抗病毒药物
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抗病毒药物范文第1篇
1 肠道病毒检测
11 病毒分离培养 利用组织培养技术从感染部位或传染源分离出病毒并鉴定其特异性血清型是病毒性疾病诊断的金标准。病人粪便标本是最常采集的标本，其他如咽拭子、脑膜炎患者的脑脊液、心包炎患者的心包积液、手足病患者的疱内渗出液、结膜炎患者的眼部分泌物等都是常用分离病原的标本。分离时所选用的细胞系都系人源或猴源的细胞，它们都具有肠道病毒受体，对所要分离的病毒敏感。常用的有Hep-2、Hela、巨核细胞(MK)和一些猴源的传代细胞如Vero等，肠道病毒能在敏感细胞中增殖并致细胞产生病变。病毒培养对缩短抗生素治疗和住院期有积极作用，其定型诊断对流行病分析有重要意义，但是，病毒的分离鉴定繁琐、费力、耗时，一般需要1周才能观察到细胞病理反应，且费用高、敏感性低，并需要较高的专业知识及实验室设备，更重要的是许多肠道病毒不能进行细胞培养，或者可以培养但不出现细胞病理效应，如柯萨奇A组病毒，往往贻误特异性治疗，同时对诊断某些肠道病毒血清型和脑膜炎的敏感性也欠佳，给临床诊断和快速检测工作带来困难和挑战〔1〕。
12 血清学鉴定 分离病毒和利用组合血清中和试验是对病毒定型的重要方法。肠道病毒的血清学鉴定中，一般单份血清抗体效价无意义，因为健康人血清中都有一定效价；而取双份血清检测，恢复期抗体效价呈4倍以上升高，有诊断意义，因此，多选用组合血清。此方法在检测中不适用于早期诊断，可作为回顾性诊断；且由于肠道病毒血清型别众多，临床使用检测价值有限，而多为流行病学采用〔1〕。利用酶联免疫吸附试验(ELISA)捕捉法或间接法检测早期病人血清中的IgM和IgG抗体，是较常用的检测指标，尤其以柯萨奇B组病毒的感染诊断较多，病毒抗原可从心、脑、脾、胰、肝和胸腺等多器官检出。
13 PCR技术 由于各型肠道病毒具有共同基因组序列，因而PCR技术问世后即被用于检测肠道病毒。PCR可检出几乎所有血清型。PCR检测材料用量少、快速、灵敏度高且具特异性，并可通过设计不同的引物进行病毒分型，用于检测相当宽的肠道病毒血清型。EV-PCR一般可在收到标本后5～24h内提供诊断结果，是目前较理想的诊断技术〔2-5〕。EV-PCR比传统细胞培养法的检出率高。原因是不论病毒活性在标本处理过程中是否失活，或病毒增殖过程中形成的缺陷性病毒能否感染细胞而影响培养结果，其核酸相对稳定仍能被检出。Sawyter等〔2〕、Rotbart〔3〕等、Hamiltion〔4〕等和Muir〔5〕等分别报道PCR从脑脊液、血、尿、粪、咽拭标本中检出肠道病毒，其灵敏度达88%～100%，特异性为83%～97%。与细胞培养法比较，PCR检出率明显提高，估计敏感性增强10～1000倍。在临床检测方面，Manzara〔6〕等用免疫学和分子生物学综合方法，从临床标本中检测肠道病毒，并予以定型。Craig〔7〕等将酶联免疫吸附试验(ELISA)方法与PCR比较，证实了二者的互补性。Billaud〔8〕等建立的PCR方法可同时检测并区别上呼吸道标本中人轮状病毒和肠道病毒，拓宽了PCR的应用。在公共卫生监测方面，Gantzer〔9〕等用PCR对废水中的肠道病毒进行检测，废水经过玻璃粉或玻璃棉处理，吸附、浓缩后用RT-PCR技术使肠道病毒检出率大大提高。Kellogg〔10〕等人建立的RT-PCR-DNA酶免疫法(RT-PCR-DEIA)，可进一步缩短检测时间，其特点是用一种对热稳定的rTh聚合酶代替转录酶和Taq聚合酶，用地高辛-dUTP标记终产物，然后用微孔杂交法验证，所需时间不到4 h。Jean〔11〕等发展了基于核酸序列扩增的酶联免疫吸附法(NASBA-ELISA)，其为一种恒温的RNA扩增技术，整个扩增过程在40℃下进行，标准的反应体系包括禽类成骨髓细胞瘤毒(AMV)逆转录酶、T7RNA合成酶、Rnase-H，dNTP，NTP、2个特殊的引物和适宜的缓冲液，然后用酶联免疫法对扩增产物进行证实，其优点在于直接对RNA扩增，不需要热循环仪，无需特殊的仪器，已成功应用于水果、蔬菜中甲型肝炎病毒(HAV)的检测。近年出现的荧光实时定量PCR应用与靶序列直接结合的荧光探针可将生成的RNA加以定量，其特点为检测快速(从样品准备到数据分析只有3 h)、敏感性强、扩增产物可直接定量、密闭系统防止交叉污染等，这些优点奠定了其在肠道病毒检测中的广阔应用空间。Nijhuis〔12〕等利用肠道病毒属基因组5′端的高度保守序列设计引物，能够检测出肠道病毒属的所有血清型，并且与RNA科其他属(肝炎病毒属、副埃可病毒属)病毒无交叉反应，对来自临床的样本如血清、血浆、鼻咽拭物、脑积液等检测结果显示，其灵敏度与病毒的组织培养相当，甚至更好。使用TaqMan PCR具有自动化、易标准化的特点，使其可能成为病毒检测中组织培养的替代方法。
2 抗肠道病毒药物
21 普拉康纳利 普拉康纳利(Pleconaril)〔13〕为近年来首先试用于临床的、仍在研究的可抑制肠道病毒复制的药物。该药口服吸收良好，具有广谱抗微小核糖核酸病毒活性，其主要通过与病毒的蛋白衣壳结合而干扰病毒对宿主细胞的吸附和脱壳〔13〕，能对90%以上的肠道病毒血清型起作用〔14〕。该药在鼻分泌物及中枢神经系统中的浓度比血清浓度高数倍，因而更适用于肠道病毒呼吸系统感染或中枢神经系统感染的治疗。普拉康纳利已经被应用于肠道病毒呼吸系统感染、中枢神经系统感染、危及生命的新生儿肠道病毒感染及免疫缺陷者的慢性肠道病毒感染等疾病中，临床显示有减轻症状、缩短病程等效果，不良反应轻微，主要为恶心及腹痛，多可以耐受。该药是一种有应用前景的候选药，对其进一步的研究将有助于肠道病毒感染的特异性治疗。
