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张经理的孩子8岁,两年前因无热惊厥被诊断为癫痫,医生建议服抗癫痫药。乍一听,张经理也认为有病是该吃药,可再听医师解释说要连续服药好几年,心就慌了:“吃几年药,脑子、肝脏不要吃坏了?”于是,带着孩子又去了四五家医院,还四处打听“有效无毒”的祖传秘方,一拖就是一年多。这期间,孩子又发作了数次。最后,怀着惶恐不安的心情勉强给孩子服药了。最近,又到我院小儿神经科专家门诊咨询了许多问题,核心内容,还是儿童癫痫如何应用抗癫痫药物治疗。
一、癫痫患儿是否一定要服药
按照癫痫的定义,需2次或2次以上的发作才能诊断为癫痫。一旦诊断成立,就应该用药治疗。
有时会遇到两种情况:1 第一次发作。单单一次发作,不能诊断为癫痫,因而可以不必用抗癫痫药物治疗。但这一观点并不适用于某些类型的癫痫患儿,如失神发作(通常称为小发作)、肌阵挛、强直性发作和失张力发作,这类癫痫发作频繁,如果第一次发作后不及时治疗,很可能接下去又发作。因此,一旦确诊,即使是首次发作也应治疗。2 脑电图显示痫性放电但没有临床发作。过去认为这种情况不必治疗,因为正常人群中也可能有脑电图显示“痫性活动”却没有临床发作的实例。近年有学者认为,这类情况属“亚临床发作”,仍会影响个体的脑功能,尤其是认知功能,对学生来说,会影响其学习成绩,因此建议用药。
二、抗癫痫药物治疗要遵照哪些原则?
为获满意疗效,抗癫痫药物使用必须遵照十大原则。
1.早诊断、早治疗。一旦诊断明确,就该用药物治疗以控制发作,预防复发,减轻脑损伤。
2.医患互通。由于在开始服药的几周内不一定能立即控制发作,医师必须向家长说明这一点,以取得病家的信任,应向病家说明服药的必要性、长期性和用药的注意事项。对于病家来说,也不必到处乱投医,三心二意反而影响治疗。也不要因为药物可能存在的副作用而忌讳服药或自作主张不正规服药。
3.药物选择。应根据发作类型,选择疗效佳、毒性小、价廉、能长期供应的药物。注意,如果药物与发作类型不相称,可诱发或加重发作。例如,卡马西平、苯妥英钠不仅不能控制失神发作,反而会加重发作。对高热惊厥,该两药也无效。
4.药物剂量。由小剂量开始逐渐加量,可根据药物血浓度调整。当药物剂量增加至有效血浓度以上仍不能控制发作,则需更换新药。
5.单药治疗。约80%~85%的患者单药治疗有效。
6.联合用药。单药不能满意控制发作、难治性癫痫或混合发作者可考虑联合用药。需注意药物之间的拮抗或迭加作用。通常不超过三种以上药物联用。
7.药物更换。在增加新药的同时将原药逐渐减少。切忌突然停药和更换药物,以免诱发危及生命的癫痫持续状态。特殊情况例外。
8.注意副作用和毒性反应。
9.疗程。需根据发作类型、生活环境等决定,存在个体差异。通常主张大发作患者在控制发作后坚持服药3~5年。
10.停药。应逐渐减量至停药,约需一年左右的过程。何时停药可参照以下5方面:
临床控制发作已有足够时期。
治疗期间药物血浓度控制在有效范围。
脑电图恢复正常。
脑计算机断层成像(CT)或磁共振成像(MRI)无异常。
同位素脑扫描无局灶性充盈缺失。
要强调的是,青春期容易复发,不能停药。考虑停药后复发难以处理者不停药。病程越长,剂量越大,用药越多,减量越需缓慢。如有复发,则需恢复原剂量。
三、要不要监测药物血浓度
【关键词】 抗癫痫药; 皮肤不良反应; HLA-B*1502; 江西汉族人群
抗癫痫药物(AEDs)如卡马西平(CBZ)、奥卡西平(OXC)、拉莫三嗪(LTG)、苯巴比妥(PB)及苯妥英钠(PHT)均可引起皮肤不良反应,包括轻度斑丘疹(MPE)、Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)及药物超敏综合征(Drug hypersensitivity syndrome,DHS)。其中SJS和TEN是严重的皮肤和黏膜反应,可导致永久性残疾甚至致命,TEN致死率高达40%[1]。
