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头颈部肿瘤发病率约占全身恶性肿瘤发病率的5%作用,头颈部的揭破结构较为复杂,是众多维持生命体征脏器的重要聚集之地,对于患者的视觉、听觉、嗅觉、思维等多种生理功能均有着重要的统筹管理作用,人体头颈部的空间虽然相对狭小,但是却分布着众多的肌肉、神经、血管、骨骼等组织,其间各种重要器官相互交错,一旦出现肿瘤组织,其在临床上的治疗难度也是相对较高,且根除治愈的难度也是较高的。因此,临床上对于头颈部肿瘤患者的治疗方法多以反社会治疗为主,主要是利用充分的射线对局部肿瘤细胞进行照射,来杀死、破坏肿瘤细胞,但同时也无法避免的将对患者健康的组织造成伤害。对此,在最大程度治疗肿瘤的同时,降低放射治疗对将康细胞的伤害成为了临床严重的重点。基于此,本文对近年来,头颈部肿瘤放射治疗后患者口腔不良反应的发生情况与防治进展进行了如下综述。
1口腔不良反应的发生原因与类型
在头颈部肿瘤的放射治疗过程中,放射射线在有效杀死、剖坏癌细胞的同时,也会对癌细胞周围的健康组织细胞造成一定程度的损伤,故患者在放射治疗过程中会产生吞咽困难、涎腺炎症、口腔干涩、黏膜炎症等多种不良反应。根据相关权威调查资料显示,在头颈部肿瘤放射治疗中,患者口腔不良反应的发生率为:口腔干涩发生率为59.00~89.00%、吞咽困难发生率为15.00~20.00%、黏膜炎症发生率为90.00~98.00%、涎腺炎症发生率为70.00~90.00%、味觉失灵发生率为40.00~60.00%、颌骨坏死发生率为5.00~10.00%、左右感音神经性耳聋发生率为40.00%~50.00%[1]。口腔不良反应的发生增加了头颈部肿瘤患者的痛苦,降低了其对于放射治疗的耐受性,甚至一些患者因无法忍受口腔不良反应所带来的痛苦,中断了反社会治疗。由此可见,头颈部肿瘤患者放射治疗中的口腔不良反应将间接影响到患者的生存。另外,口腔不良反应中,发病率最高的就是口腔黏膜炎,该不良反应的主要是由放射治疗中放射线对基底细胞的损伤,影响黏膜细胞分裂补偿机制的正常运转,导致黏膜变脆变薄,受损几率上升,最终发生口腔黏膜炎。同时,在放射治疗中,放射射线还会对涎腺产生的伤害会随着放射剂量的增加而加速腺泡的坏死,从而导致患口腔内唾液分泌量减少,粘稠度上升,降低口腔内唾液的流量与质量,最终引发口腔干涩[2]。
2口腔不良反应的评级标准
依据急性放射性损伤分级评定标准(RTOG)对口腔不良反应进行评价,可分为0级、I级、II级、III级、IV级。其中0级为未发生口腔黏膜炎等不良反应;I级为患者在放射治疗过程中口腔黏膜出现少量的红斑,并伴有轻度阵痛;II级为患者在放射治疗的过程中口腔黏膜出现斑点状炎性反应,且由浆液渗出,患者感到中度疼痛;III级为患者在放射治疗的过程中口腔黏膜发生片状纤维化,并感到重度疼痛;IV级为患者在放射治疗的过程中口咽黏膜皮肤发生明显出血、溃疡或是严重的坏死,且患者感到剧烈的疼痛[3]。
3口腔不良反应防治研究
3.1雾化防治
雾化治疗与其它头颈部肿瘤放射治疗所致口腔不良反应的防治方法相比,其操作更加简便易行,且患者的接受度相对较高,当患者吸入雾化时,雾化药物便广泛分布于患者的口腔黏膜当中,作用面积激光,再加上雾化的温度与人体体温相似,使得雾化药物可轻松进入黏膜表皮细胞,抑郁被人体所吸收。当前,临床中常用的雾化药物有甲硝唑、庆大霉素、地塞米松、普鲁卡因、地卡因、糜蛋白酶、双黄连粉针剂、维生素B12等[4]。一般情况下,雾化吸入治疗头颈部肿瘤放射治疗所致口腔不良反应多为每日2次,每次持续吸入30min,同时为了保证雾化治疗达到最佳效果,雾化治疗结束后30分钟内患者不应进食或饮水。在雾化吸入的药物中,庆大霉素与甲硝唑所起到的是抑菌消炎作用;维生素B12可有效提高患者机体免疫力,特别是提升口腔局部对病毒细菌的免疫能力,同时对口腔黏膜的生长也有着一定程度的促进作用;糜蛋白酶所起到的是净化创伤面,抗肿消炎作用;普鲁卡因、地卡因则可轻微麻醉患者口腔神经,缓解患者疼痛感;双黄连则即可杀灭多种细菌,又可提高机体非特异性免疫功能[5]。
3.2中医防治
我国中医理论对于口腔黏膜炎的防治相对较具有独特性,这主要是由于我国中医对口腔黏膜炎的防治是基于中医辨证基础上的。而中医辨证又是中医理论的优势与特色,对于中医立法、处方、用药有着极其重要的意义。目前,我国中医对于头颈部肿瘤放射治疗所致的口腔黏膜炎尚未形成统一的辨证类型。易癌变青柠况下,这些辨证类型主要为:阴虚火旺型、邪毒内蕴型、脉络瘀阻型、痰瘀互结型、阴虚内热型等等,中医根据这些辨证类型对放射治疗所致的口腔不良反应进行对症治疗,例如:对于辨证为邪毒内蕴、阴虚内热型的口腔不良反应,则可给予患普济消毒饮进行治疗[6]。随着近年来,我国中医学对放射所致的口腔不良反应分型研究日益加深,部分学者提出了头颈部肿瘤放射治疗所致口腔不良反应病理机制的辨证为放射热毒入侵,而热可化火,火热之邪又致热多过旺,患者津气受损,以至于血淤、热结,最终导致气阴两虚,毒、热、淤互结。基于此发病机制,在头颈部肿瘤的放射治疗中,大多数患者会产生放射局部皮肤潮红、咽痛、口干、溃疡、脱屑等症状[7]。总而言之,对于放射治疗所致的口腔黏膜炎,中医临床分型可分为:血淤型、她肺热性、痰凝型这三种大型,对其的治疗则以活血化瘀、清热解毒、利咽、养阴生津为主。
3.3西医防治