22 蛋白酶抑制剂 肠道病毒所属微小核糖核酸病毒属(Picornavirus)病毒的侵染细胞后，其基因组首先转录成1个前体蛋白多聚体，而该多聚体需要在病毒3C蛋白酶的裂解作用下才能产生其他结构蛋白和蛋白酶，完成整个生命周期。3C蛋白酶是Picornavirus病毒属病毒复制所必需的特异性蛋白酶之一，同时对其基因组研究发现，编码3C蛋白酶的基因序列高度保守，因此，3C蛋白酶就成为抗小RNA病毒药物开发的重要靶标〔15〕。目前依据3C蛋白结构设计出的抗病毒物质有多种，其中AG7088是最有希望成为临床药物的物质之一。AG7088为抗人轮状病毒而设计，在所试验的48个血清中均有抑制效果。在细胞培养水平检测AG7088抗病毒谱的结果显示，对埃可病毒(EV 11)、肠病毒(ETV 70)、柯萨奇病毒(CVA 21、CVB 3)、巨细胞病毒(HCMV AD169)、单纯疱疹病毒(HSV-1)均有直接抑制作用，半数致死浓度(EC50)和90%致死浓度(EC90)分别为0003～0081 μmol/L和0018～0261μmol/L，而其毒性浓度为＞1000 μmol/L，治疗系数为12 346～333 333之间。在作用时间效果实验中，AG7088在感染后6 h用药仍然具有良好的抗病毒效果〔16〕。因此，以病毒颗粒结构为基础设计的抗病毒物质普拉康纳利和AG7088及其衍生物是目前最有希望的治疗小RNA引发疾病的临床药物。
23 抗病毒中药 抗肠道病毒植物药的筛选为寻找开发新的抗病毒中药制剂开辟了广阔的前景。中医药和民族民间医药作为我国的传统医药，对有关病毒引起的疾病及其防治积累了丰富的经验，从中发掘新的抗病毒有效物质和天然药物方面有着广阔的前景。我国科研人员利用组织培养筛选抗病毒中草药已几十年的历史，已经筛选出近百种，其中用于抗肠道病毒的天然植物药物有苦参、黄芪、大黄、水飞蓟、金银花、虎杖、空心莲子草、贯众、山豆根、败酱草、高山红景天、大蒜素、人参皂苷和薄荷醇提取物等，这些均被证明在体外或具有灭活病毒、或能抑制病毒增殖，有保护培养细胞的作用〔17，18〕。目前用于抗肠道病毒药物的筛选模型主要是体外细胞培养模型，通过观测经病毒和药物处理后的细胞存活状况、病毒的存活数量，以此反映药物的作用效果。观测指标主要有细胞病变(CPE)、利用噻唑蓝或中性红等染料摄入法检测细胞存活率、RT-PCR检测病毒RNA等。国内研究较深入的为苦参、大黄、贯众、高山红景天多糖等。研究表明，苦参总碱可以进入细胞内发挥抗病毒作用，能够抑制病毒蛋白的合成，从而可阻断病毒的复制过程，达到治疗效果。同时苦参总碱还能在小鼠体内证明有抑制病毒血症，抑制病毒在心肌中增殖及抑制心肌炎症发展的作用〔19〕。孙非〔20〕等对高山红景天多糖的研究发现，该多糖能明显的抑制体外培养心肌细胞在受到柯萨奇B3病毒感染后导致的心肌酶释放；显著降低病毒在心肌细胞中的增殖量；其半数有效抑制浓度为150 mg/L；有效浓度平均抑制率为713%，表明高山红景天多糖对在SD大鼠心肌细胞内增殖的柯萨奇B3病毒具有一定的抑制作用。目前对于中草药抗病毒的研究多集中在粗提物的初步研究，对机制的研究仅仅是从病毒侵染的时间来推断活性成分的可能作用，无法提供确切的作用机制也制约了中药产品走向国际市场的步伐。
3 展望
虽然肠道病毒感染后通常无症状而被忽略，但其普遍分布于世界各地，感染广泛存在，并且常引起暴发，导致数量比平常更多的病人发展成为临床病例，甚至死亡。因此，对肠道病毒的监测、检测和药物治疗应该给以足够重视。PCR等检测技术的发展使得从血清、心肌细胞、粪便、脑脊液、环境水中均能检测出肠道病毒基因组，为其诊断提供证据；同时，也为研究肠道病毒与疾病的关系提供大量科学数据。对于肠道病毒的治疗目前主要以对症治疗为主，国外在研制化学合成药物方面保持领先的同时，正在抓紧时间占领国际天然药物市场。我国的天然资源丰富，已经查明的植物品种数量占世界的第3位，加上数千年的中医中药和民间医药的宝贵经验，我国具有开发和利用天然药物的独特优势，也将成为开发防治肠道病毒感染药物的重要来源。
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抗病毒药物范文第2篇
doi：103969/jissn1004-7484（s）201306467 文章编号：1004-7484（2013）-06-3194-02
病毒性肝炎是法定乙类传染病，部分乙型、丙型和丁型肝炎患者可演变成慢性并可发展为肝硬化和原发性肝细胞癌，对人民健康危害甚大[1]。全世界约20亿人感染乙肝，80%的原发性肝癌与慢性乙型肝炎有关，25%慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者死于与之相关的肝脏疾病或肝癌[2]。根据中国2010年版“慢性乙型肝炎防治指南”报道：我国有慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B）患者约2000万例。
1 发现病毒性肝炎的历史
我国古代虽然没有“肝炎病毒”之说，但是从古代文献的记载来看，病毒性肝炎很可能是一个古老的疾病。汉代著名中医学家张仲景就在他的著作《伤寒杂病论》中对黄疸进行了分类，分为黄疸、谷疸、酒疸、女劳疸、黑疸等类型，并认识到该病具有传染性。
