自身免疫性肝炎

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自身免疫性肝炎范文第1篇

诱发自身免疫性肝炎(AIH)的药物目前只检索到干扰素、他汀类药物、米诺环素、氯美辛和英夫利昔单抗。

干扰素干扰素是DAIH较常见的诱因,笔者检索到10例个案报道,这些患者从使用干扰素到发生肝损害的时间为6周～5年不等,临床主要表现为氨基转移酶升高,IgG升高,抗核抗体(ANA)或抗肝肾微粒体抗体(抗LKM)强阳性,使用免疫抑制剂治疗有效。

调脂药笔者检索到6例他汀类调脂药诱发AIH的报道,均符合国际AIH协作研究组制定的诊断标准,提示他汀类药物对有遗传易感性患者可以触发严重的进展性AIH。

抗菌药米诺环素为高效、速效、长效的半合成四环素类衍生物,常用于痤疮的治疗,并且疗程可长达数月至数年。近几年发现长期使用米诺环素后,可以诱发一些异常的自身免疫反应,导致肝炎、关节炎和系统性红斑狼疮,笔者共检索到米诺环素诱发的AIH病例29例,近半数患者发病前用药时间>12个月,部分患者停药后好转,1/3患者应用泼尼松或联合免疫抑制剂治疗,2例患者行肝移植(其中1例死亡,1例15岁男孩2年后肝功能仍不正常,并已有肝硬化的表现)。

其他抗菌药物诱发AIH者少见。1例25岁男性患者在使用吡嗪酰胺和利福平治疗肺结核几个月后出现急性肝炎症状,诊断为DAIH和自身免疫性甲状腺炎,停用抗结核药5个月后,丙氨酸氨基转移酶(ALT)和甲状腺功能均恢复正常。1例11岁女童因服用多西环素肝穿刺诊断为DAIH。停用多西环素,口服尼松龙和硫唑嘌呤2年后治愈。1例35岁女性因腹泻服奥硝唑6天后诱发了肝活检,诊断为自身免疫性肝炎,用泼尼松龙治疗2个月后肝功能恢复正常,继续使用糖皮质激素2年余。1例57岁的乙型肝炎病毒携带者因治疗甲癣服用特比萘芬12周后出现肝损害,并逐渐发展为肝衰竭,结合肝穿刺病理检查,该例患者的肝损害为特比萘芬诱发的AIH。

氯美辛国外对1家医院肝胆消化科9年来30例氯美辛导致的药物性肝损害资料进行回顾性分析,其中60%的患者查到ANA或抗平滑肌抗体(ASMA),80%的患者血清IgG抗体增加,认为氯美辛所致的肝损伤主要是自身免疫性肝损害,患者的服药时间是450天(中位数),主要表现为黄疸、乏力、体重减轻和血小板减少。3/4的患者病理改变为肝细胞变性,1/4的患者病理改变为胆汁瘀积,其中3例死亡。

英夫利昔单抗英夫利昔单抗是肿瘤坏死因子的单克隆抗体,近年常用其治疗类风湿关节炎和银屑病关节炎。笔者检索到3例英夫利昔单抗治疗银屑病关节炎引起AIH的报道,患者均为女性。

其他引起AIH的药物还有伊马替尼2例,盐酸哌甲酯、丙硫氧嘧啶、炔雌醇、醋酸环丙孕酮、甲肝疫苗、福辛普利钠、褪黑素各1例,复方中药制剂2例。另有文献报道,氟烷、替尼酸、双肼屈嗪等也可引发以免疫损伤为主的药物性肝炎。

DAIH的临床表现

药物诱导的自身免疫性肝炎的临床表现与其他散发性自身免疫性肝炎的临床表现相似,常常在服药后隐匿发生,一般发生在用药2～24个月或更长时间,其发生与药物剂量无关,80%～90%的发病者为女性,临床表现包括乏力、恶心、厌油腻、嗜睡、腹部不适、腹泻、黄疸和肝脾大等。常伴有发热,多发的对称性的关节疼痛,皮疹等肝外系统表现,部分患者停药后可缓解,但也有患者停药后病情仍进展,少数可进展为肝硬化,如果再次用药(或用同类药物)发病间隔明显缩短。

阿托伐他汀、丙硫氧嘧啶、英夫利昔单抗、氯美辛和特比萘芬等药物有引起自身免疫性肝衰竭的报道,这些患者从开始服药到出现症状的时间为3～9个月,除自身免疫性肝炎的典型表现外,还有意识障碍、秽语、肝臭、腹水、出血倾向等,甚至导致死亡。

