs的形成，抑制心肌间质中胶原的聚积，最终防止和减轻mf。wahed等［8］的研究表明新型ccb普拉地平(pranidipine)对心衰具有保护作用，其机制主要是抑制tgf-β1,ⅲ型胶原mrna的表达和防止心肌细胞肥大。
4 血管紧张素受体阻滞剂(arb)
angⅱ受体主要有1型(at1)和2型(at2)两种。at1受体几乎介导全部受体的生理功能与绝大部分病理功能，因此，阻断at1受体是逆转心肌纤维化的一个重要靶点。
虽然目前已有动物实验证实，arb能有效逆转高血压心脏重构，减少或防止mf的发生，但其作用机制尚未明确。可能的机制为：arb阻断angⅱ受体的at1亚型，减少at1受体介导angⅱ引起的各种有害作用；同时，反射性增高的angⅱ将作用于at2受体，并通过此受体发挥特别的心脏保护和改善心功能的作用。arb坎地沙坦可以下调i型和ⅲ型胶原蛋白mrna的表达，从而防止狗充血性心衰进程中的mf。在大鼠自身免疫性心肌炎后出现的心肌病模型中，arb缬沙坦可有效地改善血流动力学和病理的改变，这种作用伴有心房利钠肽mrna的下降［9］。高血压患者接受12个月的氯沙坦治疗，发现氯沙坦可降低血浆中pip和反映i型胶原合成和降解的指标pip／citp，说明氯沙坦有效调节i型胶原代谢，预示它有抑制心肌纤维化和缓解高血压患者心肌僵硬程度的能力［10］。lim等［11］给予肥厚型心肌病转基因ctnt-q(92)大鼠模型at1受体阻断剂氯沙坦干预后，发现转基因大鼠心脏中i型胶原容量下降，tgf-β1表达水平亦下降50％，不仅说明at1受体阻断剂可逆转心肌纤维化，也证实了angⅱ通过at1受体介导机制调节tgf-β1形成，及刺激tgf-β1的合成及释放，shokei等［12］对有心肌重构的盐敏高血压大鼠给予贝那普利和缬沙坦干预，仅在2种药物联合应用的治疗组中，左室et-1水平和羟脯氨酸含量有显著下降，而大鼠中已上调的心钠素(atrial natriuretic peptide，anp)的信使核糖核酸下降幅度在联合用药组较单药物的干预组更为明显。
为了研究小鼠心肌细胞at2受体过度表达能否通过一种激肽／一氧化氮(kinin／no)依赖机制而减弱angⅱ诱致的心肌细胞肥大或间质纤维化，转基因或野生型小鼠皮下滴注angⅱ(1.4 mg·kg-1·d-1 )或溶媒。转基因小鼠的at2及at1 比例为22％及37％。angⅱ使两种小鼠收缩压升高相同。angⅱ使心肌内冠脉产生明显的血管周围纤维化，转基因小鼠血管周围纤维化受抑制。同时给予hoe140(一种缓激肽b2受体拮抗剂)或l-精氨酸类似物硝基精氨酸甲酯(l-name，一种no合酶抑制剂)，转基因小鼠的血管周围纤维化抑制不出现。上述结果提示刺激心肌细胞的at2受体，通过一种kinin／no依赖机制而减弱血管周围的纤维化。但该实验未发现两种小鼠心肌细胞肥大及间质纤维化程度有明显差异［13］。而目前对at2受体的作用尚不十分清楚，需要进一步的研究。
5 β-受体阻滞剂
心肌损伤和纤维化与内源性儿茶酚胺增多有关，如果阻断肾上腺素受体，则可保护心肌免受过量儿茶酚胺毒害，减轻心肌纤维化。现在临床和科研多针对的是β受体肾上腺素能阻滞剂，可分为3类：选择性类，针对β1受体，如美托洛尔；非选择性类，同时阻断β1、β2两种亚型，如普萘洛尔；对α1和β受体皆拮抗，如卡维地洛。
buchhom等［14］将17例充血性心衰的幼儿分为两组，一组使用地高辛和利尿剂治疗，另一组加用心得安，结果显示，联用普萘洛尔组较对照组显著降低血浆中肾素，并抑制et-a受体上调和一些生长因子基因表达，从而改善心肌重构。给大鼠给予l-name抑制一氧化氮合酶，导致其发生心肌纤维化，而此进程可被普萘洛尔和阿替洛尔改善，提示β受体阻滞剂可在治疗no慢性缺乏所导致的心肌纤维化中发挥作用［15］。由于β受体阻滞剂有负性肌力作用，有些学者认为心功能储备很低，心肌纤维化较重的心衰患者不宜使用；但目前约有20个以上随机对照临床实验如merit-hf、cibisii等表明长期应用β受体阻滞剂4～12个月能逆转心室重塑，β受体阻滞剂已从“心力衰竭的禁忌证”转为常规治疗的一部分。
卡维地洛是一种兼具α肾上腺素能受体阻滞作用的新型非选择性β受体阻滞剂，具有血管扩张特性和抗自由基及抗氧化作用等。卡维地洛因其独特的药理特性成为临床和基础研究中一个令人瞩目的亮点。grimm等［16］ 发现卡维地洛可降低后负荷增加所致大鼠肥厚心肌中的40％ⅰ型、60％ ⅲ型胶原和35％纤连蛋白，但对ⅳ型胶原和层粘连蛋白无影响，对细胞外基质合成的影响可能是卡维地洛治疗充血性心衰的机制之一。另外，卡维地洛还可通过抑制血小板源性生长因子(pdgf)对心肌成纤维细胞诱导信号转导作用从而抑制心肌纤维化，这是其他β受体阻滞剂如普萘洛尔和美托洛尔所不具备的作用［17］。
6 羟甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂(他汀类)