现代医学对于病毒性肝炎的认识，应该说是伴随着现代科学技术的进步而发展起来的，可以说道路是曲折而漫长的。最早在1883年德国一家造船厂对工人接种了由人淋巴结制备的牛痘疫苗，注射后人群中有不少人出现了黄疸，这很可能是通过血源途径感染的急性黄疸性乙型肝炎。1942年，Voegt证明其有传染性，才称为传染性肝炎。1908-1944年期间，许多学者通过对“志愿者”的研究，确定肝炎的病因是病毒。1963年，Blumberg发现澳大利亚抗原，简称“澳抗”，后称为肝炎相关抗原，现称为乙肝表面抗原。认识到这种“澳抗”阳性的肝炎主要通过血液传播，称之为血清性肝炎或同种血清性肝炎，而将非血液传播的澳抗阴性的肝炎称为传染性肝炎。以后随着对本病认识的深入，将传染性肝炎改称为甲型肝炎，将血清性肝炎改称为乙型肝炎。
1970年Dane等在电镜下鉴定了Dane颗粒，即HBV颗粒，从而阐明了乙肝病毒的表面抗原HBsAg、核壳成分HBcAg和HBeAg。检测HBV感染的方法学迅速建立，又进而推动流行病学调查的广泛开展。1974年分子病毒学开始发展，Summers等利用限制酶切技术，对HBV基因组作了详尽的限制酶图谱分析，期间有学者阐明了病毒的分子结构。1985年建立了聚合酶链反应（PCR）技术，迅速在乙型肝炎研究的许多方面广泛应用。
2 治疗病毒性乙型肝炎的历史
病毒性乙型肝炎的治疗当然最早还是中医药的治疗，在临床中，将乙型病毒性肝炎可以归为“胁痛”、“黄疸”、“肝着”、“积聚”和“鼓胀”等范畴。历代医家在临床实践中，从理法方药各个层面发明和总结了一整套治疗规律。武汉市中医医院章真如主任医师总结前人经验和结合自身的临床实践提出了肝胆病治法四十则，并附方药[3]，在辨证论治的基础上对于我们在临床乙肝的治疗工作中同样适用。
人类从认识乙肝到找到有效的治疗方法经过了近百年的历史。1957年发现抗病毒因子“干扰素”，现已成为公认的有效的抗肝炎病毒制剂。1960年合成阿糖腺苷，1978年首次用于治疗慢性乙型肝炎。1970年，发现了血源性亚单位HB疫苗及高浓度抗HBs的乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），并肯定其被动免疫的保护作用。
3 乙肝口服抗病毒药物的介绍
综上所述乙肝的治疗始终未取得突破性的进展，直到1998年第一个口服抗病毒药物“拉米夫定”的问世，开创了口服抗乙肝病毒的新局面。其后2002年“阿德福韦”；2005年“恩替卡韦”；2006年“替比夫定”；2008年“替诺福韦”的相继问世，为慢性乙肝患者的抗病毒药物治疗带来了根本性的改观，与干扰素相比其最大的特点是副作用小，使用方便。下面介绍我院常用的四种口服抗乙肝病毒药物。
在全世界范围内欧洲肝病学会（EASL）、美国肝病学会（AASLD）、亚太肝脏研究协会（APASL）和中国的乙肝治疗指南也在近10年发生着明显的变化，但目前认为乙肝这种病是一种能够像天花一样消失在人类疾病谱中[4]。根据美国最新版的《乙肝指南》把恩替卡韦和替诺福韦一同作为抗乙肝病毒治疗的一线药物。目前我们在临床上应用的只有恩替卡韦，恩替卡韦（ETV）为鸟苷类似物，在细胞内可转化为三磷酸盐，与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争性抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制[5]。根据从2012年10月1日起执行的“武汉市调整城镇基本医疗保险门诊重症（慢性）疾病有关政策。”武汉市的乙肝患者减免了部分的医疗费用，这给患者带来了福音。
参考文献
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抗病毒药物范文第3篇
【关键词】 乙型肝炎病毒;HBV;流行病学;干扰素;核苷类似物;中医中药
乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个全球性问题，我国是公认的HBV感染高流行区。近年来随着新生儿免疫接种的广泛普及、新的抗HBV药物的不断涌现，HBV的流行状况及抗病毒治疗方面均有较大的临床进展，现综述如下。
1 HBV流行现状
1992-1994年全国病毒性肝炎的血清流行病学调查显示，我国普通人群中HBV表面抗原(HBsAg)阳性率为9.75%。自1994年国家将乙肝疫苗的接种纳入了计划免疫以来，经10年的新生儿免疫接种，5岁以下儿童的HBV感染率下降至3%[1]，但2004年病毒性肝炎的流行病学调查资料显示，全国普通人口HBsAg阳性率为9.09%，仍属于HBV高流行区[2]，所以我国防治HBV感染的形势仍不容乐观。其原因与我国幅员辽阔，人口基数大，经济发展不平衡，计划免疫时间短，新生儿乙肝疫苗的免疫接种在边远地区尚未彻底普及有关。随着国家2006年乙肝疫苗全程免费接种计划的实施，相信在未来的10～20年，我国HBV感染率将有望大规模下降。
2 抗病毒治疗现状与进展
大量研究证实，HBV持续复制是导致乙型肝炎发生发展的关键因素，因此抗HBV治疗越来越受到广大学者的重视，并已成为控制疾病进展，减少传染源，提高患者生活质量的重要手段。目前临床应用的抗HBV药物，包括干扰素类、核苷类似物类，以及中医中药类制剂等。
2.1 干扰素类 20世纪80年代，随着基因重组技术的成熟，干扰素α(INF-α) 抗HBV治疗得以在临床广泛应用，开启了抗HBV治疗的新纪元[3]。随后1b、2b的INF-α的不断涌现，丰富了临床用药内涵，为抗HBV的治疗提供了更多的选择空间。临床实践表明，INF-α不仅具有广谱的抗病毒作用、而且在免疫调节中也发挥重要的功效。其机制一是直接抑制病毒复制，通过激活IFN受体，诱导细胞产生干扰素效应蛋白;二是增强免疫系统的功能而抑制病毒的复制[4]。大量研究资料疗效证实，影响干扰素疗效的因素较多，包括治疗前的ALT水平、HBV-DNA的滴度、HBV的基因型、患者的性别、感染病毒的时间，以及干扰素抵抗等[4，5]。2005年长效干扰素-聚乙二醇干扰素(PEG)的成功上市，标志着INF-α抗HBV又迈上了一个新的阶梯，不足是价格偏高，目前尚难为广大慢性乙型肝炎患者所接受。随着科学进步、新技术的普及，相信在不远的将来将有疗效更高、副反应更少、价格更低的新型INF-α类药品的出现。