自身免疫性肝炎范文第2篇

【关键词】 自身免疫性肝炎 诊断 观察

1临床资料

西京医院消化内科200001/200612收治的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis， AIH）患者28(男11，女17)例，年龄15～73（平均41.8±14.5）岁. 患者排除了病毒、药物、乙醇性和遗传代谢性肝病. AIH的诊断均根据美国肝病学会2002年发表的AIH临床指南列举的诊断条件做出诊断［1］. 28例AIH患者中乏力25例(89.3%)，纳差26例(92.9％)，腹胀16例(57.1%)，发热8例(28.6%)，恶心20例(71.4%)，皮肤黏膜黄染22例(78.5%)，肝脏增大8例(28.6%)，蜘蛛痣（＋）10例(35.7%)，腹水6例(21.4%)，消化道出血1例(3.6%). 伴有肝外表现5例(17.9%). 肝功能各项生物学指标及自身抗体检测由西京医院临检中心统一完成. 超声引导下行肝穿刺，标本分别用100 mL/L的福尔马林固定，石蜡包埋， HE染色，镜检. 统计学处理应用SPSS 10.0软件，进行独立样本t检验. 结果28例主要表现为肝功能指标普遍异常: ALT (212.4±49.6) U/L， AST (113.7±95.3) U/L， TBil (97.1±94.4) μmol/L， DBil (48.0±30.0) μmol/L， ALP (347.4±313.0) U/L， γGT (229.1±226.0) U/L， 球蛋白(48.6±6.4) g/L. 26例患者做了自身抗体检测，22例患者自身抗体阳性，其中抗核抗体(ANA)阳性19例(86.4%)，抗平滑肌抗体3例(13.6%)，合并SSA 2例(9.1%)，合并AMA 1例(4.5%). 未见抗SLA/抗LP抗体阳性患者. 11例病检结果可见汇管区有淋巴细胞，浆细胞浸润，肝细胞可见散在的灶性坏死或碎屑样坏死，脂肪变性较少见，肝细胞界板不清，有纤维组织侵入(图1). 19例采用强的松治疗，治疗3 mo后，16例(84.2%)乏力，黄染明显改善，转氨酶、总胆红素、碱性磷酸酶明显下降.

2讨论

AIH是一种肝脏的特殊炎性反应. 其确切病因和发病机制尚不清楚，目前认为是自身免疫、遗传与环境因素共同作用的结果. AIH好发于女性，临床起病隐匿，症状、体征与一般病毒性肝病极易混淆，也以纳差、乏力、恶心、腹胀、皮肤黏膜黄染、肝脾增大、蜘蛛痣和腹水等为主. 同时，AIH常伴有多种自身免疫性疾病的表现，如甲亢、关节炎、银屑病等易出现误诊，这些肝外体征的出现也表明AIH患者通常免疫功能异常［2］.

临床上，AIH患者肝功明显异常，但以免疫球蛋白，ALP及γGT明显增高，提示免疫球蛋白，ALP及γGT异常可以作为AIH诊断的参考依据. 此外，自身抗体可作为AIH诊断的特殊标志，也用作AIH分型的标准［3］. 本组病例中22例患者自身抗体阳性，其中以Ⅰ型多见，约19例 (86.4%)；Ⅱ型3例(13.6%)，且该型肝外表现较Ⅰ型更为多见，本组病例中未见Ⅲ型. 此外，AIH患者还伴有其它自身抗体阳性，如SSA 2例(9.1%).

肝活检也是诊断AIH的一个辅助指标，AIH在组织学有一定的特点：以淋巴细胞浸润为主的界板性肝炎（即碎屑样坏死）；伴或不伴小叶性肝炎，严重病例可出现肝细胞呈玫瑰花结样改变或小结节性肝细胞再生［4］. 本组11例病检结果基本符合上述特点.

对免疫抑制剂治疗有效是AIH的特点之一［5］. 经皮质激素或其它免疫抑制剂正规治疗后，患者临床表现、生化等各方面的损害可以得到明显缓解，支持该病是与自身免疫性疾病有关的肝炎.

参考文献

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［3］Zachou K， Rigopoulou E， Dalekos GN. Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis: Important tools in clinical practice and to study pathogenesis of the disease ［J］. J Autoimmune Dis， 2004，1(1):2.