他汀类药物为胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂，抑制hmg-coa向甲羟戊酸转化，限制胆固醇生成。由于甲羟戊酸参与蛋白质的脂质修饰、细胞内dna合成等除了胆固醇以外多种生物学过程，所以近年来，他汀类药物除了调脂、抗动脉粥样硬化作用外，其抗心肌纤维化的作用越来越受人们重视。
havashidani［18］等也发现氟伐他汀(10 mg·kg-1·d-1)抑制左室胶原酶mmp-2、mmp-13的表达，减少心脏胶原容积分数，减轻心梗后大鼠心肌肥厚和间质纤维化。bauersaehs等［19］在实验中发现普罗布考显著抑制心梗后大鼠i型胶原的基因表达和胎儿基因如β肌球蛋白重链的表达，后者是心肌肥厚的明显特征，并减少et-a的合成，改善心梗后的心肌重构。肥厚型心肌病的转基因兔子模型服用辛伐他汀(5 mg·kg-1·d-1 )12周后，间质胶原容积分数下降44％，此作用可能与下调活化的胞外信号调节酶(erk1/2)水平有关［20］,但尚需进一步的临床实验验证该药疗效。
7 基质金属蛋白酶抑制剂
心肌间质胶原的蓄积是指胶原的合成和降解的比例失调，包括胶原的过量生成和胶原的降解抑制，大多数致纤维化因素都直接或间接与胶原降解系统有关。近年来心肌纤维化的研究越来越关注细胞外基质（ecm）降解方面，心梗后大鼠应用不抑制基质金属蛋白酶1(mmp-1)的选择性基质金属蛋白酶抑制剂(mmpi)cp-471、474干预4周后可减轻左室梗死区变薄和扩张程度，预防梗死区修复性纤维化，改善心肌重构。值得一提的是在该实验中，该选择性的mmpi并不影响新血管的生成［21］。另有实验［22］证明基质金属蛋白酶抑制剂pd166793(广谱mmp抑制剂，可抑制mmp-1,-2，-3，-7,-9，和-13)可显著改善慢性容量负荷的大鼠模型其心肌重塑过程，减轻左室肥厚程度，改善左室舒张功能。
8 内皮素受体阻断剂
内皮素(et)是一种血管内皮收缩因子和血管平滑肌细胞的有丝分裂原，主要由血管内皮合成，可通过与内皮素受体(etr)结合参与心血管疾病的发生和发展.etr可分为et-a、et-b、et-c，心血管组织中富含et-a，如人左室et-a约占76%。
醛固酮和高盐饮食诱导的高血压大鼠使用et-a受体拮抗剂bms182874干预6周后，不仅可降压、抗氧化，还可降低大鼠心肌胶原和纤维连接蛋白的聚集，减少细胞间黏附分子-1(icam-1)表达，改善左室肥厚和血管重塑［23］。paul等［24］发现选择性内皮素a受体阻断剂和选择性内皮素b受体阻断剂以及内皮素a+b受体阻断剂都可显著降低左室胶原密度，且作用相当,虽然选择性et-b受体阻断剂对血流动力学无显著意义的影响，但考虑内皮素是通过et-b受体激活心肌成纤维细胞，并且阻断et-b可减少et-b调节的醛固酮释放。
9 脯氨酰羟化酶抑制剂
胶原有的羟脯氨酸和羟赖氨酸，是前α-肽链中脯氨酸和赖氨酸残基在内质网中脯氨酰羟化酶和赖氨酰羟化酶作用下羟化而成，因此脯氨酰羟化酶是胶原合成关键酶，抑制其活性可调节胶原合成。心梗后48 h大鼠接受脯氨酰4-羟化酶抑制剂(p4hi)治疗，4周时治疗组（即p4hi组）左室功能显著优于对照组，左室非梗死区ⅰ、ⅲ型胶原含量远低于对照组，而在梗死区p4hi组的羟脯氨酸／脯氨酸比例亦下降24％［25］。脯氨酰羟化酶抑制剂可减少心梗后胶原沉积，预防心梗后心肌纤维化，但有待于临床试验进一步研究。
10 联合用药方案
多项研究表明，联合使用不同类型的抗mf药物，其疗效要优于单用一种药物。khan等［26］发现在心力衰竭的标准治疗手段上加用醛固酮受体拮抗剂后，致死率和致残率都明显下降。大鼠心肌梗死后联用依普利酮和arb坎地沙坦的疗效也明显优于单一疗法，这表现在i、ⅲ型胶原蛋白和心房利钠肽、脑钠素的表达下调，而且左室功能明显改善［27］。acei恩纳普利和坎地沙坦联用于狗的心衰模型中，也能取得比单一治疗更好的疗效，ⅰ、ⅲ型胶原蛋白、左室僵硬系数、胶原容积分数明显低于对照组［28］。维生素e与arb氯沙坦联用后，能有效地降低angⅱ刺激培养的cfs增殖，而且金属蛋白酶活性也被阻断［29］。yoshida等［30］发现arb和内皮素a型受体拮抗剂联用治疗mf的效果也较好。
11 中医中药