对患者实施放射治疗前,必须对患者的口腔内部进行深层次的清洁,必要情况下,可邀请院内口腔科医师对患者进行会诊,根治患者原有的口腔内部疾病,消除患者口腔内的潜在感染源,同时指导患者在结束治疗的一年内不可拔牙。另外,患者在接受放射治疗的过程中,应该自觉注意以下几点内容:①避免食用过热、过冷、过酸等刺激性食物,多食用蛋白质丰富、维生素等营养含量好的食物,并禁烟禁酒;②每天定时进行4次以上的含漱口液漱口,不给细菌繁殖创造有益环境,抑制口腔内各种细菌的繁殖;③每日饮水量不低于2500ml,保持口腔黏膜湿润。另外,根据现有研究资料显示,头颈部肿瘤接受放射治疗的患者也可使用生理盐水含漱3次;或是使用碘甘油和蒙脱石散防治;或是在患者的雾化吸入中加入维生素C进行雾化治疗,每日2次,以促进患者血液循环,改善口腔部位的营养状况,提高口腔组织抵抗力。
3.3.1口腔局部给药
在临床治疗头颈部肿瘤放射治疗所致口腔不良反应的过程中发现,一部分生物活性药物(如:粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、重组人表皮生长因子、碳性成纤维细胞生长因子等)在口腔黏膜不良反应的防治方面有着明显的作用[8]。随后,部分学者在这一基础上联用了贝复济喷雾剂与维生素B12合剂治疗口腔黏膜炎,并在改善患者疼痛情况,促进口腔黏膜恢复等方面取得了较为良好的效果。另外,还有研究将口洁素用棉签醮沾涂抹于患处,也取得了良好的治疗效果。谷氨酰胺等口腔黏膜保护剂可以有效降低头颈部肿瘤患者放射治疗过程中重度口腔黏膜炎的发生几率与口腔黏膜炎的程度以及口腔黏膜炎的持续时间,但是由于该次研究所选取的病例数不多,所以该方法也尚未取得随机对比验证,所以还需要广大医学工作者的进一步研究。同时,口腔内原有的真菌感染可能会导致放射治疗所致口腔不良反应加重,这说明,严重急性放射性口腔黏膜炎可能与口腔内真菌感染存在着煤气诶的关系。
3.3.2全身给药
全身给药防治口腔不良反应主要是通过口服与静脉滴注这两种方式来进行。其中口服防治是指在放射治疗前指导患者口含中药,防止因放射治疗而引起口腔不良反应的发生,该方法无任何的毒副作用;而静脉滴注则是向患者的静脉滴注眼熟注射液来缓解因放射治疗而引起口腔不良反应。
【关键词】 头颈部肿瘤 免疫抑制因子 CD4+CD25+调节性T细胞
A1 CD4+CD25+调节性T细胞
Sakaguchi等[1]首次报道了CD4+CD25+调节性T(Treg) 细胞,是调节性T细胞的亚群之一,最初来源于胸腺,随后可以在外周性免疫器官持续产生。具有低反应性和免疫抑制性两大特点:低反应性指在体外很难扩增和繁殖;免疫抑制性指CD4+CD25+调节性T细胞能够抑制CD4+和CD8+ T细胞的活化与增殖;抑制作用与其细胞表面的CTLA4 和GITR的表达密切相关[24]。它的主要功能是可以抑制对自身抗原或外来抗原的异常免疫反应,活化以后分泌大量IL10 和TGFβ,抑制Th1介导的免疫和炎症、Th2 介导的抗体产生以及CD8+ CTL的活性。Foxp3特异性地表达于CD4+CD25+ Treg 细胞上,并在该细胞的发育和功能维持中起很重要的作用,是CD4+CD25+ Treg细胞的一个特征性标志[5]。
CD4+CD25+ Treg细胞在体内外表现出较强的免疫抑制作用,对实验性自身免疫疾病动物模型输注该类细胞可减轻发病,而去除该类细胞可诱发自身免疫病[1,6],表明CD4+CD25+ Treg 细胞在维持自身免疫耐受中起重要作用。CD4+CD25+ Treg细胞能抑制T细胞对外源和自身抗原的免疫反应,因此在维持对自身成分免疫耐受的同时也可能阻止了机体对自体同源肿瘤细胞的免疫。在癌症患者中,许多由自体同源T细胞识别的肿瘤相关抗原已被证实是正常的自体成分,而不是基因突变的异常产物,表明肿瘤免疫在一定程度上也是一种自身免疫。在卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌,结肠癌等多种肿瘤患者的外周血和肿瘤局部的CD4+CD25+ Treg细胞成分增加[7],提示肿瘤患者可能存在天然的免疫反应,并且具有促进局部免疫抑制的作用。由于CD4+CD25+ Treg细胞的存在,肿瘤局部的CD8+ T 细胞虽然表现为激活状态,但IL2Rα表达被抑制使它对IL2 的刺激无反应,因此不能有效杀灭肿瘤细胞[8]。以上说明CD4+CD25+Treg细胞在肿瘤免疫抑制中起到重要作用。夏明等[9]研究发现,CD4+CD25+ Treg细胞在喉癌患者外周血中大量增加,具有分泌TGFβ,IL10的能力,下调T细胞介导的肿瘤免疫;另有研究[10]发现鼻咽癌患者外周血中CD4+CD25+ Treg细胞明显高于正常对照组,考虑CD4+CD25+ Treg细胞可能是鼻咽癌患者免疫抑制的重要原因之一,因此CD4+CD25+ Treg 细胞在头颈肿瘤免疫抑制中发挥重要的作用。
2 肿瘤局部免疫抑制因子对CD4+CD25+Treg细胞的调节
头颈部肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性细胞因子,如TGFβ、COX2及下游产物PGE2、血管内皮生长因子(VEGF)等,可抑制T细胞的分化,促进Th1/Th2平衡向Th2飘移,并下调T细胞粘附或(和)共刺激分子的表达,诱导对肿瘤特异性CTL的耐受,其机制各有不同。随着对CD4+CD25+ Treg细胞研究的深入,发现上述因子对可以通过不同的途径对荷瘤体内的Treg细胞进行调节。