2.2 核苷类似物类 未来抗HBV新药的研发将主要集中在核苷类似物的研究、开发中[6]。自1999年第一个核苷类似物类药物——拉米夫定(LAM)成功上市后，突破了INF-α单一的抗HBV历史[7]。短短几年间，核苷类似物突显了抗HBV的临床价值。
2.2.1 拉米夫定(lamivudine，LAM) LAM是胞嘧啶核苷类似物，口服生物利用度为85%。在治疗剂量下，对机体正常细胞的有丝分裂无任何影响，对线粒体DNA的合成也无抑制作用，具有极好的安全性和耐受性。大量临床实践表明，LAM在慢性乙型肝炎、重型肝炎、母婴传播的阻断、肝移植，以及HBV相关性肾炎方面均显示出良好的治疗效果[8]。随着LAM的广泛应用，其不良事件也日渐显露。多中心研究表明，长期使用LAM易发生YMDD变异而出现患者病情反复。文献报道[9，10]，临床应用1、2、3、4年后，HBV变异率分别为14%、38%、49%、66%而严重制约其长期使用。但就目前临床而言，因口服方便、价格适中、作用迅速，LAM仍不失作为一线抗HBV的药物而广泛应用于临床中。
2.2.2 阿得福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV) ADV是第二个在我国上市的核苷类似物类，是腺嘌呤腺苷类似物，口服生物利用度为59%。作用机制是其二磷酸盐和机体内脱氧三磷酸腺苷(dATP)竞争与HBV-DNA结合而抑制HBV聚合酶的活性。文献报道ADV抗HBV治疗，其疗效在应用1、2、3年，HBV-DNA阴转率分别为28%、45%和56%，而3年耐药发生率为0、3%和5.9%[11]。此外，更多的研究则侧重于LAM引起的YMDD变异株的治疗[12，13]，也表现出良好的治疗效果。ADV不足：应答缓慢，易诱发、加重肾功损害，用药期间需检测肌酐和血磷。
2.2.3 恩替卡韦(entecavir，ETV) ETV是鸟嘌呤类似物，能较强抑制HBV-DNA的多聚酶，作用于HBV复制的起始部和链的延长。生物利用度为99%，对肝脏重度损伤的患者无需调节剂量，抑制HBV-DNA优于LAM和ADV。对LAM产生的变异株也同样有效[14]。对应用ETV初治患者，2年耐药发生率为0，但治疗LAM耐药患者，其2年耐药率为9%。
2.2.4 替比夫定(telbivudine，LdT) LdT是一种新型的β左旋胸腺嘧啶类似物，对HBV复制有强大的抑制作用[15]，优于LAM，耐药基因突变率也低于LAM。对人类DNA多聚酶无影响，对哺乳动物无细胞毒反应，故耐受良好。该药2007年4月份才在我国正式上市，目前国内尚缺乏相关的临床研究资料。
2.2.5 克拉夫定(clevudine，L-FMAU) L-FMAU是左旋氟甲脲嘧啶核苷类似物，是人类胸苷激酶和脱氧胞苷激酶的底物。口服生物利用度为97%。Ⅱ期临床试验资料显示，L-FMAU抗HBV显著，但对LAM产生的耐药变异株无效[16]。目前Ⅲ期临床试验正在实施中。
2.2.6 替诺福韦(tenofovir，TNV) TNV是单磷酸核苷类似物，作用机制与ADV相类似，其二磷酸盐通过与dATP竞争而抑制HBV聚合酶的活性，终止HBV链的延长。资料表明，TNV是广谱抗病毒剂，对HIV、HBV，以及LAM产生的耐药株均有显著抑制作用[17]。目前Ⅲ期临床试验正在进行中。
2.2.7 恩曲他滨(emtricitabine，FTC) FTC为新型核苷类逆转录酶抑制剂，以于2003年在美国获准上市用于HIV治疗。文献显示，FTC对HIV、HBV均有明显抑制作用，目前已进入Ⅲ期临床试验中。
2.2.8 普拉德福韦(pradefovir，PDV) PDV是经细胞色素P450活化，Ⅰ期临床试验资料显示，PDV较ADV有更强的抗HBV作用，更低的肾毒性。目前正在进行Ⅱ期临床试验。
3 中医中药抗HBV类制剂
中医中药抗HBV是我国的特色治疗，临床报道较多，但主要集中在苦参抗HBV的治疗[18，19]。苦参碱(素)是中药苦参的提取物，文献报道苦参碱(素)具有抗HBV作用，部分文献虽进行了多中心随机双盲、安慰剂对照研究[19]，其结论并未取得中华医学会相关分会的认可[20]。就目前而言，中医中药抗HBV也是一个发展方向，但尚需更大样本、更权威的医疗机构进行等深层次的研究。
4 展望
抗HBV是治疗慢性乙肝的关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗[20]。随着PEG、ETV、LdT的临床普及，新型核苷类似物如L-Fd4C(elvucitabine)、DAPD(amdoxovir)、ANA380(LB80380)等陆续上市，以及临床研究的不断深入，相信不久的将来，抗HBV治疗将会得到更大的发展。
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20 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南.国际流行病传染病学杂志，2006，33(1):2-11.
21 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.肝脏，2005，10:348-357.