自身免疫性肝炎范文第3篇

自身免疫性肝炎是原因不明的肝脏炎性病变。金实教授认为，自身免疫性肝炎病机关键为肝络郁滞，拟流气和络为治疗大法，疏清化补为具体治法，经验独到，疗效显著。

【关键词】 自身免疫性肝炎 流气和络 疏清化补 @金实

自身免疫性肝炎(AIH)是一种病因不明的以高球蛋白血症、有多种自身抗体和汇管区呈碎屑样坏死为特征的肝脏炎症性病变。本病女性多见，起病多缓慢，病程一般超过6个月，症状轻重不一，常伴有肝外表现。目前对该病的病因本质知之甚少，西医治疗效果不佳。

金实教授从事肝病、风湿病等临床诊治研究近40载，运用中医药治疗自身免疫性肝炎有独到之处，疗效确切。笔者有幸侍诊，获益颇多，现将其经验整理如下。

1 肝络郁滞为病机关键

按自身免疫性肝炎的临床表现，该病应归于中医学“黄疸”“胁痛”等范畴。金实教授认为，其病机关键为肝络郁滞，证属本虚标实。患者因多种原因导致气血阴阳亏损，正气虚弱，复感湿热、疫毒之邪，肝络郁滞而发病。湿毒之邪最易留恋，正虚邪恋，故病情迁延，缠绵难愈；气机郁滞日久，血运不畅，又可形成瘀血，终成本虚标实、虚实夹杂的证候。故郁、湿、毒、瘀是本病之原，脏腑功能失调是本病之象，气血阴阳虚弱是本病之本，肝络郁滞是病机之重要环节。

2 流气和络为治疗大法

金实教授认为，人体之免疫功能贵在平衡稳定，故立“流气和络”之法治疗此病。即运用疏肝理气、活血和络法以流顺气机，和畅肝络，进而祛除湿、毒、瘀诸邪，则气顺络畅，气血阴阳平衡，疾病痊愈。本病虚实夹杂，正虚邪恋，治疗应扶正以祛邪，但金教授认为本病贵在通，而不重在补，故用药重轻灵，忌蛮补壅滞，即从“谨察阴阳所在而调之，以平为期”，“疏其血气，令其条达而致和平”立法。

3 疏清化补为具体治法

“流气和络”法具体体现在疏、清、化、补4法。

“疏”即指疏肝解郁。肝主疏泄，性喜条达，肝脏受病，主要表现在于肝气不得疏泄，郁勃不畅，病在气分。木郁达之，金教授喜用小柴胡汤条达肝木。因为柴胡性温升散，所以宜用小量(6～8 g)，以防其劫肝阴之弊。

“清”即指清肝泻火、清热解毒。金教授认为清热解毒不可过于苦寒，否则冰遏邪气，损伤清阳，湿邪不化，致黄疸不退，故常用夏枯草、牡丹皮、山栀子、垂盆草、连翘、蒲公英、黄芩之属。即使患者火毒明显，需用黄连、黄柏等苦寒之品时，亦应配伍甘寒养阴之品，如用生石膏以保肝护胃。

“化”是指芳香化湿、淡渗利湿、活血化瘀。金教授喜用白蔻仁、藿香、石菖蒲等芳化湿浊，或配伍薏苡仁、茯苓、泽泻等以淡渗利湿，使湿邪从小便去，少用苍术等苦温燥湿之属。该病缠绵难愈，久病入络，常有肝络瘀阻之征象，金教授擅用莪术、姜黄、丹参、赤芍等平和之味，活血化瘀而不伤正，并常与理气药合用，二者相辅相成，使瘀去血行，血气条达。

“补”指柔养肝阴。肝病郁久自戕，木失濡润，症见胁痛隐隐，有时胀痛，头目昏眩等。金教授强调补肝需柔润，喜用芍药甘草汤，取芍药、甘草酸甘化阴，直入肝脏，补其虚而制其火，并配合南北沙参、天冬、麦冬、女贞子、旱莲草滋养肝肾之阴。

4 以辨证为基础

结合运用现代中药研究成果，金教授临证时，重视辨证施治，同时结合现代中药研究的进展，根据实验室检验指标，加入调节机体免疫功能的药物。如抑制体液免疫反应常用桃仁、丹参、莪术、栀子等;提高吞噬细胞功能用白花蛇舌草、蒲公英等；增强T细胞功能，促进蛋白代谢，改善肝功能用黄芪、党参、当归、茯苓、女贞子等；保护肝脏和降酶用连翘、垂盆草、田基黄等；利胆退黄用茵陈、大黄、赤芍、郁金等。临证时选用2～3味，借以增强疗效。