3 TGFβ对CD4+ CD25+ Treg细胞的调节
几乎所有上皮来源的头颈部肿瘤及其肿瘤细胞株均可分泌异常量的转化生长因子(transforming growth factor, TGF)β1、β2。TGFβ是介导肿瘤免疫逃逸最有效的免疫抑制分子,可通过自分泌/ 旁分泌途径抑制各种免疫细胞在肿瘤组织中的浸润;抑制肿瘤细胞表面靶细分子(如: HLADR)、B71、细胞间黏附分子低表达或不表达[11]; 抑制各种免疫细胞的增殖、分化、活化,并通过下调Bcl2 mRNA 表达而诱导免疫活性细胞凋亡;抑制Th1型及炎性细胞因子的产生及活性,促进Th2漂移;封闭由细胞因子启动的信号传导通路;抑制CTL、NK细胞CD3、FCR Ⅲ分子中ζ链及胞质中蛋白酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸的磷酸化,阻碍免疫活性细胞转录因子的活化,导致穿孔蛋白、粒酶B 合成受阻;增强CD94/N KGA 在T、NK细胞中的表达,明显下调活化受体NKp30、NKGD的表达,影响T、NK细胞的活化和抑制性信号的平衡;抑制免疫球蛋白IgG的分泌,减少B 细胞膜IgM、IgG的表达,从而抑制特异性体液免疫;直接或间接促进肿瘤细胞生长等[12,13]。
TGFβ与CD4+CD25+ Treg 细胞在头颈肿瘤免疫抑制中起到相互促进的作用:首先,CD4+CD25+ Treg细胞活化以后分泌大量TGFβ,抑制Th1介导的免疫和炎症、Th2介导的抗体产生以及CD8+ CTL 的活性,参与促使肿瘤患者免疫功能失调。其次,体内实验表明TGFβ对CD4+CD25+ T细胞的抑制作用必不可少[14]。有实验表明, TGFβ不仅可作为可溶性细胞因子,而且可表达于激活的CD4+CD25+ T细胞表面,因而可以细胞膜接触的方式相互作用[15]。最近研究表明,TGFβ对于诱导Foxp3的表达具有重要作用。TCR刺激和TGFβ的联合作用可以诱导Foxp3在CD4+ CD25- T细胞中的表达,使这些细胞变成具有Treg细胞活性的CD4+CD25+ T细胞[16,17]。同样在体内,TGFβ信号转导途径可能也与Treg细胞的产生有关,因为在胰岛中瞬间表达TGFβ,可以诱导表达Foxp3的Treg细胞的产生[18]。并且,TGFβ可以诱导对皮肤移植物的免疫耐受,同时诱导Foxp3的表达[19]。另外,CD4+CD25+ Treg细胞通过感染免疫耐受机制,训导CD4+CD25- T细胞成为具有调节活性的CD4+CD25+T细胞,可能也是通过TGFβ诱导Foxp3的表达而实现的[20]。上述实验均说明, TGFβ能通过某些途径调控Foxp3的表达,在CD4+CD25+ Treg细胞的生成中发挥一定作用。
4 VEGF对CD4+CD25+ Treg细胞的调节
血管内皮生长因子(VEGF),可由大多数头颈部肿瘤细胞及其细胞株产生,包括甲状腺癌、舌癌等,也可由肿瘤间质细胞和浸润Mφ释放。作为自分泌/旁分泌分子,VEGF可影响树突状细胞(DC) 的分化与成熟,阻碍其抗原递呈功能,进一步影响CTL的扩增、活化及肿瘤细胞对CTL杀伤的敏感性;通过上调Bcl2表达抑制肿瘤细胞凋亡;为成纤维细胞和血管内皮细胞的植入提供基质,促进血管支持物的生成,增强血管形成的NRP1 (Neuropilin1)机制,最终导致新生血管的大量形成[21]。VEGF可以通过直接或间接地增强CD4+CD25+ Treg 细胞的免疫功能,从而参与抑制机体对肿瘤的免疫:
VEGF一方面通过抑制核因子κB(NFκB)的转录活性,阻碍DC的分化成熟,间接诱导CD4+CD25+ Treg细胞的数量增加并使其活性增强,从而抑制机体对肿瘤的免疫反应。有研究发现VEGF可通过TNFα受体通路抑制IKK催化的IκB的磷酸化,从而降低NFκB的转录活性,抑制树突状细胞(DC)的分化,表现为全身成熟树突状细胞(mDC)的减少,局部未成熟细胞(iDC)的增多[22]。而iDC可以诱导CD4+CD25+ Treg细胞产生[23],因为用同种异体的未成熟树突状细胞反复刺激静息的脐血T细胞,可产生一群低生长能力并能产生IL10的T细胞,它们的抑制作用与CD25+ T细胞类似,包括接触依赖、抗原非特异性。进一步研究,这种抑制作用可部分被加入的IL2抵消。
另一方面,VEGF通过抑制核因子κB(NFκB)的转录活性,增强CD4+CD25+ Treg 细胞的免疫功能,从而抑制机体对肿瘤的免疫。肿瘤坏死因子超家族成员GITR曾被证实具有调节CD4+CD25+ Treg细胞功能, GITR的拮抗性抗体可以阻断CD4+CD25+ Treg细胞介导的肿瘤免疫抑制功能,但对CD4+CD25- T细胞没有作用[24,25],提示机体存在GITR配体(GITRL),能具有阻断CD4+CD25+ Treg细胞免疫抑制功能的作用。这种猜测随后被证实,并发现这种阻断作用与CD4+CD25+ Treg细胞的NFκB活化有关[26],CD4+CD25+ Treg细胞的NFκB活化能使这种阻断作用增强。VEGF可通过TNFα受体通路抑制IKK催化的IκB的磷酸化,从而降低NFκB的转录活性,使GITRL对CD4+CD25+ Treg细胞免疫抑制功能的阻断作用减低,即相对增强CD4+CD25+ Treg细胞的免疫功能,从而抑制机体对肿瘤的免疫。
5 COX2及其下游产物PGE2对CD4+CD25+ Treg细胞的调节