目前研究证据最多的引起皮肤不良反应是卡马西平,研究表明,这些严重的皮肤不良反应与HLA基因相关,中国台湾、香港及东南亚国家研究表明CBZ所致SJS与HLA-B*1502基因相关。近年来,中国内陆如广州、武汉等地的亦有研究表明CBZ等芳香族AEDs所致SJS与HLA-B*1502基因有强相关性,目前尚未有人对江西汉族人群做过此项研究。本文拟对46例因服用芳香族AEDs而导致皮肤不良反应的病例作为研究对象,根据皮肤不良反应的轻重分为Stevens-Johnson综合征(SJS)、轻微皮肤反应(MPE)组、对照组(包括耐受者和正常志愿者),采用序列特异性引物聚合酶链反应(SSP-PCR)技术检测HLA-B*1502的基因型,采用Fisher确切概率法检验分析HLA-B*1502与AEDS-cADRs的相关性。以期为临床合理用药提供指导。
1 资料与方法
1.1 一般资料 以笔者所在医院2012年7月-2013年12月神经内科门诊及住院部的因服用芳香族抗癫痫药物而导致皮肤不良反应的46例患者作为研究对象,其中研究组32例,包含SJS 13例,MPE 19例;对照组14例(包括耐受者8例和正常志愿者6例)。对照组为服用抗癫痫药物无不良反应患者和无神经系统疾病、无遗传病家族史的健康体检者。
1.2 实验方法
1.2.1 仪器与试剂 美国Omega Bio-Tek公司的全血基因组DNA提取试剂盒,美国BIO-RAD公司的DNA Engine PCR仪、凝胶电泳仪及凝胶成像系统。诊断试剂由北京全式金生物技术有限公司提供,引物由美国Invitrogen生命技术公司提供。
1.2.2 步骤 (1)血标本采集及DNA提取;(2)DNA浓度和纯度测定;(3)引物稀释;(4)PCR反应;(5)琼脂糖凝胶电泳;(6)结果判断。
1.3 统计学处理 使用SPSS 17.0软件对所得数据进行处理,计数资料采用Fisher确切概率法检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 电泳结果 琼脂糖凝胶电泳结果显示SJS组HLA-B*1502阳性率达100%(13/13)。MPEHLA-B*1502阳性率为10.5%(2/19)。对照组HLA-B*1502阳性率为7.1%(1/14),详见图1~8。
SJS组1~13号、MPE组14~32号、对照组33~46号。C1、C2、S1、S2、S3和S4的目的条带大小分别为796bp、256bp、1331bp、125bp、572bp、373bp。特异性引物S1、S2、S3和S4全部扩增出目的条带者为HLA-B*1502阳性,若有一对或几对引物无目的条带则为阴性)。
2.2 各样本组HLA-B*1502基因频率分析 SJS组阳性13例(100%),阴性0例;MPE组阳性2例(10.5%),阴性17例(89.5%);对照组阳性1例(7.1%),阴性13例(92.9%)。SJS组与MPE组阳性率比较,差异有统计学意义(P<0.05);SJS组与对照组阳性率比较,差异有统计学意义(P<0.05);对照组与MPE组阳性率比较,差异无统计学意义。
3 讨论
抗癫痫药物是神经内科常用药物,而由此引发的不良反应最常见的为皮肤不良反应,包括轻度斑丘疹(maculopapular eruptions, MPE)以及致命性的皮肤不良反应((severe cutaneous reactions, SCR)如Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)及药物超敏综合征(Drug hypersensitivity syndrome, DHS)。SJS和TEN均是严重威胁生命的SCR,病变累及皮肤面积少于10%为SJS,而大于30%为TEN,在10%~30%之间的为SJS与TEN共存[2]。
SJS/TEN的发病机制目前还不完全清楚,多数研究认为由免疫反应引起,也有学者。
我国内地对此也有相关研究,以广州、武汉等地的研究机构对此研究最多。如广州的秦兵[9]、武汉的孙丹[10]等研究发现以水疱型损伤反应为主要临床表现的SJS/TEN与HLA-B*1502强相关性。