此病多有热毒之邪留伏，故金教授在治疗时，药味平和，稍有偏凉，极少用温补之法，恐助邪毒复燃。用药宜轻灵，忌苦寒阻遏，蛮补壅滞，燥湿动火，攻劫伤正。于疏肝解郁的基础上合用清、化、补之法，随证有所侧重，做到清热、解毒、化湿不伤脾胃，理气化瘀而不伤正，使全身气机通畅，阴平阳秘，湿化毒去、正气自复，疾病乃愈。

自身免疫性肝炎范文第4篇

【摘要】

目的 采用ELISA检测方法，初步探讨人高迁移率族蛋白B1(HMGB1)与自身免疫性肝炎(AIH)发病的相互作用关系。方法 将纯化的HMGB1蛋白，包被ELISA检测微孔板，检测AIH患者和健康献血员的血清分别165份和69份，分析比较AIH患者和健康献血员的血清中抗HMGB1抗体的分泌情况。结果 AIH患者血清中抗HMGB1抗体的阳性率明显高于健康献血员(78.7% VS 50.7% ，P

【关键词】 高迁移率族蛋白B1 自身免疫性肝炎 ELISA

Abstract:

Objective Adaption the method of ELISA， investigation the relationship between the human high mobility group box-1 protein (HMGB1) and autoimmune hepatitis (AIH). Methods Coating the microwell plate using purified HMGB1 protein， detection the serum of the 165 AIH and 69 healthy respectively. Comparison the level of Anti-HMGB1 antibody in AIH and the healthy. Results The positive ratio of Anti-HMGB1 antibody in AIH more than that in healthy (78.7% VS 50.7% ，P

Keywords:high mobility group box-1 protein （HMGB1）；autoimmune hepatitis（ AIH）；ELISA

血循环中自身抗体的检测是自身免疫性肝炎(AIH)诊断和分型的主要依据。但自身抗体的检测并不能完全排除其他原因引起的肝脏病变，药物性肝炎、病毒感染等也可产生相应的自身抗体[1]。高迁移率族蛋白 (HMG)是存在于真核生物细胞内的一类非组蛋白染色体结合蛋白[2]。研究显示HMGB1是p-ANCA的一种新型靶抗原分子，AIH患者体内抗HMGB1抗体的阳性率达89%;在p-ANCA阳性的AIH患者体内，抗HMGB1抗体的阳性率为96%，两者具有很好的相关性[3]。本实验将前期实验纯化所得的HMGB1蛋白[4]，包被ELISA检测微孔板，检测AIH患者的血清共计165份，分析比较AIH患者和健康献血员的血清中抗HMGB1抗体的分泌情况，初步探讨HMGB1蛋白与AIH发病的相互作用关系。

1　材料和方法

1.1　标本来源　收集302医院2002年至2006年临床诊断为AIH患者的血清共计165份，健康献血员的血清由302医院输血科提供。

1.2　主要试剂　人重组HMGB1蛋白，小鼠抗人HMGB1抗体购自美国Sigma公司。辣根过氧化物酶标记羊抗人IgG，辣根过氧化物酶标记羊抗鼠IgG由解放军302医院病毒研究室提供。显色液A液、B液、终止液购自北京科卫临床诊断试剂公司。枸橼酸盐缓冲液(0.01M pH6.0)，抗体稀释液，DAB Kit(20×)购自北京中杉生物技术公司。

1.3　ELISA试验步骤　将纯化所得HMGB1蛋白与CB包被液按1∶200的比例混匀，加入微孔板中，每孔加入100μl，4℃静置过夜孵育。用PBST洗涤液洗板2次。每孔加100μl封闭液，37℃孵育封闭1h。用PBST洗涤液洗板2次。每孔加入(50-100)μl待测血清样品稀释液(血清稀释比例为1∶100)，37℃孵育45min。PBST洗涤液洗板5次。依次在每孔中加显色液A液、B液各50μl，混匀，37℃避光孵育10min。依次在每孔中加入终止液50μl，混匀。酶标仪对空白孔调零，单波长450nm读取各孔的OD值。

1.4　统计学处理　采用CHISS统计软件，数据采用卡方检验和直线相关分析。

2　结果

规定OD值大于2×cut off值的为阳性结果。统计学分析结果显示，AIH患者血清中抗HMGB1抗体的阳性率明显高于健康献血员(78.7% VS 50.7% )(x2=18.4286 ，P