环氧合酶2 (cyclooxygenase2, COX2) 在许多头颈部肿瘤组织中过度表达,还可在淋巴结等转移组织、瘤体周围新生血管中过度表达。COX2可抑制中性粒细胞浸润和Mφ活化;促进Mφ、淋巴细胞产生IL10,阻断Mφ产生IL12,从而抑制IL12对Th1型免疫应答的诱导作用;抑制TNF、IL1 的产生,导致细胞免疫功能下降;催化活性消耗性底物花生四烯酸的调节,激活caspase 3,改变线粒体通透性,诱导免疫细胞凋亡;使游离的花生四烯酸减少,从而抑制肿瘤细胞的凋亡;通过促进前列腺素(prostaglandin, PG) 产生增多,诱导Bcl2 高表达及TβR Ⅱ低表达,减少跨膜N酰基鞘氨酸浓度,使肿瘤细胞的生长、凋亡、新生血管形成发生改变,从而增加肿瘤转移潜力,抑制免疫监视;通过细胞膜表面EP2 受体的信号转导而提高VEGF、PGE2 、内皮素、基质金属蛋白酶(mat rix metalloproteinase , MMPs) 等肿瘤血管生成因子的表达,刺激Bcl2 或Akt激活以抑制血管内皮细胞的凋亡,增加血管通透性及已形成血管的血流量,促进CD44 (肿瘤细胞表面的透明质酸盐受体)过度表达而诱导肿瘤新生血管形成[2729]。
而近来Sharma等[30]研究发现,COX2及其产物PGE2能够诱导Foxp3在CD4+CD25+ Treg细胞中的表达,增加CD4+CD25+ Treg细胞活性,而且PGE2还可以诱导Foxp3在CD4+CD25- T细胞中的表达,使这些细胞变成具有Treg细胞活性的CD4+CD25+ Treg细胞,增加CD4+CD25+ Treg细胞的数目。动物实验中COX2抑制剂能减少CD4+CD25+ Treg细胞的数目,降低其活性,减少Foxp3在肿瘤浸润淋巴组织中的表达,降低肿瘤负荷;将CD4+CD25+ Treg细胞或PGE2移入接受COX2抑制剂的小鼠体内,则可以逆转这种作用,但移入CD4+CD25- T细胞并不能影响肿瘤的生长速度。以上说明了COX2/PGE2能够增强CD4+CD25+ Treg细胞的免疫抑制活性,促进肿瘤免疫耐受。
综上所述,在头颈肿瘤中,免疫抑制因子TGFβ、VEGF、COX2的表达可以增强CD4+CD25+ Treg 细胞对肿瘤的免疫抑制作用,因此,如果能够特异性抑制CD4+CD25+ Treg 细胞的功能,则可以阻断TGFβ、VEGF、COX2对肿瘤免疫逃逸的介导作用,有效地诱导机体对肿瘤的免疫应答,达到治疗的目的。由于CD4+CD25+ Treg细胞与其他T细胞区别的表面表面分子尚未完全明确,在人体中去除CD4+CD25+ Treg 细胞诱导肿瘤免疫的同时,可能会发生自身免疫疾病,所以进一步研究这种细胞的特征和功能,阐明它如何抑制机体对自体同源的肿瘤细胞的攻击,有助于更好地理解肿瘤免疫耐受机制和获得有效的肿瘤治疗方法。
【参考文献】
[1] 〖ZK(#]Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, et al. Immunologic selftolerance maintained by activated T cells expressing IL2 receptor alphachains(CD25). Breakdown of a single mechanism of selftolerance causes various autoimmune diseases[J]. J Immunol, 1995, 155(3):11511164.
[2] Itoh M, Takahashi T, Sakaguchi N, et al. Thymus and autoimmunity :production of CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T cells as a key function of the thymus in maintaining immunologic self2tolerance[J]. J Immunol, 1999, 162 (9):53175326.
[3] Shevach E M. Certified professionals: CD4(+) CD25(+) suppressor T cells[J]. J Exp Med, 2001, 193(11):4146.
[4] Shimizu J, Yamazaki S, Takahashi T, et al. Stimulation of CD25(+) CD4(+) regulatory T cells through GITR breaks immunological self2tolerance[J]. Nat Immunol, 2002, 3(2):135142.
[5] Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells[J]. Nat Immunol, 2003, 4(4):330336.
[6] Asano M, Toda M, Sakaguchi N, et al. Antoimmune disease as a consequence of developmental abnormality of a T cell subpopulation[J]. J Exp Med, 1996, 184:387396.