中医中药是我国医学的瑰宝，有一些能保护器官及抗纤维化的药物,其中很多在抗肝纤维化方面进行过动物实验和临床观察，但在心肌纤维化方面的研究很少。丹参、银杏叶都已证实具有抗心肌纤维化的作用。唐忠志等［31］发现自发性高血压大鼠服用丹参和卡托普利12周后，除了降压作用不明显外，丹参同卡托普利一样可减轻大鼠心肌纤维化和冠状动脉周围的胶原纤维，降低心脏局部醛固酮含量，增加no、超氧化物歧化酶(sod)含量，并分析其机制与降低raas作用，抗氧化、抗自由基等有关。陈静等［32］给予冠心病心绞痛患者口服舒血宁片(含银杏干浸膏40 mg、银杏黄酮苷9.6 mg)4周后与对照组比显著降低血浆et水平，升高no水平，改善心肌缺血状态，预防心肌纤维化。宋德明［33］等发现在相同的培养条件下，中、高浓度去甲肾上腺素(100、500 μg·l－1)组的胶原浓度有显著增加，而川芎嗪、丹参在中、高浓度(500、5000 mg·l－1和300 g·l－1)都有降低心肌成纤维细胞的胶原蛋白的合成作用，并有剂量依赖倾向。低浓度的川芎嗪、丹参对ne的促进成纤维细胞增殖效应也有明显的抑制作用。中医复方抗纤维化是一个很有研究价值和应用前景的领域，血府逐瘀汤是活血化瘀代表方，采用直接加药和血清药理学方法观察血府逐瘀汤不仅能抑制心肌成纤维细胞增殖，且抑制心肌成纤维细胞分泌胶原作用［34］。因此，相信将来随着研究的深入，中医中药会在抗心肌纤维化治疗中发挥更大的作用。
12 问题与展望
心肌纤维化近年来日益受到国内外心血管专家的重视，但有关其临床和实验的研究却很少报道。目前现代医学对其确切的发病机制尚未完全阐明。虽然目前acei类药物已广泛用于临床,但其它的药物目前尚无明显的证据显示可以改善心肌纤维化。曲尼斯特(tranilast)是邻氨基苯甲酸的衍生物，是h1组织胺拮抗剂。近年来发现它还具有抗纤维化、刺激毛发生长和抑制胶原合成的作用，而且已用于瘢痕的治疗中。martin等［35］也证实曲尼斯特通过下调tgf-β1而改善糖尿病大鼠mf的病变程度。该药物能否改善心肌纤维化还有待进一步证实。有不少研究阐述钙离子拮抗剂能改善心肌纤维化,但目前尚缺少临床方面的研究，因此尚须进一步研究。总而言之，对于心肌纤维化治疗的研究还有很多未知的领域等待我们去探索。
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纤维化范文第3篇
心肌纤维化（MF）是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚、心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。这种病理变化在多种心血管疾病中存在，现认为其与心律失常、心功能障碍甚至心脏性猝死密切相关。MF是指单位质量心肌组织中的胶原含量-胶原浓度增加，在形态上主要表现为间质中胶原的异常堆积，生化上则为胶原浓度的显著增高。它常伴随风湿性心脏病、高血压、心肌梗死及心力衰竭等疾病。它可引起心肌结构紊乱、组织异质性增高，是发生心律失常的结构基础，也是猝死和慢性心功能不全的潜在危险因索。MF是一个复杂的病理过程，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、免疫系统和多种细胞因子参与，炎症、细胞凋亡、细胞信号调节等均与其发生有关。在不同心脏疾病甚至同种疾病的不同类型心肌纤维化的形成机制有所不同。近年来人们在心肌纤维化的药物治疗上进行了很多研究，取得了一系列成果，现综述如下。
1 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)
大量研究显示神经、激素系统长期过度激活是MF进行性发展的重要原因，调整交感神经系统和RAAS是治疗MF的关键环节之一。ACEI是目前治疗MF的药物中研究最多、结果也较为肯定的一类药物。动物实验及体外培养的心脏成纤维细胞(CFs)研究表明，经ACEI治疗或处理后能减少胶原合成、预防和逆转MF。临床应用ACEI治疗的高血压病患者中血清I型前胶原羧基端肽和Ⅲ型前胶原氨基端肽浓度在治疗后恢复正常水平。近年来，通过对RAAS和内皮细胞及其衍生因子的研究，对ACEI的作用机制有了更深入的了解。ACEI抑制循环中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的生成而发挥其抗MF作用的观点已比较肯定，但亦有其它因素参与。包括：抑制缓激肽的降解，使其浓度增高，进而激活一氧化氮、前列腺素I系统；抑制Ang的降解等。在自发性高血压大鼠模型中，ACEI可逆转MF及改善左室舒张期功能。Gross等［1］的研究表明ACEI在治疗糖尿病大鼠MF时效果明显优于内皮素A受体阻滞剂。ACEI培哚普利(perindopril)能减少转化生长因子(TGF)-β1和纤溶酶原激活物抑制剂，从而减轻大鼠MF［2］。
2 利尿剂