3　讨论

AIH是一种肝脏的炎症性疾病，特点为具有肝病和(或)非特异性的体质性临床表现，血清氨基转移酶升高，血液循环中可检测到一些非器官特异和肝特异的自身抗体，并且伴有高丙种球蛋白G(IgG)血症[5]。AIH病因尚不清楚，目前多认为可能与遗传因素或病毒感染后通过分子模拟机制诱导机体发生自身免疫反应有关[5，6]。HMG是存在于真核生物细胞内的一类非组蛋白染色体结合蛋白，HMG又分为HMGA、HMGB、HMGN家族[2]。已有研究显示HMGB1与AIH的发展转归有关[3]。AIH患者体内抗HMGB1抗体滴度较PBC、慢性乙型和丙型肝炎患者的要高。并且将HMGB1与AIH血清预混可导致p-ANCA抗体滴度的显著下降[3]。以上均提示HMGB1是AIH的一种新型靶抗原。ANA、SMA阳性虽然是典型的Ⅰ型AIH的血清学标志，但无论是抗体滴度还是抗体活性都不能作为疾病严重性或疾病进展的准确性标志[7]。现有的研究资料表明抗HMGB1抗体是独立于ANA、SMA而单独存在的，与AIH及其合并的肝硬化、PBC和PSC较ANA、SMA等传统抗体具有更好相关性[3，7]，由此推论抗HMGB1抗体可能是AIH进展严重性的标记。而且，抗HMGB1抗体较ANA、SMA的检测方法简单快捷，更加方便临床上监测疾病的发生、发展和转归。本实验研究发现AIH患者血清中抗HMGB1抗体的阳性率明显高于健康献血员(78.7% VS 50.7% )。并且，抗HMGB1抗体滴度(OD值)与ALT水平有很好的相关性。可见HMGB1与AIH的炎症活动密切相关。但是，对于HMGB1在AIH发病中的作用机制尚不清楚。新近研究发现，HMGB1可与IL-1、IL-6、TNF-α、IL-8、巨噬细胞移动抑制蛋白等重要的炎症因子相互诱生[8]。由此推论，某一始动因素如遗传因素或病毒感染引起肝细胞、肝窦内淋巴细胞、巨噬细胞等分泌HMGB1，HMGB1与炎症分子相互诱生介导一系列炎症介质的释放，引起AIH炎症性活动;或者HMGB1与抗HMGB1抗体结合，调节AIH的免疫炎症过程。总之，HMGB1是AIH疾病发生发展中一个重要的炎症蛋白，与疾病的炎症活动程度有很好的相关性。

参考文献

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[3]Sobajima J， Ozaki S， Uesugi H， et al. High mobility group (HMG) non-histone chromosomal proteins HMG1 and HMG2 are significant target antigens of perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in autoimmune hepatitis[J].Gut， 1999， 44(6)∶867-73.

[4]赵擎， 辛绍杰， 胡燕， 等. 自身免疫性肝炎新型抗原分子高迁移率蛋白B1的克隆表达鉴定及蛋白纯化[J].实用预防医学， 2007， 14(1)∶53-56.

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[6]Carvajal IM， Baron RM， Perrella MA. High-mobility group-I/Y proteins: potential role in the npathophysiology of critical illness[J]. Crit Care Med， 2002， 30(Suppl)∶S36-S42.

自身免疫性肝炎范文第5篇

调节性T细胞（regulatory T cell， Tregs）是体内具有免疫抑制功能的异质性细胞群， 对维持免疫系统稳态起重要作用。特别是CD4+CD25+调节性T细胞在维持外周免疫耐受中起重要作用， 其数量减少或功能缺失可导致自身免疫病的发生。肝脏在生理和某些病理情况下处于免疫耐受状态， 一旦天然免疫耐受状态被打破， 发生针对肝组织抗原的免疫应答及异常自身反应， 造成靶组织损伤和炎症， 便会发生自身免疫性肝病。近些年， 人们对CD4+CD25+调节性T细胞维持免疫耐受的机制及在自身免疫性肝病中的作用进行了初步研究， 现就有关领域的研究进展作一综述。