[7] Baldwin AS Jr. The NFkappa B and I kappa B proteins: new discoveries and insights[J]. Annu Rev Immunol, 1996, 14:649683.
[8] Barthlott T, Kassiotis G, Stockinger B, et al. T cell regulation as a side effect of homeostasis and competition[J]. J Exp Med, 2003, 197(4):451460.
【关键词】 血管内皮生长因子 血管生成 肿瘤 预后 治疗 综述文献
A
血管生成是指活体组织在已存在的微血管床上牙生出新的以毛细血管为主的血管系统过程。血管生成与实体瘤的发生、转移密切相关,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前已知的作用最强的促血管生成因子之一[1]。肿瘤细胞通过合成分泌血管生成因子,诱导肿瘤血管形成、协助肿瘤细胞进入脉管系统,促进肿瘤侵袭转移[2]。越来越多的资料表明,VEGF的高表达不仅与肿瘤发生,发展有关,而且与预后也密切相关[3,4]。随着肿瘤研究的深入,对刺激肿瘤血管生长起重要作用的因子VEGF也日益受到关注。
1 VEGF家族及其结构
1.1 VEGF家族 VEGF最早是1983年由Senger等[5]从line 10荷瘤豚鼠的癌性腹水和瘤细胞培养液中提炼出的某种能增强微血管通透性的物质。1989年Gospodarowicz等[6]从正常牛垂体滤泡星形细胞培养液中发现存在某种能明显促进某些内皮细胞有丝分裂的物质,后证实为VEGF。VEGF是一具有多种功能的细胞因子,为血小板衍生生长因子超家族的重要成员。除VEGF外,尚发现了一些与VEGF结构、功能相似的多肽,包括VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE及胎盘生长因子(PIGF),构成了VEGF家族。VEGF家族成员与不同的受体结合增加了血管通透性,刺激了脉管形成或生成[7]。
1.2 VEGF结构 VEGF是一种与肝素结合的糖蛋白,有两个亚基以二硫键结合,分子量34 42?kD[8]。VEGF基因位于6p21.3,全长28?kb,编码VEGF的基因约14?kb,由8个外显子和7个内含子组成。RNA不同的剪接方式形成VEGF不同的单体,根据其所含氨基酸的数目,分别命名为VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189及VEGF206,编码VEGF121者是外显子1 5及8,编码VEGF145者是1 6及8号外显子,编码VEGF165者是1 5及7、8号外显子,编码VEGF189者是所有8个外显子,编码VEGF206者比编码VEGF189者多一段插入片断。但通过cDNA扩增分离纯化的仅有VEGF121、VEGF165及VEGF189,同源的2个单体通过二硫键连接构成相应的VEGF亚型。VEGF与细胞膜或基底膜上的含肝素蛋白多糖结合,结合程度决定于VEGF和肝素的亲和力。一般VEGF121不与肝素结合,故呈游离态;VEGF165与肝素亲和力较弱,部分以可溶性方式分泌到细胞外;而另外三者与肝素亲和力较强,常呈非游离态。肝素、硫酸乙酰肝素、纤维蛋白溶酶等可促使VEGF脱离结合位点,进入体液,发挥生物学效应[9]。
2 VEGF在肿瘤血管生成中的作用
Folkman提出“肿瘤生长与转移依赖于血管生成”的观点,认为对于实体瘤而言,其生长分为两个 阶段:无血管长入的血管前期和血管期。血管前期的肿瘤组织生长慢,且长到1 2?mm3(106个细胞)后便不再持续,只有血管化的肿瘤才能生长到具有临床意义的大小。大量的研究表明,肿瘤的生长依赖血管新生,转移很少发生在血管新生之前,肿瘤的转移及其在转移部位的生长也依赖肿瘤组织的血管新生。肿瘤新生血管有重要作用:(1)输送氧气、营养,转运代谢产物,满足肿瘤组织无限生长的需要;(2)内皮细胞本身对肿瘤细胞有旁分泌刺激作用,它产生生长因子、细胞因子促进瘤细胞生长转移;(3)肿瘤的血管化使癌细胞易于接近血管系统;并且肿瘤血管的结构缺陷(缺乏基底膜、内皮细胞间常有裂隙)更有利于肿瘤的血管播撒[10]。此外,Riedel等[11]发现头颈鳞状细胞癌中的肿瘤血管形成可以使肿瘤细胞凋亡减少,从而加速肿瘤生长速率。肿瘤的血管生成受血管形成促进和抑制因素的影响。根据HamHan“血管形成有关平衡假说”,血管形成促进因子的增多或抑制因子的减少,会打破平衡,使血管生成处于开放状态,引发血管新生。在众多促血管形成因子中,VEGF是一种强效的内皮细胞转异性有丝分裂原。它是一种分泌性糖蛋白,可由肿瘤细胞,肿瘤间质中的巨噬细胞,成纤维细胞,淋巴细胞等分泌,作为胞外信息分子与靶细胞上的受体(Flt1和Flk1)结合,通过胞内信号传导途径使靶细胞产生多种生物效应,包括特异性地诱导内皮细胞分裂增殖;增加血管通透性,促进血浆蛋白渗出形成新基质;诱导内皮细胞合成大量的蛋白水解酶,降解血管基底膜[12]。因此,VEGF在肿瘤血管生长的各个环节中均起重要作用。此外,VEGF不仅通过促进血管新生提供营养直接加速肿瘤生长,而且可以增加血管通透性,诱导内皮细胞产生蛋白水解酶,降解基底膜向间质浸润和远处转移。通常认为,VEGF特异地作用于内皮细胞上的两个受体VEGFR1,(Flt1)和VEGFR2(Flk1/KDR)而发生作用。KDR的表达局限于内皮细胞。但Neuchriot等[13]用免疫组化方法和RTPCR在头颈部鳞癌细胞株和肿瘤标本中证实VEGFR2 肿瘤细胞内的表达,VEGF不仅通过旁分泌环路作用于内皮细胞促进血管新生,也可以通过自分泌环路作用于肿瘤细胞促进其生长。