本研究将耐受者和正常志愿者均归类于对照组,主要分为三组,即SJS组、MPE组和对照组(包括耐受者和正常志愿者),其HLA-B*1502阳性率分别为100%(13/13)、10.5%(2/19)、7.1%(1/14)。这一结果与以往研究结果一致,提示江西省汉族人群中芳香族AEDs所致SJS/TEN与HLA-B*1502具有强相关性,而AEDs所致MPE与之无相关性。
本研究中SJS组13例均出现不同程度的水疱型皮肤黏膜损伤,结果HLA-B*1502阳性率达 到100%,而MPE组均为非水疱型皮肤损伤,HLA-B*1502阳性率仅为10.5%,与对照组无明显差别,这一结果也可从一定程度上证明AEDs所致cADRs与HLA-B*1502的相关性跟皮肤不良反应的临床表型有关,即以水疱型损伤反应为主要临床表现的SJS/TEN与HLA-B*1502强相关性,非水疱型的MPE则与之无相关性[11]。本研究尚缺少DHS病例,因为DHS也是一种比较严重的药疹类型,但临床表型大多以非水疱型皮肤损伤的斑丘疹为主,部分可发展为SJS甚至TEN,所以还需较大样本量研究以进一步证实。
然而,以上这些研究结果并不适应于所有地区人群,导致这些现象的原因是不同地区人群中携带HLA-B*1502频率是不一致的[4],HLA基因系统最重要的特点就是丰富的多态性[12-13]。
本研究也提示江西省汉族人群中芳香族AEDs-SJS/TEN与HLA-B*1502强相关,而AEDs-MPE则与之无相关性。本研究建立了一套检测HLA-B*1502基因型的方法,建议在服用CBZ等芳香族AEDs前先检测HLA-B*1502基因型。如果阳性则尽可能避免使用,降低SJS等严重不良反应的发生率;若阴性则可在密切观察下使用。但由于样本量较小,很难代表整个江西省人群的实际情况,需更多大样本的研究,为临床选用AEDs提供更多的依据,有效降低cADRs的发生率,进一步提高临床用药的安全性。
参考文献
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[3]陈金波,王宝玺,王宏伟,等.Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症61例回顾性分析[J].中华皮肤科杂志,2008,41(8):542-547.
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. Pharmacogenomics,2010,11(3):349-356.
一日吃三枣 终生不显老
文/张湖德
这是赞美吃枣的好处。人人都怕老,特别是女人,那么,怎样才能青春永驻呢?其中一条经验是:坚持每天都要吃上三个枣子。说明了大枣有极好的美容作用。
“大红枣儿圆又甜”,鲜枣的可食部分达9l%,蛋白质含量较梨高11倍左右,脂肪和糖的含量是梨的2倍,鲜枣含糖量高达20%-36%,晒成红枣则在60%以上,比制糖原料甜菜、甘蔗的含量还高。红枣味甘,性平,无毒,可口。而比甜更重要的是,维生素在枣的身上安家落户,使红枣一下子荣耀起来。
枣中维生素C和维生素P含量最高,居各种水果之冠。在鲜红枣中,维生素C的含量比柑橘高7-10倍,是苹果的75倍。一般公认柠檬是含维生素P丰富的代表,但和鲜枣相比,却逊色十几倍,维生素P对健全人体的毛细血管、防治血液病、高血压及心血管疾患都有一定的作用。
膳食中若维生素C缺乏或不足,人就会感到疲劳倦怠,以致产生坏血病,表现为牙龈肿胀出血,下肢多见瘀斑、瘀点;常吃红枣可使人面色红润,容光焕发。维生素AI、维生素B1、维生素B2也是枣儿的“常住户口”。因此,枣有“活维生素丸”的美称。红枣所含磷、钙比一般果品高2-12倍。红枣中还含有人体内参与生理代谢的激素――环磷酸腺苷。这种激素,干红枣的含量最高。此外,红枣中还含有14种氨基酸,6种有机酸,36种微量元素等。
传统运动养生法(之五)
玩健身球
文/夏本利
玩健身球能调和气血,舒筋健骨,强壮内脏,健脑益智,且运动量小,不受场地、气候的限制,故适宜夏天练习。若能经常坚持练习健身球,对偏瘫后遗症、颈椎病、肩周炎、冠心病、手指功能障碍等疾病均有较好疗效。其原因在于:
人体五指之上有许多穴位,是几条经络的起止点,而经络则是联系人脑神经和五脏六腑的纽带。常练习者,可通过这些穴位和经络产生不同程度的刺激,从而达到疏通经络、调和气血的目的。