1 CD4+CD25+调节性T细胞概述

调节性T细胞是指既可天然产生又可以经诱导而产生的具有免疫抑制功能的细胞群， 包括Th3、Tr1和CD4+CD25+Tregs。天然调节性T细胞即CD4+CD25+Tregs， 占人和小鼠外周血CD4+T细胞5%～10%［1］， 其表达的表面分子包括CD4、CD25（IL2Rα链）、叉头样转录因子Foxp3（foxhead box protein 3）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（glucocorticoidinduced tumor necrosis factor receptor， GITR）、转化生长因子β（transforming growth factor， TGFβ）、PD1（programmed death1）、趋化因子受体CCR4、Toll样受体（tolllike receptor， TLR）、 淋巴细胞抗原复合体6(Ly6)、Neuropilin1及归巢受体CD103等， 这些表面分子对CD4+CD25+Tregs的发育及功能活化起着重要作用［2］。CD4+CD25+Tregs通过细胞接触依赖方式和（或）分泌可溶性细胞因子， 如IL6、IL10和TGFβ对效应细胞发挥免疫抑制功能［3］， 在免疫病理、移植物耐受、防止自身免疫反应和维持机体免疫平衡方面发挥重要作用。

1.1 CD4+CD25+Tregs功能的调节

1.1.1 Foxp3对CD4+CD25+Tregs的调节

Foxp3为叉头样转录因子家族成员， Brunkow 等［4］首次发现其与调节性T细胞的发育和功能密切相关。人类Foxp3基因位于Xp11.23， 由11个外显子和10个内含子组成， cDNA全长1896 bp， 编码的Foxp3蛋白Scurfin由431个氨基酸组成， 叉头状DNA结合域靠近C末端。Foxp3可通过下调IL2、TNF、GMCSF等细胞因子， 同时上调IL10发挥免疫抑制作用。通常认为Foxp3 mRNA及其编码蛋白只特异性表达于CD4+CD25+Tregs， 但Morgan等［5］发现， 用植物凝集素（PHA）或抗CD3和抗CD28联合刺激人CD25- PBMCs 24～40 h后， 其Foxp3 mRNA表达呈阳性。可见， Foxp3是否仅特异性表达于CD4+CD25+Tregs尚存争议。

Foxp3基因缺陷或突变小鼠表现为淋巴细胞增殖病和各种自身免疫病， 而人类Foxp3基因突变可引起全面的免疫失调［6］， 表现为内分泌疾病、肠病、X染色体性联综合症（IPEX）。若阻断正常小鼠来源的CD4+CD25+Tregs Foxp3表达， 则CD25、 CD45RB、CTLA4及GITR等表面分子表达水平下调， 抑制功能明显降低; 而在高表达Foxp3的转基因小鼠体内， CD4+CD25+Tregs细胞数量明显增加。如果将正常小鼠的CD4+CD25+Tregs转输给Foxp3基因缺陷小鼠， 可防止自身免疫病的发生。以逆转录病毒为载体， 向CD4+CD25-T细胞转导Foxp3基因， 可使其获得CD4+CD25+Tregs细胞表型和功能［7］。Kim等［8］通过逆转录病毒向人白血病CD4+Jurkat-T细胞中转导Foxp3基因诱导其产生了Treg表型与功能。由此可见， Foxp3不仅决定了CD4+CD25+Tregs的表型与功能， 而且可以赋予靶细胞以Tregs样活性， 其作用可能是独立的。

1.1.2 Toll样受体对CD4+CD25+Tregs的调节

Toll样受体（Tolllike receptors， TLRs）属于在固有免疫和适应性免疫中发挥重要作用的模式识别受体（pattern recognition receptors， PRR）家族成员， 能够识别病原相关的分子模式（pathogenassociated molecular pattern， PAMP）， 如细菌、病毒、真菌和原虫等。通常认为TLR介导的对入侵病原体特定结构的识别在启动固有免疫的同时， 通过树突状细胞和其他抗原提呈细胞启动适应性免疫。TLR几乎表达于所有免疫细胞表面［9］， 如幼鼠CD4+CD25+Tregs选择性表达TLR4、TLR5、TLR7和TLR8， 然而TLR1、TLR2、TLR3和TLR6更广泛表达于CD4+T细胞而并不仅限于CD4+CD25+Tregs。近年研究表明［10］， TLR信号转导参与了由自身抗原、 同种异体抗原和异种抗原导致的炎症和免疫反应。

最近发现， TLRs的内源性配体， 如hsp60或其肽段p277作用于CD4+CD25+Tregs， 可通过TLR2信号转导上调CD4+CD25+Tregs来下调适应性免疫应答［11］; TLR5的配体鞭毛蛋白可增强CD4+CD25+Tregs Foxp3的表达［12］; TLR8直接触发CD4+CD25+Tregs引起其免疫抑制功能消除［13］; TLR9的配体CpG寡聚核苷酸联合抗CD3单抗可诱导鼠CD4+CD25-和CD4+CD25+Tregs的增殖［14］。由此可见， TLR信号转导可直接或间接调节Tregs在免疫应答中的免疫抑制功能， 但具体机制尚不清楚， 一种解释是继不同TLRs受刺激后Foxp3表达的上调或下调可能与Treg细胞功能改变有关， 而TLR信号转导怎样影响Foxp3表达仍需进一步研究。