3 VEGF在头颈部肿瘤的表达
近年来关于VEGF与人类乳腺癌、结肠癌、肾细胞癌、膀胱癌、恶性胶质细胞癌等的研究表明,肿瘤组织VEGF表达水平明显高于正常组织。且与肿瘤血管化程度—通常用肿瘤血管密度(microvessel densify,MVD)定量检测,淋巴结转移以及预后有关,并认为VEGF、MVD可作为独立的预后指标。
3.1 体外实验证实头颈部鳞癌VEGF的表达及其生物学活性 1996年,Benefield和Petruzzelli等建立了头颈部鳞癌细胞培养,验证了它们的血管生成因子和这些因子促进血管生成的两个步骤:内皮细胞增殖和迁移。次年他们在活体和体外实验证实了头颈部鳞癌组织能够产生内皮细胞有丝分裂原,VEGF参与了癌细胞诱导的内皮细胞有丝分裂。之后,Michi等[14]在人类口腔鳞癌细胞株的实验研究证明,该细胞株通过表达VEGF和上调受体FL1在内皮细胞的表达促进血管形成。而Shemirami等[15]建立的鳞癌细胞株产生的VEGF和纤维细胞生长因子1,2(FGF1,FGF2)显著地促进了人脐静脉内皮细胞的增殖和刺激其浸润穿过一个重构的基底膜。Yoo等[16]研究了头颈癌在体内外模型的演进,发现永生化人类牙龈角质形成细胞(IHGK)的转化导致与血管形成有关的VEGF的活化,IHGK细胞被致癌剂转化后分泌的VEGF显著增多。以上体外实验均证实VEGF在头颈部鳞癌中的重要作用。
3.2 肿瘤组织内VEGF的表达 Eisma等[17]用免疫组化法研究了63例原发头颈部鳞癌患者VEGF的存在和定位,并与9例悬雍垂成形术对照。结果63例均有VEGF染色且癌细胞和微血管内皮细胞VEGF总蛋白平均水平高于对照组。VEGF水平的高表达往往提示疾病易复发和预后不良,认为VEGF与头颈鳞癌的转移预后有关。国内梁业民等[18]、黄国森等[19]分别检测了46例和40例鼻咽癌患者的VEGF和MVD,其指标明显高于对照组。并与颈淋巴转移、T分期、远处转移、复发等不良临床预后呈正相关。鼻咽癌放疗前血清VEGF水平高于正常人,并随病情进展而升高;放疗后VEGF的水平较放疗前明显降低。董频等[20]及黄国森等[19]分别检测了下咽癌和鼻咽癌的原发及淋巴转移组织的VEGF及MVD。发现在原发灶中VEGF及MVD显著的增高,但在淋巴结转移中,MVD明显降低,认为由于淋巴结中不能形成微血管,MVD比原发灶中明显减少,促使血管生长因子释放增加。杨艳等[21]检测20例新鲜喉癌标本,切缘组织及远离肿瘤的正常喉组织中的VEGF基因表达,结果,对同一患者,VEGF在肿瘤组织、切缘组织、正常组织中的表达差异有统计学意义,在肿瘤组织中,VEGF的表达与年龄、性别、病变部位、T分期、病理等级无关,而与喉鳞癌淋巴结转移有关。
转贴于
Sauter等[22]分别建立了头颈部鳞癌的实验模型和临床模型以研究VEGF表达、MVD及其与病理分级、淋巴结转移的关系,结果在多数鳞癌细胞株内均有VEGF表达增多,在大多数低分化鳞癌伴有淋巴结转移者中均有强的VEGF染色,而不典型增生、原位癌、早期头颈鳞癌则无强染色。VEGF表达低分化鳞癌比癌周正常黏膜更高,在早期癌也比癌周黏膜高。MVD随着浸润前病变的演进而增加;在实验性肿瘤中VEGF表达和MVD均直接与肿瘤侵袭相关。以上提示,VEGF在临床和实验性的头颈部鳞癌中均有作用。
此外,Dengart等[23]发现在口腔和喉部重度不典型增生及浸润性鳞癌中,VEGF及其受体的表达显著增加,它们可能在与这些病变相关的血管生成中起重要作用。Guang等[24]对鼻咽癌的研究得出,可通过检测癌组织中MVD和VEGF的表达来评估鼻咽癌组织的转移潜力和患者的预后。
以上研究均证实了VEGF在人类头颈部鳞癌的生长转移中有重要作用,并肯定了VEGF或MVD与临床预后的相关性,认为它们可作为头颈部鳞癌的预后参考因素。
但也有不少学者得出相反的结论,Tae等[25]在肿瘤组织中未发现VEGF和MVD与原发癌的部位、T分期、吸烟及分化有相关性。Canlilie等[26]甚至对口腔正常组织、不典型增生和鳞癌标本的研究发现,所有正常黏膜和不典型增生者其VEGF表达相似。而鳞癌与正常黏膜,因使用不同的VEGF抗体和标记物而得到相反的结果,他们认为在口腔黏膜中VEGF的表达可能起到生理性作用,似乎与血管生成无关。
4 小结
肿瘤的发展、转移是一个多因素、多步骤的过程,影响肿瘤预后的因素也很复杂。而从VEGF到肿瘤血管生成再到肿瘤的演进,联系三个方面的两个环节并不是唯一的确定关系。首先,肿瘤血管生成是多种因素调控的复杂过程,VEGF不是促进肿瘤血管生成的唯一因子[15],在头颈部鳞癌中,VEGF低表达或不表达者其肿瘤血管生成可能主要受其他促血管生成因子调控,如IL8,FGF等;肿瘤血管生成固然是肿瘤生长发展的关键环节,但它不是影响肿瘤浸润转移的唯一因素,还有肿瘤细胞内在的侵袭能力等因素[10]。此外,在不同种类的实体癌中,不同的促血管生成因素调控血管生成,许多因素共同影响决定着肿瘤的发展及临床预后。所以,联合检测头颈部肿瘤中多种血管生成因子的表达,或肿瘤血管定量检测结合形态学检测判断其预后将会更有临床意义。在抗肿瘤治疗时,根据患者具体的肿瘤血管生成因子的表达情况,有针对性地对敏感者及表达者实施相应的抗血管生成治疗,将会提高疗效。
参考文献
[1] Botgstrom P, Hillan K, Sriramarao P, et al. Complete inhibition of angiogenesis and growth of microtumors by antivascular endothelial growth factor neutralizing antibody[J]. Cancer Res, 1996, 56:4032-4039.