长期以来，由于认为ACEI在慢性充血性心力衰竭(CHF)的治疗中能使醛固酮(ALD)水平降低，使得醛固酮拮抗剂在治疗CHF中的重要意义受到忽视。近年来大量基础研究和大型循证医学研究证明，“醛固酮逃逸”现象决定了醛固酮拮抗剂在治疗MF中具有不可替代的作用［3］。ALD增加在短时间内可增加心排量，起到代偿作用。但是长期ALD增加却引起水钠潴留、电解质紊乱，对心肌肌小节的数量、排列及心肌细胞直径大小等产生影响，使心肌间质和部分血管周围胶原聚集，促使MF［4］。造成心室重构和动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生，导致心脏舒张和收缩功能进行性恶化，大动脉顺应性降低、压力反射减弱，引起心脏组织的传导不均一，增加心律失常和猝死的危险。一项大型、随机、双盲试验对照研究评价醛固酮拮抗剂——螺内酯对重度心衰治疗中死亡率和住院率的影响，结果表明螺内酯组总死亡率下降30%，心源性死亡率下降31%；由于心衰恶化死亡和住院率降低32%［5］，有力证明螺内酯在慢性心衰病人中的疗效。Bos等［6］发现坎利酸钾(canrenoate potassium)作为一种新型的醛固酮受体拮抗剂，与性激素相关的副作用比螺内酯少，可有效地减轻异丙肾上腺素引起的大鼠MF。另一项研究表明长效袢利尿药托拉塞米(torasemide)能有效降低慢性心衰患者的I型胶原蛋白的合成，可以逆转MF，而另一种长效袢利尿药——速尿片却无此效果［7］。新的选择性醛固酮拮抗剂依普利酮(eplerenone)应用于临床，也取得了很好的治疗效果。
3 钙通道阻滞剂
有关钙通道阻滞剂(CCB)对MF影响的研究较少。Ramires等发现CCB可使由ALD或AngⅡ导致增高的心肌胶原浓度下降，抑制MF的形成。其具体机制可能为：细胞内钙离子作为第二信使，有促进CFs增殖的作用；另外，钙离子还参与某些生长因子的信号传导，而这些生长因子又促进CFs的形成。因而，CCB可抑制CFs的形成，抑制心肌间质中胶原的聚积，最终防止和减轻MF。Wahed等［8］的研究表明新型CCB普拉地平(pranidipine)对心衰具有保护作用，其机制主要是抑制TGF-β1，Ⅲ型胶原mRNA的表达和防止心肌细胞肥大。
4 血管紧张素受体阻滞剂(ARB)
AngⅡ受体主要有1型(AT1)和2型(AT2)两种。AT1受体几乎介导全部受体的生理功能与绝大部分病理功能，因此，阻断AT1受体是逆转心肌纤维化的一个重要靶点。
虽然目前已有动物实验证实，ARB能有效逆转高血压心脏重构，减少或防止MF的发生，但其作用机制尚未明确。可能的机制为：ARB阻断AngⅡ受体的AT1亚型，减少AT1受体介导AngⅡ引起的各种有害作用；同时，反射性增高的AngⅡ将作用于AT2受体，并通过此受体发挥特别的心脏保护和改善心功能的作用。ARB坎地沙坦可以下调I型和Ⅲ型胶原蛋白mRNA的表达，从而防止狗充血性心衰进程中的MF。在大鼠自身免疫性心肌炎后出现的心肌病模型中，ARB缬沙坦可有效地改善血流动力学和病理的改变，这种作用伴有心房利钠肽mRNA的下降［9］。高血压患者接受12个月的氯沙坦治疗，发现氯沙坦可降低血浆中PIP和反映I型胶原合成和降解的指标PIP／CITP，说明氯沙坦有效调节I型胶原代谢，预示它有抑制心肌纤维化和缓解高血压患者心肌僵硬程度的能力［10］。Lim等［11］给予肥厚型心肌病转基因cTnT-Q(92)大鼠模型AT1受体阻断剂氯沙坦干预后，发现转基因大鼠心脏中I型胶原容量下降，TGF-β1表达水平亦下降50％，不仅说明AT1受体阻断剂可逆转心肌纤维化，也证实了AngⅡ通过AT1受体介导机制调节TGF-β1形成，及刺激TGF-β1的合成及释放，Shokei等［12］对有心肌重构的盐敏高血压大鼠给予贝那普利和缬沙坦干预，仅在2种药物联合应用的治疗组中，左室ET-1水平和羟脯氨酸含量有显著下降，而大鼠中已上调的心钠素(atrial natriuretic peptide，ANP)的信使核糖核酸下降幅度在联合用药组较单药物的干预组更为明显。
为了研究小鼠心肌细胞AT2受体过度表达能否通过一种激肽／一氧化氮(kinin／NO)依赖机制而减弱AngⅡ诱致的心肌细胞肥大或间质纤维化，转基因或野生型小鼠皮下滴注AngⅡ(1.4 mg·kg-1·d-1 )或溶媒。转基因小鼠的AT2及AT1 比例为22％及37％。AngⅡ使两种小鼠收缩压升高相同。AngⅡ使心肌内冠脉产生明显的血管周围纤维化，转基因小鼠血管周围纤维化受抑制。同时给予HOE140(一种缓激肽B2受体拮抗剂)或L-精氨酸类似物硝基精氨酸甲酯(L-NAME，一种NO合酶抑制剂)，转基因小鼠的血管周围纤维化抑制不出现。上述结果提示刺激心肌细胞的AT2受体，通过一种kinin／NO依赖机制而减弱血管周围的纤维化。但该实验未发现两种小鼠心肌细胞肥大及间质纤维化程度有明显差异［13］。而目前对AT2受体的作用尚不十分清楚，需要进一步的研究。
5 β-受体阻滞剂
心肌损伤和纤维化与内源性儿茶酚胺增多有关，如果阻断肾上腺素受体，则可保护心肌免受过量儿茶酚胺毒害，减轻心肌纤维化。现在临床和科研多针对的是β受体肾上腺素能阻滞剂，可分为3类：选择性类，针对β1受体，如美托洛尔；非选择性类，同时阻断β1、β2两种亚型，如普萘洛尔；对α1和β受体皆拮抗，如卡维地洛。