1.1.3 细胞因子对CD4+CD25+Tregs的调节

细胞因子对CD4+CD25+Tregs的生成及功能发挥起重要作用。IL2、TGFβ、IL10等免疫调节分子可控制CD4+CD25+Tregs的生成。其他的免疫细胞， 特别是抗原提呈细胞（APCs）对CD4+CD25+Tregs的生成也起关键作用， 而细胞因子可调节APCs和CD4+CD25+Tregs之间的相互作用。CD4+CD25+Tregs组成性表达IL2Rα链CD25， 但不能生成IL2， 用抗IL2抗体中和并耗尽小鼠体内的IL2会导致小鼠发生自身免疫病， 同时伴有外周血CD4+CD25+Tregs数目减少［15］， 表明IL2对于维持CD4+CD25+Tregs的稳定起重要作用。同样， IL2受体缺陷小鼠也可发生系统性自身免疫病， 这种系统性自身免疫病类似于新生期胸腺切除而致CD4+CD25+Tregs缺陷的小鼠， 推测可能是CD4+CD25+Tregs上的CD25分子能够与效应细胞竞争性结合IL2， 使效应细胞缺少生长信号刺激而无法增殖所致。

TGFβ最初被认为是调控T细胞增殖和发挥效应功能的负性调节因子， 后来发现它也可以促进CD8+T细胞的增殖并使CD4+和CD8+T细胞分泌更多的TNFα， 具有抗凋亡功能。研究表明［16］， TGFβ可以诱导人类CD4+CD25-T细胞表达Foxp3， 在促进CD4+CD25+Tregs的增殖同时使Foxp3表达增加， 但仅对初始CD4+CD25+Tregs的诱导而言是必需的， 对于活化后的CD4+CD25+Tregs并非必需。Horwitz 等［17］发现， 部分中和IL2会消除TGFβ诱导的CD4+CD25+Tregs的抑制功能， 表明TGFβ单独作用不能对CD4+CD25+Tregs起调节作用， IL2和TGFβ联合作用可增强CD4+CD25+Tregs的抑制效应。近年Skapenko 等［18］报道了与IL4R结合的细胞因子， 如IL4和IL13可促进天然CD4+CD25+Tregs的生成。在体外， IL4和IL13可将人类CD4+CD25-初始T细胞转化为CD4+CD25+Tregs， 但依赖于抗原特异性刺激和B7协同共刺激。

2 CD4+CD25+Tregs与自身免疫性肝病

自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）是三种主要的侵犯肝脏的自身免疫病。AIH主要造成肝细胞损伤， PBC主要破坏小胆管， PSC主要表现为中大胆管损伤， 他们均以出现自身抗体为特征。自身免疫性肝病发病机制尚不清楚， 主要认为是环境因素作用于有遗传易感性的个体， 导致天然免疫耐受被打破， 发生对自身抗原的免疫应答， 通过自身抗原敏感性细胞毒T细胞介导的细胞毒和/或自身抗体依赖的细胞毒反应（ADCC）造成相应的靶组织损伤、靶细胞凋亡和坏死。人们已经注意到参与维持内环境稳定的细胞群， 如NK细胞、Th3、Tr1、CD8+CD28-、γδT细胞， 特别是CD4+CD25+Tregs可能与该病的发生发展有关。自身免疫性肝病在我国尚无明确的发病率报告， 据北京佑安医院的统计， 6000例肝功能异常患者中， AIH患者84例［19］; 在检测的3000例各种肝病患者中， PBC为52例占1.7%［20］。随着对该病认识的不断深入及临床检出率的增加， 已引起国内学者的重视。