[2] Denekamp J. Angiogenesis, neovascular proliferation and vascular pathopbysiogy as targets for cancer therapy[J]. Br J Radiol, 1993, 66:181183.
[3] Tomisaki SL, Ohno S. Microvessel quantificantion and its possible relation with lith liver metastasis in colorectal cancer[J]. Cancer, 1996, 77(Suppl):17221728.
[4] Meada k, Chung YS, Takatsuka S, et al. Risk factors for intrahepatic recurrence in human hepatocellular carcioma[J]. Clin Oncd, 1995, 13:477481.
[5] Senger DR, Galli SJ, Dvorak AM, et al. Tumor cell secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid[J]. Science, 1983, 219:983985.
[6] Gospodarowicz D, Abraham JA, Schilling J. Isolation and characterization of a vascular endothelial growth factor cell mitogen produced by pituitaryderived folliculo stellate cells[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1989, 86:73117315.
[7] Dvorak HF. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor:a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy[J]. Clin Oncol, 2002, 20:43684380.
[8] Ferrara N, Houck K, Jakeman L. Molecalar and biological properties of the VEGF family of proteins[J]. Endoci Rev, 1992, 13:1832.
[9] Houck KA, Leung DW, Rowland AM, et al. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by gonetic and proteolytic mechanisms[J]. Biol Chem, 1992, 267:2603126037.
[10] Lukits J, Timar J, Juhasz A, et al. Progression differerce between cancers,of the larynx and hypopharynx is not due to tumor size and vascularization[J]. Otolaryngol, 2001, 125:1822.
Abstract:Objective:To probe into the clinical effects of nursing measures in the prevention of head and neck cancer radiotherapy in patients with oral mucositis.Methods:54patients who suffered from the?head and neck cancerand who accepted radiotherapy treatments in our hospital from December, 2013 to February, 2015were taken as the research objects, and these patients were randomly divided into the control group and the observation group, with 27 patients in each group. In the control group, they were conducted the routine nursing while the observation group was conducted targeted nursing, then, the incidence of oral mucositis of wo groups were observed. Outcome: The degree of oral mucosa reaction in the observation group were evidently lighter thanthat in the control group, while the incidence of oral ulcer in the observation group were evidently lower than?that in the control group and the differences had the statistical significance (P<0.05).Conclusion: The targeted nursing treatment for patients with head and neck tumors accept radiotherapy which can effectively prevent the occurrence of oral mucositis and reduce patients pain, thus should be promoted in the clinical application.
Keywords:head and neck neoplasms;oral mucositis;nursing