此外,由于铁球与手掌皮肤的频繁摩擦,也会因静电及热效应的产生,起到增进血液循环,治疗周身各部位疾病的作用。健身球的玩法主要有:
1.单手托双球摩擦旋转
即置双球于单手掌心中,手指用力,使双球在掌心中顺转和逆转。在旋转时手指要紧贴球体,使双球互相摩擦,而不要碰撞。
2.单手托双球离心旋转
即在上述动作熟练后,逐步达到双球互相离开旋转。手指动作,旋转方向均与摩擦旋转相同,只是将手指伸开,用力拨弄双球,使双球在掌心中飞速旋转,而不碰撞。其速度一般要求每分钟为顺转150-200次。
3.双手四球运动
即是在单手运动的基础上,逐步锻炼双手四球运动。方法是:两手同时做单手动作,此需要充分发挥大脑的作用才能做到。此动作难度大,要求技术高,但效果要比单手运动更好。
4.用铁球按摩、揉搓、捶击身体的不适部位
可减轻疼痛,也能锻炼手力,对常患肩肿不适、腰酸腿痛的老人大有好处。
选药不准
根据不同的癫痫类型选用不同的抗癫痫药物,这是癫痫患者用药治疗的最基本原则。然而,许多非专科医生尤其是基层医院的医生对癫痫的发作类型确定不准,或对各种抗癫痫药的作用了解不透彻,故而常出现选药不准或用药不当的现象,这是导致癫痫难以控制的重要原因之一。例如,将有些患者的复杂部分性发作(又叫精神运动性癫痫)误诊为失神发作(又叫癫痫小发作)而使用乙琥胺治疗,结果不但没有疗效反而加重了患者的病情;相反,若将有些患者的失神发作误诊为复杂部分性发作而使用卡马西平或苯妥英钠治疗,也不会取得好的疗效。
剂量不当
不同的癫痫患者对抗癫痫药的反应有很大的差异,故必须坚持用药的个体化原则,如果单凭个人的经验用药就很难达到理想的治疗目的。服用抗癫痫药的剂量不足或过大都不利于对癫痫的控制。若用药剂量过小容易使患者处于“亚治疗状态”:相反,若用药剂量过大(尤其是在发病初期)不但可增加癫痫发作的次数,还容易引起患者的慢性药物中毒。
间断服药
癫痫是一种脑部慢性疾病,患者需要长期规范地用药,否则难以痊愈。然而在临床上,不少癫痫患者随意间断服药。这种“三天打鱼,两天晒网”的服药方法危害极大,有时甚至还不如不用药。因此,这种不良的用药习惯必须引起癫痫患者及其家属的高度重视,并坚决予以纠正,否则将贻误治疗。
频繁换药
有的癫痫患者对癫痫治疗的长期性认识不足,总是急于求成,四处求医,频繁换药。这也是癫痫难以控制的重要原因之一,因为要使任何一种抗癫痫药在血液中达到有效、稳定的浓度都需要较长的时间,多数药物都需要在使用和观察数月之后才能确定其有无疗效,故患者绝不能频繁换药。
多药联用
对大多数癫痫患者来说,坚持单药治疗是国际上公认的治疗原则,多药联合治疗仅适用于单药治疗失败的难治性癫痫患者。然而在现实中联合使用多种药物治疗癫痫的现象十分普遍。笔者就曾遇到过一位该病患者同时应用9种新老抗癫痫药物进行治疗的情况。其实,这种服药方法不仅不能提高疗效,还会增加药物的毒副反应,从而使患者无法长期坚持药物治疗。
迷信新药
目前,国际抗癫痫联盟仍然推荐卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺、氯硝西泮等为一线抗癫痫药物。但由于近年来又有十余种新的抗癫痫药投放市场,如托吡酯(妥泰)、拉莫三嗪(利必通)、氨己烯酸、加巴喷丁、奥卡西平等,所以,很多癫痫患者便过分地相信新药,误认为上述新药要比老药好,并过早地加用新药,结果导致了不良后果的发生。总的来说,这些新的抗癫痫药的疗效并不优于传统的一线抗癫痫药,而且价格昂贵。患者只有在用一线抗癫痫药不能控制病情或出现了严重的副反应时才可考虑使用这些新药,并应严格掌握这些新药的适应症及不良反应。
过早停药
临床证实,癫痫患者坚持服药的时间越长,其停药后病情复发的机会就越少。各型癫痫患者停药所需的时间不同,如全面性强直一阵挛发作(又叫大发作)的患者须用药一年以上才能停药;失神发作的患者须用药半年以上才能停药。需要指出的是,癫痫患者在病情最后一次发作后,仍需根据自己病情的发作类型、发作频率等继续服用1~5年的药物(维持量),然后再逐渐停药。有些由脑部器质性疾病引起的症状性癫痫(又叫继发性癫痫)患者,在病因未去除之前需终生服药。