Buchhom等［14］将17例充血性心衰的幼儿分为两组，一组使用地高辛和利尿剂治疗，另一组加用心得安，结果显示，联用普萘洛尔组较对照组显著降低血浆中肾素，并抑制ET-A受体上调和一些生长因子基因表达，从而改善心肌重构。给大鼠给予L-NAME抑制一氧化氮合酶，导致其发生心肌纤维化，而此进程可被普萘洛尔和阿替洛尔改善，提示β受体阻滞剂可在治疗NO慢性缺乏所导致的心肌纤维化中发挥作用［15］。由于β受体阻滞剂有负性肌力作用，有些学者认为心功能储备很低，心肌纤维化较重的心衰患者不宜使用；但目前约有20个以上随机对照临床实验如MERIT-HF、CIBISII等表明长期应用β受体阻滞剂4～12个月能逆转心室重塑，β受体阻滞剂已从“心力衰竭的禁忌证”转为常规治疗的一部分。
卡维地洛是一种兼具α肾上腺素能受体阻滞作用的新型非选择性β受体阻滞剂，具有血管扩张特性和抗自由基及抗氧化作用等。卡维地洛因其独特的药理特性成为临床和基础研究中一个令人瞩目的亮点。Grimm等［16］ 发现卡维地洛可降低后负荷增加所致大鼠肥厚心肌中的40％Ⅰ型、60％ Ⅲ型胶原和35％纤连蛋白，但对Ⅳ型胶原和层粘连蛋白无影响，对细胞外基质合成的影响可能是卡维地洛治疗充血性心衰的机制之一。另外，卡维地洛还可通过抑制血小板源性生长因子(PDGF)对心肌成纤维细胞诱导信号转导作用从而抑制心肌纤维化，这是其他β受体阻滞剂如普萘洛尔和美托洛尔所不具备的作用［17］。
6 羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)
他汀类药物为胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，抑制HMG-CoA向甲羟戊酸转化，限制胆固醇生成。由于甲羟戊酸参与蛋白质的脂质修饰、细胞内DNA合成等除了胆固醇以外多种生物学过程，所以近年来，他汀类药物除了调脂、抗动脉粥样硬化作用外，其抗心肌纤维化的作用越来越受人们重视。
Havashidani［18］等也发现氟伐他汀(10 mg·kg-1·d-1)抑制左室胶原酶MMP-2、MMP-13的表达，减少心脏胶原容积分数，减轻心梗后大鼠心肌肥厚和间质纤维化。Bauersaehs等［19］在实验中发现普罗布考显著抑制心梗后大鼠I型胶原的基因表达和胎儿基因如β肌球蛋白重链的表达，后者是心肌肥厚的明显特征，并减少ET-A的合成，改善心梗后的心肌重构。肥厚型心肌病的转基因兔子模型服用辛伐他汀(5 mg·kg-1·d-1 )12周后，间质胶原容积分数下降44％，此作用可能与下调活化的胞外信号调节酶(ERK1/2)水平有关［20］，但尚需进一步的临床实验验证该药疗效。
7 基质金属蛋白酶抑制剂
心肌间质胶原的蓄积是指胶原的合成和降解的比例失调，包括胶原的过量生成和胶原的降解抑制，大多数致纤维化因素都直接或间接与胶原降解系统有关。近年来心肌纤维化的研究越来越关注细胞外基质（ECM）降解方面，心梗后大鼠应用不抑制基质金属蛋白酶1(MMP-1)的选择性基质金属蛋白酶抑制剂(MMPi)CP-471、474干预4周后可减轻左室梗死区变薄和扩张程度，预防梗死区修复性纤维化，改善心肌重构。值得一提的是在该实验中，该选择性的MMPi并不影响新血管的生成［21］。另有实验［22］证明基质金属蛋白酶抑制剂PD166793(广谱MMP抑制剂，可抑制MMP-1，-2，-3，-7，-9，和-13)可显著改善慢性容量负荷的大鼠模型其心肌重塑过程，减轻左室肥厚程度，改善左室舒张功能。
8 内皮素受体阻断剂
内皮素(ET)是一种血管内皮收缩因子和血管平滑肌细胞的有丝分裂原，主要由血管内皮合成，可通过与内皮素受体(ETR)结合参与心血管疾病的发生和发展.ETR可分为ET-A、ET-B、ET-C，心血管组织中富含ET-A，如人左室ET-A约占76%。
醛固酮和高盐饮食诱导的高血压大鼠使用ET-A受体拮抗剂BMS182874干预6周后，不仅可降压、抗氧化，还可降低大鼠心肌胶原和纤维连接蛋白的聚集，减少细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达，改善左室肥厚和血管重塑［23］。Paul等［24］发现选择性内皮素A受体阻断剂和选择性内皮素B受体阻断剂以及内皮素A+B受体阻断剂都可显著降低左室胶原密度，且作用相当，虽然选择性ET-B受体阻断剂对血流动力学无显著意义的影响，但考虑内皮素是通过ET-B受体激活心肌成纤维细胞，并且阻断ET-B可减少ET-B调节的醛固酮释放。
9 脯氨酰羟化酶抑制剂
胶原有的羟脯氨酸和羟赖氨酸，是前α-肽链中脯氨酸和赖氨酸残基在内质网中脯氨酰羟化酶和赖氨酰羟化酶作用下羟化而成，因此脯氨酰羟化酶是胶原合成关键酶，抑制其活性可调节胶原合成。心梗后48 h大鼠接受脯氨酰4-羟化酶抑制剂(P4HI)治疗，4周时治疗组（即P4HI组）左室功能显著优于对照组，左室非梗死区Ⅰ、Ⅲ型胶原含量远低于对照组，而在梗死区P4HI组的羟脯氨酸／脯氨酸比例亦下降24％［25］。脯氨酰羟化酶抑制剂可减少心梗后胶原沉积，预防心梗后心肌纤维化，但有待于临床试验进一步研究。