2.2.6 替诺福韦(tenofovir，TNV) TNV是单磷酸核苷类似物，作用机制与ADV相类似，其二磷酸盐通过与dATP竞争而抑制HBV聚合酶的活性，终止HBV链的延长。资料表明，TNV是广谱抗病毒剂，对HIV、HBV，以及LAM产生的耐药株均有显著抑制作用[17]。目前Ⅲ期临床试验正在进行中。
2.2.7 恩曲他滨(emtricitabine，FTC) FTC为新型核苷类逆转录酶抑制剂，以于2003年在美国获准上市用于HIV治疗。文献显示，FTC对HIV、HBV均有明显抑制作用，目前已进入Ⅲ期临床试验中。
2.2.8 普拉德福韦(pradefovir，PDV) PDV是经细胞色素P450活化，Ⅰ期临床试验资料显示，PDV较ADV有更强的抗HBV作用，更低的肾毒性。目前正在进行Ⅱ期临床试验。
3 中医中药抗HBV类制剂
中医中药抗HBV是我国的特色治疗，临床报道较多，但主要集中在苦参抗HBV的治疗[18，19]。苦参碱(素)是中药苦参的提取物，文献报道苦参碱(素)具有抗HBV作用，部分文献虽进行了多中心随机双盲、安慰剂对照研究[19]，其结论并未取得中华医学会相关分会的认可[20]。就目前而言，中医中药抗HBV也是一个发展方向，但尚需更大样本、更权威的医疗机构进行等深层次的研究。
4 展望
抗HBV是治疗慢性乙肝的关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗[20]。随着PEG、ETV、LdT的临床普及，新型核苷类似物如L-Fd4C(elvucitabine)、DAPD(amdoxovir)、ANA380(LB80380)等陆续上市，以及临床研究的不断深入，相信不久的将来，抗HBV治疗将会得到更大的发展。
参考文献
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19 陆崇文，曾民德，茅益民，等.氧化苦参碱胶囊治疗慢性乙型病毒性肝炎的随机双盲、安慰剂对照多中心临床研究.肝脏， 2002，7(4):218-221.
抗病毒药物范文第4篇
[关键词] 经皮无水酒精注射 恩替卡韦 原发性肝癌 预后
[中图分类号] R735.7[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2011）02（c）-045-02
Clinical study of PEI with Antiviral treatment for primary liver cancer with HBV-DNA positive
WANG Dongsheng, WANG Chenggang, LU Ying, LIU Ming, LIU Haiyang
(Department of Intervention,Coal General Hospital, Beijing City,Beijng100028, China)
[Abstract] Objective: To study the therapeutic efficacy of PEI with Entecavir for the patients with primary liver cancer with HBV-DNA positive. Methods: 60 patients were devided into the treamtment group and the control group, they were treated by PEI. The treamtment group was treated by Entecavir. The control group was treamted by general remedy. Results: Three months later, the complete necrosis rate and recurrence rate were significantly difference in the treamtment group compared with the control group（P
[Key words] Percutaneous ethanol injection; Entecavir; Primary liver cancer; Prognosis
原发性肝癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，每年约有60万人死于该病[1]。目前，局部消融治疗已成为原发性肝癌常用治疗手段。经皮无水酒精注射（percutaneous ethanol injection, PEI）是直接将无水酒精注入肿瘤内，使肿瘤细胞变性坏死、肿瘤周围血管完全闭塞，进而导致肿瘤组织缺血坏死的一项技术。然而，在我国原发性肝癌患者多合并病毒性肝炎及肝炎后肝硬化。目前研究表明，HBV-DNA水平与肝细胞癌的发展水平相关[2]。因此在HBV-DNA阳性原发性肝癌患者行PEI治疗同时，联合应用抗乙肝病毒药物治疗对患者预后具有重要意义。恩替卡韦作为新一代核苷类抗病毒药物，在临床抗病毒治疗中应用广泛。我科2009年1月~2010年5月应用PEI联合恩替卡韦治疗HBV-DNA阳性原发性肝癌患者，取得良好临床疗效，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
HBV-DNA阳性原发性肝癌患者60例，随机分为治疗组、对照组，每组各30例。治疗组中，男20例，女10例。年龄36~72岁，平均年龄（58.73±11.38）岁；对照组中，男22例，女8例，年龄37~74岁，平均年龄（61.37±12.56）岁。治疗组中，肝功能A级7例，B级23例；对照组中，肝功能A级9例，B级21例。所有病例均经AFP、腹部CT或磁共振等确定诊断。HBV-DNA含量均≥104 copy/ml。两组患者在肝功能、年龄、性别等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 一般治疗对照组：给予肌苷、维生素B、C及甘利欣等常规保肝药物治疗。治疗组：在对照组常规保肝药物治疗基础上，加用恩替卡韦0.5 mg口服，1次/d，疗程30周。