【关键词】神经内科;抗癫痫药;重症监护病房;药品不良反应
【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2013)06-0049-01
癫痫是一种较为常见的神经内科疾病,它是由神经系统激发所形成的,癫痫状态持续是神经内科中的主要危急重症之一,必须要对其及时的进行药物治疗。对癫痫发作进行及时有效地控制对于患者的转归以及预后有着十分重要的影响。本研究将对我院神经内科重症监护病房抗癫痫药所引起的药品不良反应情况进行回顾性分析,现报告如下。
1 一般资料与方法
1.1 一般资料
选择我院2011年12月―2012年12月所收治的100例重症癫痫患者作为研究对象,其中有42例女性,58例男性,所有患者的年龄为26―70岁,平均年龄为(35.2±17.1)岁。本研究的所有患者中有51例患者使用了抗癫痫药物。
1.2 方法
在本研究的51例患者中,有24例患者出现了不良反应,其不良反应率为47.06%。对所有出现不良反应患者的不良反应情况进行调查,调查的内容主要有患者的一般资料、不良反应治疗结果、临床表现,引发不良反应的药物,并对这些资料进行汇总、分析。
2 结果
2.1 导致患者出现不良反应的药物、临床表现以及给药途径
在本研究出现不良反应的24例患者中,有1例患者的不良反引发是由苯巴比妥引起的,6例患者的不良反应是由奥卡西平引起的,5例患者是由丙戊酸钠引起的,12例患者的不良反应是由卡马西平所引起的。本研究出现不良反应的24例患者的临床症状主要为皮疹,且绝大部分皮疹为红斑样的丘疹,少数患者还存在面部肿胀的情况,此类患者在整个病程中还存在发热的情况。此外,有8例患者出现了白细胞减少的情况,3例患者出现了肝功能异常的情况,2例患者出现了低血钠症,1例患者出现了眩晕的情况。其具体情况如表1 所示。
2.2 不良反应的转归情况
当发现患者出现不良反应时,立即停止对患者进行给药,对于存在皮疹的患者,按照皮疹的治疗原则来对患者进行给药。所有皮疹患者均采用皮质类的固醇激素来进行治疗,情况严重的患者采用地塞米松静脉注射,情况较轻的患者给予泼尼松口服。所有患者在经过5天左右的治疗后,其临床症状得到了有效地缓解,此时应降低激素的使用量。对于低血钠症患者,应根据患者的具体情况对其给予相应的钠元素补充治疗。
3 讨论
在神经内科疾病中,癫痫持续状态是一种较为常见的危机重症,因此,在对神经内科重症监护室的癫痫状态持续的患者进行治疗时,通常会用到多种抗癫痫药物,因此,患者在治疗的过程中出现不良反应的几率也会大大增加。本研究中出现不良反应的24例患者均处于继发性癫痫用药过程中。当患者存在癫痫状态持续、癫痫频发、原发病较为严重等情况时,就有可能导致患者的病情进一步恶化。在对癫痫患者进行治疗的过程中,为了对患者的病情进行有效地控制,就必须对多种药物进行联用,这就在一定程度上增加了患者出现不良反应的几率。
大量的临床实践表明,在对癫痫患者进行治疗的过程中,丙戊酸钠以及卡马西平的效果相对较好,是抗癫痫治疗过程中的首选药物,其在临床中的应用也相对较为广泛,这也是对这两种药物存在不良反应的人数相对较多的主要因素。
本研究的结果显示,不同的抗癫痫药物导致患者出现不良反应的情况也大不相同,因此,在对癫痫患者进行治疗时,一定要对药物进行合理的选择,对于药物使用过程中可能存在的副作用也必须要有一个较为全面的认识。在对患者给药的过程中,一定要定期对患者的各项机体指标进行监测,及早发现问题,以此来方式患者出现不可逆的病变。特别是对于奥卡西平,在对患者使用该药物时,最好从小剂量开始,逐渐增加给药的剂量。
综上所述,在对重症癫痫患者给药的过程中,临床医生必须对药物的风险/效益比进行充分考虑,尽量选择副作用小、疗效明显的药品以此来降低患者在用药后出现不良反应的几率。
参考文献:
[1] 杜丽君.儿童抗癫痫药超敏反应综合征临床分析及随访观察[J].中外医疗,2010,29(8):46-47.
[2] 孙丹,石奕武,刘智胜等.抗癫痫药高敏综合征临床特点与HLA-B*1502基因的相关性[J].中华医学杂志,2010,90(39):2763-2766.