10 联合用药方案
多项研究表明，联合使用不同类型的抗MF药物，其疗效要优于单用一种药物。Khan等［26］发现在心力衰竭的标准治疗手段上加用醛固酮受体拮抗剂后，致死率和致残率都明显下降。大鼠心肌梗死后联用依普利酮和ARB坎地沙坦的疗效也明显优于单一疗法，这表现在I、Ⅲ型胶原蛋白和心房利钠肽、脑钠素的表达下调，而且左室功能明显改善［27］。ACEI恩纳普利和坎地沙坦联用于狗的心衰模型中，也能取得比单一治疗更好的疗效，Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白、左室僵硬系数、胶原容积分数明显低于对照组［28］。维生素E与ARB氯沙坦联用后，能有效地降低AngⅡ刺激培养的CFs增殖，而且金属蛋白酶活性也被阻断［29］。Yoshida等［30］发现ARB和内皮素A型受体拮抗剂联用治疗MF的效果也较好。
11 中医中药
中医中药是我国医学的瑰宝，有一些能保护器官及抗纤维化的药物，其中很多在抗肝纤维化方面进行过动物实验和临床观察，但在心肌纤维化方面的研究很少。丹参、银杏叶都已证实具有抗心肌纤维化的作用。唐忠志等［31］发现自发性高血压大鼠服用丹参和卡托普利12周后，除了降压作用不明显外，丹参同卡托普利一样可减轻大鼠心肌纤维化和冠状动脉周围的胶原纤维，降低心脏局部醛固酮含量，增加NO、超氧化物歧化酶(SOD)含量，并分析其机制与降低RAAS作用，抗氧化、抗自由基等有关。陈静等［32］给予冠心病心绞痛患者口服舒血宁片(含银杏干浸膏40 mg、银杏黄酮苷9.6 mg)4周后与对照组比显著降低血浆ET水平，升高NO水平，改善心肌缺血状态，预防心肌纤维化。宋德明［33］等发现在相同的培养条件下，中、高浓度去甲肾上腺素(100、500 μg·L－1)组的胶原浓度有显著增加，而川芎嗪、丹参在中、高浓度(500、5000 mg·L－1和300 g·L－1)都有降低心肌成纤维细胞的胶原蛋白的合成作用，并有剂量依赖倾向。低浓度的川芎嗪、丹参对NE的促进成纤维细胞增殖效应也有明显的抑制作用。中医复方抗纤维化是一个很有研究价值和应用前景的领域，血府逐瘀汤是活血化瘀代表方，采用直接加药和血清药理学方法观察血府逐瘀汤不仅能抑制心肌成纤维细胞增殖，且抑制心肌成纤维细胞分泌胶原作用［34］。因此，相信将来随着研究的深入，中医中药会在抗心肌纤维化治疗中发挥更大的作用。
12 问题与展望
心肌纤维化近年来日益受到国内外心血管专家的重视，但有关其临床和实验的研究却很少报道。目前现代医学对其确切的发病机制尚未完全阐明。虽然目前ACEI类药物已广泛用于临床，但其它的药物目前尚无明显的证据显示可以改善心肌纤维化。曲尼斯特(tranilast)是邻氨基苯甲酸的衍生物，是H1组织胺拮抗剂。近年来发现它还具有抗纤维化、刺激毛发生长和抑制胶原合成的作用，而且已用于瘢痕的治疗中。Martin等［35］也证实曲尼斯特通过下调TGF-β1而改善糖尿病大鼠MF的病变程度。该药物能否改善心肌纤维化还有待进一步证实。有不少研究阐述钙离子拮抗剂能改善心肌纤维化，但目前尚缺少临床方面的研究，因此尚须进一步研究。总而言之，对于心肌纤维化治疗的研究还有很多未知的领域等待我们去探索。
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纤维化范文第4篇
［关键词］体质学说;特发性肺纤维化;易感体质;养阴
通络法体质具有相对稳定的特点，是以先天禀赋为基础，在后天生长发育过程中逐渐形成的结构、形态等人体多个方面相对稳定的一种机能状态［1］。人的体质能反映人体的整体特征，而人体体质差异则更反映了人体内在脏腑气血阴阳之偏倾和机能代谢活动之差异。体质与疾病的发病、病证的从化及诊治与预防调护关系密切，本文将从中医体质着手研究特发性肺纤维化，诠释特发性肺纤维化的中医研究思路。
1特发性肺纤维化的研究现状
1.1特发性肺纤维化现代医学治疗现状
特发性肺纤维化患者主要临床表现为呼吸困难，活动后尤其明显，并呈进行性加重趋势，是以肺通气容积减少为特征的限制性通气功能障碍，须伴有肺CT影像学表现，主要为磨玻璃样改变及蜂窝肺。资料显示，近年来特发性肺纤维化发病率呈逐年上升趋势［2］。现代医学治疗特发性肺纤维化首选激素治疗，其重点治疗机制在于抑制其所引起的肺损伤以及肺纤维化的炎性反应［3］，但也有临床资料表明，能接受激素治疗的特发性肺纤维化患者不多，其中治疗有效的患者更少，而激素治疗特发性肺纤维化在使用剂量、联合用药及用药比例、疗程和临床疗效等多个方面，迄今尚无充分确切的循证医学依据［4］。1.2中医养阴通络法贯穿特发性肺纤维化的治疗始终中医古典医籍中没有特发性肺纤维化的概念，但中医之“肺痿”在中医证候、临床病理表现方面与特发性肺纤维化高度相似。在特发性肺纤维化早期，邪犯正经，未及他脏，病初邪气在皮毛经络，肺主皮毛，邪气首先犯肺，久病入脏腑，又因络为经之分属，纵横交贯，网络全身，邪犯虚亏，络脉首当其冲。痰凝、血瘀也可阻络，络郁久而化热，肺燥叶焦，引发特发性肺纤维化，治疗当化痰祛瘀以达到通络的目的。我们提出“肺虚络瘀”的病机观，并提出治疗当以养阴通络之法为主。其中养阴包括养肺阴及养阴津，“肺虚络瘀”作为病机贯穿该疾病的始终，故以养阴通络法治疗该病已成为目前中医治疗特发性肺纤维化的主要方法［5］。