1.2.2PEI治疗在CT定位下，穿刺针经皮穿刺至肿瘤内，调整针尖位置至最佳处，回抽无血液及胆汁后，经穿刺针缓慢注入无水酒精。采用多点注射方法。按肿瘤体积大小计算酒精用量。每周注射1次，4次为1疗程。
1.2.3疗效判断治疗后3个月，行增强CT检查。病灶完全坏死：病灶表现低密度、无强化。病灶部分坏死：增强CT检查示病灶有部分强化。
1.3 统计学方法
应用SPSS13.0统计软件分析。计数资料应用χ2 检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
PEI治疗结束3个月后，对照组病灶完全坏死率、1年生存率均明显低于治疗组（P＜0.05）。对照组肿瘤复发率明显高于治疗组（P＜0.05）。治疗组中有27例HBV-DNA转阴，转阴率为90%，对照组中有1例转阴，转阴率为3.33%，两组比较差异有统计学意义（P=0.000）。见表1。
表1两组患者临床疗效比较[n(%)]
Tab.1Comparison of curative efficacy between two groups[n(%)]
a指组间比较采用Fisher确切概率法
3 讨论
目前，PEI治疗是原发性肝癌常用治疗手段。因无水酒精注入肿瘤内后，能使肿瘤细胞脱水和蛋白质变性，使肿瘤组织凝固坏死并使其周围血管完全闭塞，最终导致肿瘤组织坏死、形成纤维化。由于该方法具有安全、费用低、容易操作等优点，在临床中应用广泛。然而，在我国原发性肝癌患者多合并乙型病毒性肝炎，在乙型肝炎病毒复制、整合及病毒蛋白表达过程中，可激活原癌基因、失活抑癌基因、影响机体DNA的修复，最终可导致肝癌的发生[3]。同时研究表明，HBV-DNA水平与肝细胞癌的发展水平相关[2]。因此在HBV-DNA阳性原发性肝癌患者行PEI治疗同时，联合应用抗乙肝病毒药物治疗对患者预后具有重要意义。
恩替卡韦作为新一代核苷类抗病毒药物，能快速、强效的抑制HBV的复制[4]，并且耐药率低[5]。本研究显示，治疗组30例患者在应用恩替卡韦后，27例HBV-DNA转阴，转阴率为90%，明显高于对照组，提示恩替卡韦能有效的抑制患者血清HBV-DNA水平，临床疗效肯定，与有关研究结果一致[6]。同时因恩替卡韦能快速抑制病毒复制、减轻肝细胞炎症，使肝细胞得到再生及修复[7]，可减轻PEI导致的肝损害。
本组资料显示，PEI治疗结束3个月后，对照组病灶完全坏死率明显低于治疗组，提示PEI联合应用恩替卡韦疗效明显优于单用PEI治疗。而治疗组肿瘤复发率明显低于对照组，可能与恩替卡韦能快速抑制病毒复制、降低HBV-DNA水平，进而抑制了HBV-DNA启动肝细胞癌基因的表达[8]有关。由于肿瘤复发是影响患者存活率的重要因素，而治疗组患者肿瘤复发率明显低于对照组，因此治疗组1年生存率明显高于对照组（χ2=4.571,P=0.033）。
本研究显示，恩替卡韦能有效抑制乙肝病毒复制、降低肝癌发生的风险。PEI联合恩替卡韦治疗HBV-DNA阳性原发性肝癌患者，临床疗效良好，能有效改善原发性肝癌患者PEI治疗后的生活质量及预后。
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抗病毒药物范文第5篇
关键词 抗病毒药物 艾滋病毒 乙型肝炎病毒 丙型肝炎病毒 流感病毒 疱疹病毒
中图分类号：R978.7 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2012)05-0003-04
Virology research and development of antiviral drugs*
SHEN Yin-zhong1, PAN Xiao-zhang2, LU Hong-zhou1, 2**
(1. Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai, 201508; 2. Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai, 200040)
Abstract People have achieved a lot during the long-term fight against the viruses. The course about how viruses enter human body cells and the pathogenesis of the viruses have been clarified. With the progress in virologic research, many antiviral treatment drugs have been developed and applied to the clinical practice. The important achievements have been made in the treatment of viral diseases such as AIDS, viral hepatitis, flu and herpes virus viral diseases. However, when we face with various viral diseases, the effective treatment measures are still very limited. It is the key point of strengthening virology study to deepen our understanding of the pathogenesis of the virus for development of the new antiviral treatment measures. This paper introduces the progress in study and treatment of the clinical common viruses, and emphasizes that the virology research plays an important role in the development of antiviral therapy.
Key words antiviral drugs; HIV; hepatitis B virus; hepatitis C virus; influenza virus; herpes virus