2.1 CD4+CD25+Tregs与AIH

AIH是一种慢性炎症性肝脏疾病， 多累及青年女性， 男女比为1∶4， 以血清中转氨酶水平增高， 外周循环中出现自身抗体， 高IgG球蛋白血症和浆细胞浸润肝组织为特征， 对免疫抑制治疗有效， 组织学可见门静脉周围炎症和肝界面炎症。根据自身抗体特点将AIH分为三种， 1型AIH以抗核抗体（ANA）和/或平滑肌抗体（SMA）为特点; 2型AIH的典型抗体直接针对的是肝肾微粒体1型（LKM1）和/或肝细胞质1型（LC1）; 抗可溶性肝抗原/肝胰抗原（SLA/LP）抗体的出现被认为是3型AIH的特点， 但具有争议的是有抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体的病人并不存在明显的临床特征。Wiegard 等［21］发现， 在正常条件下， CD4+CD25+Tregs可以抑制肝细胞激活的CD4+T细胞， 而在微生物存在条件下， 肝细胞可以抵抗CD4+CD25+Tregs的抑制作用， 使免疫耐受转为免疫应答。除CD4+T细胞外， AIH患者亦存在抗原特异性CD8+T细胞， 而CD4+CD25+Tregs在抑制自身反应性T细胞的增殖和效应功能发挥的同时， 还可下调CD8+T细胞产生IFNγ、IL4， 由此可见， CD4+CD25+Tregs在AIH发病中起重要作用。

Longhi等［22］对AIH患者外周血CD4+CD25+Tregs数量及功能进行了系统研究， 发现AIH患者外周血CD4+CD25+Tregs数量缺失且功能受损; CD4+CD25+Tregs Foxp3的表达比健康对照低; CD4+CD25+Tregs与靶细胞直接接触引起调节性细胞因子IL4、 IL10、IFNγ和TGFβ分泌增加， 而患者中TGFβ的分泌却明显低于健康对照。在AIH发病期， CD8+T细胞增殖能力非常显著， 远远高于疾病缓解期和正常人， 而在药物诱导的缓解期， CD8+T细胞反应性恢复正常， 这表明CD8+T细胞的超反应性可能参与肝脏损害。在疾病缓解期， CD4+CD25+Tregs能诱导CD8+T细胞产生更多的具有免疫下调功能的IL4， 因此， CD4+CD25+Tregs和CD8+T细胞在免疫应答的调节上发挥了协同免疫抑制作用。同时还发现， CD4+CD25+Tregs的增加并不影响靶细胞的凋亡， 但AIH患者CD4+CD25-T细胞自发凋亡减少， 这也可能与自身免疫的发生有关。

2.2 CD4+CD25+Tregs与PBC

PBC是一种慢性胆汁郁积性肝脏疾病， 多累及中老年女性， 男女比为1∶9， 抗线粒体（AMA）抗体阳性及高IgM球蛋白血症为本病的重要特征。AMA针对的靶抗原主要是位于胆管上皮细胞线粒体内膜上的丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位（PDCE2）， 常引起小叶间胆管损害。近年研究发现， PBC患者胆管损伤部位有大量单核细胞和巨噬细胞浸润， 而CD4+CD25+Tregs可以通过抑制单核细胞和巨噬细胞产生TNFα、IFNγ、IL6等细胞因子减轻炎症反应和组织损伤。Lan等［23］发现， PBC患者外周血CD4+CD25+Tregs数量低于健康对照， 外周血单核细胞和肝脏浸润淋巴细胞CD4+CD25+Tregs比例低于丙型肝炎患者， 肝脏浸润淋巴细胞中含有更多的PDC特异性B细胞， 说明肝脏中CD4+CD25+Tregs数量减少可能诱导自身反应性B细胞产生AMA。有趣的是， 他们在PBC患者姊妹中也发现了CD4+CD25+Tregs的缺乏， 提示基因水平上对CD4+CD25+Tregs数量的调控可能与PBC患者免疫耐受缺陷有关。Sasaki等［24］发现PBC患者胆管炎症区CD4+CD25+Tregs数量增加， 增加程度与炎症损害程度相关， 说明PBC患者外周血和肝内Tregs数量在反映肝损伤程度上的变化是一致的， 推测机体可能通过免疫调节使具有抑制作用的CD4+CD25+Tregs代偿性增殖来增强对效应T细胞的抑制作用。

3 结语

人们对CD4+CD25+Tregs发挥免疫抑制功能的机制尚在探索之中， 其在自身免疫性肝病中作用的研究也刚刚起步， 进一步探讨二者之间的关系不仅可以深入了解CD4+CD25+Tregs在生理和病理情况下的作用特点， 还可以从新的角度探究自身免疫性肝病发病机制。例如， 在研究PBC患者Tregs的同时发现了该病在一级亲属中的遗传易感性， 提示我们可能还存在新的免疫调节基因多态性。国外已经尝试体外诱导扩增AIH患者的Tregs［25］， 这为采用免疫疗法重建自身免疫病患者体内免疫耐受以及新的治疗药物的研发指明了新的方向。

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