2临证须首辨特发性肺纤维化的易感体质
体质概念最早起源于《黄帝内经》，中医有很多关于体质的分类方法，现代医家多推崇王琦的9种体质分类法［6］。另有研究者［7］认为，体质类型的划分应以气血、阴阳、津液为纲，虚实为目来界定。依据此观点，并结合临床实践，我们认为，特发性肺纤维化易感者的虚性体质类型有阴虚型、气虚型，实性体质类型有阳热型、血瘀型、痰湿型，根据特发性肺纤维化患者的体质不同，其在发病时的临床表现、致病因素、诊疗、预后及防护等方面均有各自的特点。
2.1气虚质
患者平素多神倦乏力、面色少华、少气懒言、声低气短、动则尤甚，易感冒，接触粉尘、皮毛、刺激性气味等或过度劳累后易发病，体现在肺系疾病主要表现为渐进性咳嗽无力，动则或咳或喘加重，伴气虚证，舌淡，脉弱，病情逐渐加重。
2.2阴虚质
患者体态大多偏瘦，平素多五心烦热、口燥咽干、颧红盗汗，易受燥热之邪并同化导致疾病，或接触矿物尘土、粉末、刺激性气体后易发病，体现在肺系疾病主要出现干咳、痰少不易咯出，或无痰或偶有痰中带血丝，伴阴虚证，舌红少津，脉细数。
2.3阳热质
患者大多体型健壮，平素气粗声高、口中多臭秽、不恶寒反恶热、消谷善饥、睡眠时鼾声如雷，外邪侵袭后易发高热，情绪波动时导致肺系疾病多出现高热、咳嗽、喘促、声高、舌质绛、脉滑数等。
2.4血瘀质
患者皮肤粗糙色暗，面色黧黑，口干欲漱水不欲咽，发病时肺系疾病多出现胸部刺痛、疼痛夜间尤甚、动则胸闷而喘、咳嗽痰中带血、皮肤有瘀斑瘀点、唇甲紫绀，伴血瘀证，舌质紫暗、或有瘀斑瘀点，脉涩，预后较差。
2.5痰湿质
患者体态多偏胖，平素口中多黏腻，不喜饮水，食差纳呆，嗜睡，接触有害物质或劳累易诱发肺系疾病，多出现喘促气短、咳嗽多痰、易咯出、舌质淡、苔白腻、脉滑或濡，病情缠绵难愈。
3体质-证候-辨病-辨证医疗模式
3.1辨证与辨病结合的医疗模式
特发性肺纤维化中医辨证首辨虚实，本虚标实是特发性肺纤维化病机之根本，但在不同时期虚实主次各有轻重偏倾，故临床要抓住特发性肺纤维化主要矛盾，分而治之。早期各种原因所导致肺脏损伤后出现炎性渗出、肺泡炎症等［8］，中医临床表现通常以外感表实证为主，其中痰热、血瘀多见，此时治疗当以泻肺平喘为主，辅以益气养阴、活血通络。疾病发生时炎症细胞分泌细胞因子，促炎症细胞产生，同时氧化应激产物产生超过消除，激活肾素-血管紧张素系统。随着特发性肺纤维化的病情进一步发展，机体出现正邪相争，正不胜邪，此期通常表现为虚实夹杂，治疗当以扶正与祛邪并举即益气养阴与活血通络并举;随着特发性肺纤维化病情的继续进展，病情逐渐加重，此期通常表现为本虚标实，治疗当以扶正为主即益气养阴、培土生金为主，辅以活血化瘀、化痰通络。
3.2以养阴通络，治病求本为治疗原则
在整个特发性肺纤维化病情发展演变过程中，肺虚络瘀一直处于主导地位。脾为肺之母脏，肺靠脾气升清散精来供养，肺为肾之母脏，可谓金水相生，共主气之摄纳和津液之敷布。无论生理上抑或病理上，肺、脾、肾三脏病变均可相互影响相互传变，母病及子或子病犯母。肺为娇脏，六之邪侵袭肺脏，首先耗伤肺气，病久可子盗母气从而致肺脾两虚，或母病及子可致肺肾两虚;若平素暴饮暴食、嗜食肥甘厚味及情志劳倦等可先伤脾肾，久病也易累及于肺。如痰浊从脾生，上贮于肺，或肾阴虚火旺上灼肺金等，故特发性肺纤维化常常伴有肺肾两虚或肺脾两虚之疾病基础。特发性肺纤维化是慢性复杂性疾病，往往存在肺脾或肺肾或肺、脾、肾损伤的病理基础，且表现为气阴两虚、久病入络。对特发性肺纤维化进行中医辨证论治，临床遣方用药时应遵循养阴通络的思路，标本同治，扶正与祛邪兼顾。根据特发性肺纤维化中医临床病期的不同、致病因素不同、体质差异、临床症状的不同其治疗与调护有各自侧重点，只有正确地把握特发性肺纤维化的审机论治思路，才能更好地发挥中医在治疗慢性复杂性疾病时的整体优势，从而取得更为理想的疗效。
4易感体质的可调性及临床疗效的判定
体质是人体先天与后天形成过程中的多种因素综合影响的结果，其形成亦是一个相对漫长的过程，故使用单一疗法治疗短时间内不易达到预期的效果。根据中医理论及体质特点，应用中医独特的治疗手段及治法效应的特异性，充分发挥中药、针刺、艾灸、刮痧、拔罐、熏蒸等多种治疗手段的优势，并联合现代技术手段充分发挥中医治疗的临床疗效并逐步努力建立起体质诊断、体质治疗、体质护理、体质教育、体质管理整合系统评价体系，从而达到因人、因地、因时三因制宜的多个方位调理、监测和管理个体体质的目的。目前亟待解决兼杂体质的处理，应尽快制订、颁布体质治疗的临床疗效评估标准。