长期以来，病毒性疾病一直困扰着人们，但人们在与之长时间的斗争中已取得了不少重要成就，主要反映在两个方面：一是研发了不少预防病毒感染的疫苗，二是开发了许多治疗病毒感染的药物。
在过去半个多世纪中，疫苗研发成绩斐然。例如，1980年世界卫生组织宣布，通过2个多世纪的牛痘接种，全世界已消灭了天花。其它预防病毒性疾病的疫苗的效果也很好：1）脊髓灰质炎病毒疫苗普遍应用后，美洲、西太平洋和欧洲地区分别于1994、2000和2004年宣布消灭了脊髓灰质炎；2）麻疹病毒疫苗自20世纪60年代应用后，美国1982年的麻疹发生率降至0.7/10万，中国1988年的麻疹发生率也降至8.9/10万；3）腮腺炎病毒疫苗的保护率可达93%～97%；4）风疹病毒疫苗应用后，美国风疹患者数减少了99%；5）乙型脑炎病毒疫苗的保护率为84%～100%；6）乙型肝炎病毒（HBV）疫苗的接种使感染者数大为减少，中国的HBV感染率已降至10%以下；7）甲型肝炎病毒疫苗应用后，抗体转阳率达84%～100%。
相比之下，治疗病毒感染的药物开发的成就尚远不尽人意。例如，1981年正式报告的人获得性免疫缺陷综合征（AIDS）虽于1983年发现其病原体为人免疫缺陷病毒（HIV）后即着手研究预防性疫苗，但20多年过去后仍未见“曙光”，目前全世界有3 000多万感染者和患者需要药物治疗。乙型肝炎病毒性肝炎（乙肝）的患者数虽在减少，但慢性乙肝患者只能接受药物治疗；其它一些非流行性的病毒性疾病如各种疱疹病毒感染也需要有更为有效的治疗药物。
病毒是利用宿主细胞增殖的，其在细胞内的生活周期和复制过程十分复杂。尽管常年努力，但与抗菌药物相比，抗病毒治疗药物的品种和效果均相对有限，原因就在于细菌的繁殖、代谢等过程及结构均较病毒简单。自1983年发现HIV以后，人们对HIV在宿主细胞中的生活周期和繁殖过程有了深入的了解，并针对HIV复制周期中的不同靶位开发了25种抗HIV治疗药物[1]，使艾滋病治疗不断得到优化。抗HIV治疗药物的巨大发展说明了病毒学研究的重要性，对其它病毒性疾病治疗药物的开发具有借鉴作用。
1 HIV生活周期中的重要环节及相对应的对抗药物
人们已经逐渐阐明了HIV在宿主细胞中的生活周期的关键过程，而对HIV复制周期的阐明可指导抗HIV治疗药物的开发，即利用HIV复制周期中的靶位开发针对这些靶位的对抗药物。
1）融合抑制剂[2]。
HIV借助其表面的糖蛋白gp120与宿主靶细胞表面的CD4分子紧密结合并随之发生构象变化，然后在糖蛋白gp41的参与下，HIV外膜与靶细胞发生融合，HIV“脱去”外壳，而其含有编码反转录酶、整合酶的基因和RNA的核心部分则被“注入”到宿主细胞内。人们针对HIV融合过程的阻断剂研究历时多年，2003年第一个融合抑制剂enfuvirtide才正式进入临床。
2）辅助受体拮抗剂[3]。
近年发现，在上述融合过程中，当HIV的gp120与靶细胞结合后需有辅助受体的参与才会出现构象变化、然后gp41才能顺利工作，这类辅助受体主要有CCR5和CXCR4两种。人们随之开始开发HIV辅助受体拮抗剂，其中针对CCR5的拮抗剂maraviroc已于2007年用于临床[1]。
3）反转录酶抑制剂[4]。
与宿主细胞融合后，HIV的核心部分进入宿主细胞的胞质，其中HIV的RNA会在反转录酶的作用下反转录为一条单链DNA，后者可以自身为模板再复制出第二条单链DNA，进而形成一双链DNA。反转录过程是用于抗HIV治疗药物开发的第一种靶位，1987年用于临床的第一个抗HIV治疗药物齐多夫定（AZT）就属于此类药物。AZT为胸苷类似物，会在宿主细胞内转化为有活性的脱氧胸苷-5’-三磷酸酯，由此与HIV DNA形成过程中的天然底物三磷酸脱氧胸嘧啶竞争反转录酶并被掺入病毒DNA、导致病毒DNA链合成中止。此后，模拟核苷作用的药物陆续用于临床，依上市顺序分别为去羟肌苷（ddI）、扎西他滨（ddC）、司他夫定（d4T）、拉米夫定（3TC）、阿巴卡韦（ABC）、替诺福韦（TDF）和恩曲他滨（FTC）等，它们的作用机制均与AZT相似，即先形成活性三磷酸代谢物、再与内源性三磷酸核苷竞争反转录酶并掺入病毒DNA中、导致病毒DNA链合成中止。这类药物在抗HIV治疗中占有重要地位，是抗HIV治疗的主要基础用药之一[1]。
上述药物常称为核苷类反转录酶抑制剂。1996年又出现了非核苷类反转录酶抑制剂，与核苷类反转录酶抑制剂的不同之处在于：（1）与反转录酶的结合点不同；（2）与反转录酶结合后可破坏该酶的催化点，从而抑制其活性。非核苷类反转录酶抑制剂现有依非韦仑（EFV）、奈韦拉平（NVP）、地拉韦定（DLV）和恩曲韦林（entravirin），以前两药常用，其中EFV是目前抗HIV治疗一线方案中的常用药物[1]。
4）整合酶抑制剂[5]。
前面提到的病毒双链DNA的一部分会在整合酶的作用下整合进入宿主细胞的染色体中，由此形成前病毒并在其内长期潜伏，但也可进一步活化和繁殖。整合酶作为抗HIV治疗药物的靶位的研究亦旷日持久，直到2007年第一个整合酶抑制剂雷特格韦（raltegravir）才用于临床。目前，美国已推荐雷特格韦用作抗HIV治疗一线方案的组分[1]。
5）蛋白酶抑制剂[6]。
上述前病毒可进入转录过程，通过转录产生病毒RNA和mRNA，后者能翻译成新的反转录酶、结构蛋白、调节蛋白和包膜蛋白等，但最初翻译的都是前蛋白如糖蛋白gp160，须在蛋白酶的作用下才能裂解为gp120和gp41，其它成熟蛋白的形成过程也相似。抑制蛋白酶就能阻断成熟蛋白的形成，进而使HIV病毒颗粒的装配受阻、HIV复制过程中止。蛋白酶抑制剂于1996年问世，以与核苷类反转录酶抑制剂组成联合治疗方案使用，现有沙奎那韦（SQV）、洛匹那韦（LPV）、利托那韦（RTV）、茚地那韦（IDV）、奈非那韦（NFV）、安福那韦（APV）、阿扎卡韦（ATV）、福沙那韦（FPV）、替拉那韦（TPV）和地瑞那韦（DRV）等，还有含利托那韦的增强型制剂如洛匹那韦/利托那韦等。目前临床上使用的蛋白酶抑制剂均是含小剂量利托那韦的增强型制剂[1]。
基于HIV病毒学的研究成果，人们开发出了作用于HIV复制过程中上述5个靶位的治疗药物，使得艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗、但尚不能治愈的慢性疾病[7]。不过，由于HIV在整合过程后其双链DNA已稳定地整合在染色体中、由此形成病毒“储存池”，而“储存池”中的病毒难以通过现有的抗HIV治疗药物予以清除，致使目前艾滋病还难治愈。根治艾滋病仍有赖于人们对HIV病毒学研究的不断进步。
2 HBV病毒学研究成果与抗HBV治疗药物的发展
HBV感染率在我国一直处于高位，对其所致慢性乙肝的治疗效果也一直不理想。随着病毒学研究的深入，人们对HBV在肝细胞内的生活周期及繁殖过程有了更多了解。目前已知的HBV在肝细胞内的生活周期及重要的药物作用靶位如下――
1）吸附。
与所有病毒相同，病毒攻击靶细胞时须首先与靶细胞表面接触。HBV经与肝细胞上的受体结合而进入下一环节。
2）脱壳。
与HIV不同，HBV的此过程发生在肝细胞内。在肝细胞质内，HBV脱去外膜及核衣壳，其基因通过细胞核小孔转运至肝细胞核内。
3）共价闭环DNA形成。
进入肝细胞核的基因组成分中的松弛环状DNA（relaxed circular DNA, rcDNA）在DNA聚合酶的作用下延长正链，形成共价闭环DNA（covalent closed circular DNA，cccDNA）。
4）HBV mRNA形成。
以cccDNA为模板转录为基因组和亚基因组的HBV mRNA，后者共有4种，分别为3.5、2.4、2.1和0.7 kb mRNA。2.4、2.1和0.7 kb mRNA分别编码HBV结构中的不同蛋白；而部分3.5 kb mRNA属HBV前基因组，含有HBV DNA的全部遗传信息，也是反转录模板。该前基因组与DNA聚合酶一起包裹在核衣壳内，为核心颗粒，进入细胞质内后其所含HBV RNA会被反转录为DNA（负链），负链DNA再在DNA聚合酶的作用下形成正链DNA。
该反转录过程中的负链DNA形成和正链DNA合成均是抗HBV治疗药物开发的重要靶位，其中首先用于临床的是已获准治疗艾滋病的3TC。3TC为腺苷类似物，能在体内被磷酸化后与HBV DNA聚合酶的天然底物竞争，由此嵌入DNA链中而致DNA链中止。近年获准治疗慢性乙肝的TDF也是核苷类抗HIV治疗药物且同为腺苷类似物，作用机制与3TC类似。其它抗HBV治疗药物如恩替卡韦为鸟苷类似物，在体内形成三磷酸盐后与HBV DNA合成中的天然底物三磷酸脱氧鸟苷竞争；替比夫定为胸苷类似物，磷酸化后与HBV DNA合成中的天然底物胸腺嘧啶-5’-三磷酸酯竞争，对HBV DNA聚合酶有高度选择性；阿德福韦也为腺苷类似物。
5）双链DNA经外膜蛋白包装后分泌至细胞外，产生子代病毒。
随着HBV在肝细胞中的生活周期得到阐述，抗HBV治疗药物开发已获得了突破性的进展。除上述抗HBV治疗药物外，其它正在研究中的靶位包括：（1）阻断反转录过程前RNA的聚集，以减少负链DNA形成；（2）阻断HBV的包装及分泌。至于根治HBV，目前与HIV一样未见“曙光”，但其原因为尚无法清除cccDNA。
3 抗疱疹病毒治疗药物的发展[8]
疱疹病毒包括单纯疱疹病毒（HSV）Ⅰ型和Ⅱ型、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、EB病毒和巨细胞病毒（CMV）等。疱疹病毒侵犯宿主细胞的过程与其它病毒相似，即包括吸附、穿入、脱壳、病毒核酸和蛋白合成以及病毒颗粒包装和新病毒自宿主细胞逸出等过程。早在1959年，人们就发现碘苷可抑制胸腺嘧啶合成酶、进而干扰疱疹病毒DNA的合成。但碘苷有严重的骨髓抑制副反应，遂被禁用。20世纪70年代，阿昔洛韦获准治疗疱疹病毒感染。阿昔洛韦为鸟苷类似物，会在疱疹病毒的胸苷激酶和细胞激酶的先后作用下被激活，进而与疱疹病毒的DNA聚合酶结合、阻止DNA合成。阿昔洛韦对HSV、VZV和EB均有作用。更新的更昔洛韦为2’-脱氧鸟苷类似物，在体内先被疱疹病毒的蛋白激酶磷酸化为单磷酸更昔洛韦、再转化为三磷酸更昔洛韦，后者与天然底物脱氧三磷酸鸟苷竞争DNA聚合酶、由此插入DNA链而中止DNA合成，更昔洛韦对CMV的作用较阿昔洛韦强100倍，对其它疱疹病毒的作用与阿昔洛韦相当。
磷甲酸较为特殊，属焦磷酸衍生物，是与疱疹病毒DNA聚合酶的焦磷酸盐解离部位结合、阻止核苷与DNA链结合、从而抑制DNA合成的。
4 抗流感病毒治疗药物的发展[9]
病毒学研究表明，流感病毒表面有两种重要物质，即溶血素和神经氨酸酶，其中前者负责与宿主细胞表面的吸附、参与穿入过程，后者则负责释放宿主细胞内繁殖的子代病毒、从而再感染其它细胞。奥司他韦是神经氨酸酶抑制剂，会在人的肝内转化为活性代谢物后与神经氨酸酶结合、进而抑制神经氨酸酶的作用，使繁殖病毒的释放中止。扎那米韦也是神经氨酸酶抑制剂，但用药不便。
5 抗丙型肝炎病毒治疗药物的发展[10]
丙型肝炎是可被治愈的疾病，现推荐的标准治疗方案是联合使用干扰素和利巴韦林，但存在许多不良反应，且不同基因型的丙型肝炎病毒（HCV）对此治疗方案的应答率也有很大差异，故人们正致力开发更为高效、低毒和使用方便的抗HCV治疗药物。随着对HCV病毒学研究的深入，目前抗HCV治疗药物开发已取得了重要进展，不少新型抗HCV治疗药物正在进行临床试验，主要包括非结构蛋白-3蛋白酶抑制剂、核苷和非核苷类非结构蛋白-5B聚合酶抑制剂以及非结构蛋白-5A抑制剂等。这些新药的临床试验结果令人鼓舞，抗HCV治疗有望得到优化。
6 抗病毒治疗药物开发任重道远
抗病毒治疗药物开发任重道远，其原因在于：1）病毒会发生变异，故治疗药物也需要不断更新。例如，核苷类似物治疗HBV感染的时间并不太长，但HBV已对许多药物耐药；更昔洛韦也面临CMV耐药的问题；奥司他韦的应用尚不普遍，但已有H1N1流感病毒对其耐药的报道。病毒耐药性的出现对临床抗病毒治疗提出了挑战，人们应加强病毒学研究以提高对病毒特性的认识、从而开发出更多的新药。2）病毒学研究的成果尚未全部被应用。除抗HIV治疗已有5种靶位的治疗药物之外，其它病毒还有不少药物靶位可供开发。3）目前还有许多病毒性疾病缺乏有效治疗药物。尽管干扰素可以抑制病毒的合成、翻译、装配和降解病毒mRNA等而似适用于所有病毒感染治疗，但作用不够强大；利巴韦林可通过多种机制抑制病毒核酸的合成，也属“广谱抗病毒药物”，但疗效也难令人满意。因此，人们仍需加强病毒学研究，以促进抗病毒治疗药物的研究与开发。
参考文献
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