5特发性肺纤维化易感体质防治调护
临床中发现，适当的防治调护对缓解特发性肺纤维化患者症状，减少急性加重，提高患者生活质量起着积极的作用。根据特发性肺纤维化易感体质，做出个体针对性的预防调护很必要。中医强调避风寒，适寒暑，调情志，饮食有度，起居有节，不妄作劳，对特发性肺纤维化防治调护有很重要的作用，其中气虚质、阴虚损、血瘀损者应避其诱因，调畅情志，减少身心压力，勿烦躁多怒。平素当清淡饮食，少食刺激、辛辣、生冷之物，适当进行活动，但不能超出自身负荷，不可操劳过度，特别是气虚、血瘀质者尤应注意。
纤维化范文第5篇
关键词：细胞因子；肾脏纤维化；Smad家族；HGF
细胞外基质异常增多和过度沉积是慢性肾脏病的必然结果，这将导致肾脏纤维化[1]。在肾脏纤维化的发生发展过程中存在多种细胞通路，众多的促纤维化因子参与了肾脏纤维化的发生发展过程，其中TGF-β 介导的肾小管 上皮细胞转分化（ EMT）起着核心作用[2]，而内源性的抗纤维化因子在对抗TGF-β/Smad信号所介导的纤维化过程中已日渐受到重视。
1 Smad家族与肾脏纤维化
目前已知有十多种致纤维化因子，如各种细胞因子、激素和血流动力学因素等，参与肾脏纤维化过程。但TGF-β及其下游Smad信号在肾脏纤维化中起核心作用。无论是在动物模型和人类中，TGF-β上调几乎存在于所有CKD中。在体外，TGF-β作为唯一因素可以刺激肾小球系膜细胞，间质成纤维细胞和肾小管上皮细胞激活成转化，而产生细胞外基质。相反，通过各种方法抑制TGF-β 所致的肾脏纤维化，可防止肾功能逐渐丧失。TGF-β 的信号转导也是一个会聚通路，直接或间接地影响其他纤维化因子。通过各种机制，这些smad蛋白拮抗剂有效抑制smad蛋白介导的基因转录，从而安全保护组织不受那些无谓的TGF-β反应的影响。最近研究表明，SnoN和Ski确实逐步减少肾脏纤维化，提示smad蛋白拮抗剂缺失是放大TGF-β信号的重要机制。此时，TGF-β/smad信号以没有约束、失控的方式进行传导，这可能与肿瘤发生过程中抑癌基因的作用缺失相似。最近有研究提示TGF-β1过度表达转基因小鼠主要通过TGF-β抗炎活性抑制了肾脏纤维化病变过程。TGF-β的致纤维化和抗炎作用使得单纯抑制TGF-β的治疗应用陷入了两难境地。为了解决此类问题，人开发了作用于TGF-β的下游效应器为靶点的替代方法。抑制结缔组织生长因子或抑制smad7信号传递来抑制smad信号通路可为其中选择[3]。
2基质降解酶与肾脏纤维化
在正常组织中基质的产生和降解处于动态平衡中。人们通常认为肾脏纤维化与基质的生产过剩与降解缺陷有关。肾组织产生许多蛋白酶，其中纤维蛋白溶酶原/纤维蛋白溶酶和基质金属蛋白酶（MMP）系统构成蛋白水解网络。它们可以降解基质蛋白的所有组分，从而减轻肾脏纤维化。但是，最近研究表明组织型纤溶酶原激活物（tpA）的 消融剂在梗阻性肾病中却抑制肾间质纤维化发展。tpA在梗阻性肾病中的致病作用主要取决于其诱导的MMP-9基因表达能力。MNP-9破坏肾小管基底膜的完整性，从而导致肾小管EMT的发展。纤维蛋白酶，丝氨酸蛋白酶可以直接降解基质蛋白和激活基质金属蛋白酶，这可能减轻肾脏纤维化。然而纤维蛋白酶原 基因敲除却不加重梗阻性肾脏纤维化，提示此酶有致病作用。最近一项研究还提示MNP-3诱导Rab 1的表达，这将导致细胞活性氧增加加并促进EMT[4]。
3肝细胞生长因子（HGF）与肾脏纤维化
HGF是肾脏和其它器官中存在的内源性抗纤维化因子，在器官受到各种损伤后，有显著的促进组织修复和再生。在许多方面肝细胞生长因子和TGF-β对肾脏细胞作用是完全相反的[5]。HGF通常有间质来源的细胞产生，如肾小球系膜细胞、内皮细胞、间质成纤维细胞和巨噬细胞等。HGF与受体结合引起酪氨酸激酶活化，激活细胞内多个信号的级联反应。因此，HGF是一种多效性生长因子。炎性介质（白介素-1，TNF-2，TGF- β）、去甲肾上腺素等可诱导HGF的自身及受体表达的提高，并通分内分泌、自分泌、旁分泌等方式发挥作用。在体外，HGF可有效地抑制TGF-β介导的肌纤维母细胞活化从而抑制肾小球系膜及间质纤维化，并阻止肾小管上皮细胞转分化。现已证明HGF阻断了间质中成纤维细胞Smad 2/3核转移，上调smad蛋白转录辅助阻遏物TGIF转录，诱导SNON蛋白在肾小管上皮细胞表达，从而抑制肾脏纤维化。实验证明在各种慢性肾脏病如梗阻肾、残肾、糖尿病肾病动物模型中，外源性肝细胞生长因子或其基因注射可改善肾脏纤维化、保护肾功能[6]。
总上所述，肾脏纤维化过程极其复杂。与健康的伤口愈合相比，肾小管上皮细胞转分化是发生在肾脏纤维化中的独特事件，这可能造成肾损伤并愈合失败。而这与致纤维化/抑制纤维化细胞因子失衡有关。这就提示我们在疾病的多个阶段调整两者间达到动态平衡可能对抑制肾脏纤维化有事半功倍的效果。
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