放疗在头颈部肿瘤临床治疗中应用较广,临床观察发现,在放疗过程中,患者易出现多种并发症,而放射性口腔粘膜炎较为常见。口腔粘膜炎主要表现为粘膜充血,出现红斑,溃疡及疼痛,严重影响患者生活质量,加重患者治疗痛苦。研究发现[1],在放疗过程中,通过采取有效护理配合措施,可对口腔粘膜炎进行预防,缓解症状,防止溃疡发生。本研究对两组患者护理方法进行对比,探讨了针对性护理措施对于口腔粘膜炎的预防效果,报告如下:
1. 资料与方法
1.1一般资料
从我院2013年12月至2015年2月收治的头颈部肿瘤接受放疗患者中选取54例为研究对象, 随机分为观察组与对照组,观察组27例,男性16例,女性11例,年龄32-74岁,平均(59.4±3.2)岁,对照组27例,男性17例,女性10例,年龄34-75岁,平均(58.8±3.1)岁。纳入标准:符合疾病诊断标准者;与本研究配合者;排除标准:对放疗耐受较差者;放疗前存在口腔疾病患者;其他部位存在肿瘤患者。两组患者一般资料无明显差异(P>0.05),存在临床可比性。
1.2方法
对照组行常规护理,给予一般基础护理,饮食护理,健康教育等;观察组行针对性护理,具体方法为:
1.2.1针对性心理护理:主动同患者进行交流,缓解患者心理压力,对于出现恐惧、紧张等不良情绪患者,给予疏导,使患者保持良好心态。并对相关疾病知识进行讲解,介绍口腔粘膜炎病理机制,使患者提高主观防护意识,增强其依从性。
1.2.2针对性饮食护理:在化疗期间,给予患者富含维生素、膳食纤维及微量元素食物,保证全面营养摄入,多选择新鲜水果及蔬菜,保证饮食温度适宜,禁食辛辣、刺激及高温食物。根据患者具体情况,可给予流质或半流质饮食,减少粘膜损伤。
1.2.3针对性健康指导:护理人员需指导患者养成良好的口腔卫生习惯,向患者说明良好习惯对口腔粘膜炎预防的重要性,指导其正确刷牙方法,提供刷头较小的软质毛刷,刷牙时间
1.2.4对口腔pH值进行动态监测:护理人员定时对患者口腔pH值进行测试,通常为每日15:00-16:00时,采用pH试纸进行测定,同时对测试结果进行记录[2]。如pH值较低时,需选择生理盐水或浓度为5%的碳酸氢钠进行漱口。
1.2.5药物使用:严格遵医嘱给予预防药物,可使用消炎漱口液加超声雾化吸入,并适当给予维生素B12及地塞米松等。
1.3观察指标
观察两组患者口腔粘膜反应发生程度以及口腔溃疡发生率,作对比分析。口腔粘膜反应分度根据《口腔粘膜病学》[3]中相关标准进行划分:Ⅰ度:粘膜出现轻微疼痛,红斑,可正常进食;Ⅱ度:红斑及疼痛明显,出现孤立性溃疡,溃疡面积较小;Ⅲ度:疼痛加剧,溃疡数量及面积增加,需行流质食物;Ⅳ度:出现剧烈疼痛,溃疡发展成片,溃疡面积>10mm2,无法进食。
1.4统计学分析
将本研究所得数据,在SPSS19.0软件中录入,进行统计学分析,计数资料以[n(%)]表示,x2检验,如差异具有统计学意义,表示为P
2. 结果
观察组口腔粘膜反应程度同对照组比较,明显较轻,差异存在统计学意义(P
表1 两组患者口腔粘膜反应发生程度对比[n(%)]
观察组共发生7例口腔溃疡,发生率为25.93%,对照组共发生21例口腔溃疡,发生率为77.78%,观察组明显低于对组织,差异存在统计学意义(x2=12.5312,P
【关键词】多瑞吉;放射性粘膜炎;疼痛
【中国分类号】R739.91【文献标识码】A【文章编号】1044-5511(2011)10-0120-01
头颈部肿瘤在放化疗过程中,90%会发生急性放射性口腔粘膜反应,主要临床表现为口咽粘膜溃烂,疼痛,严重时影响进食,患者的生活质量下降以及治疗中断从而影响疗效。WHO三阶梯止痛治疗原则推荐使用无创性治疗手段镇痛。西安杨森公司的多瑞吉(芬太尼透皮贴剂)是一种新型癌痛控制贴剂,通过外贴皮肤的方法使阿片受体激动剂-芬太尼缓慢而持续进入体内,起到镇痛的效果,是目前唯一可供临床使用的阿片类透皮贴剂[1]。本研究使用多瑞吉针对头颈部患者放化疗过程中出现急性放射性口腔粘膜反应导致口咽部疼痛进行治疗,观察其镇痛效果,生活质量改善情况以及毒副反应。
1材料与方法
1.1一般临床资料
2011年1月至2011年6月我科收治的60例头颈部肿瘤患者,男性38例,女性22例,年龄18-65岁原发肿瘤部位见表1,所有患者均经病理证实为癌症,并且均接受同步放化疗,化疗方案有复方氟尿嘧啶+顺铂,或紫杉醇+顺铂,或多西他赛+顺铂。放疗均采用调强放疗,GTV处方剂量为70~76Gy,2.1~2.3Gy/次,一周5次。卡氏评分≥70分,排除对阿片类药药物过敏,严重肝肾功能不全,心功能不全以及呼吸困难等情况。两组临床资料无统计学差异,具有可比性。全组既往均未使用过阿片类药物。
1.2治疗方法
放疗过程中因放射性粘膜炎出现口咽疼痛,直观模拟标度尺评分法(VAS)≥4分时,治疗组给予多瑞吉贴剂,初始计量从开始2.1mg(多瑞吉最小规格一半)开始,在第一个24小时内观察镇痛效果,根据患者情况进行剂量调整,并以2.1mg为剂量调整单位,剂量调整至VAS≤3分,每72小时更换一次贴剂。多瑞吉使用时选择身体平坦部位如背部,前胸,手臂等,并且与皮肤表面充分紧密接触。
1.3疗效评价标准
采用0-4度疼痛缓解度[2]进行镇痛效果评价。0度为未缓解,1度为疼痛减轻约1/4,2度为疼痛减轻约1/2,3度为疼痛减轻约3/4,4度为疼痛消失。疼痛缓解率为2度以上占全部比例之比。生活质量评分指标[2]主要有患者用药前后在饮食,睡眠,日常生活,精神状态,情绪,社交,生活乐趣等方面的得分情况进行对比。1分为最差,5分为最好。
1.4毒副反应
按WHO毒副反应标准进行评价。
1.5统计学方法
采用SPSS17.0统计软件包进行计算,剂量资料采用t检验,率的比较采用χ2比较,p<0.05为有统计学意义。
2结果
两组患者疼痛出现均在放疗开始后2-3周,对照组随着放疗剂量增加,疼痛渐加重,在放疗开始后5周达最重,有2人虽经过抗炎,激素补液对症却仍然因为疼痛而被迫暂停放疗2天。而治疗组在出现VAS≥4分时给予多瑞吉治疗,并在进行剂量滴定调整以及抗炎,激素补液对症后VAS未超过6分,均无间断完成整个放化疗计划。治疗组疼痛缓解有效率为83%,而对照组为40%,两组间有统计学差异(表2)。而治疗组的生活质量评分亦高于对照组,两组间差异有统计学意义(表3)。对于多瑞吉毒副反应观察,治疗组未出现呼吸抑制等严重不良反应而需停药者,其中8例出现便秘,3例出现头晕,嗜睡,经对症处理后缓解。
3讨论
同步放化疗是头颈部肿瘤的重要治疗手段,而大部分患者不可避免地在放化疗过程中出现急性放射性口腔粘膜反应,文献报道[3]放射性粘膜炎造成的疼痛多在放疗2,3周出现,于第5周出现重度疼痛,直至放疗结束。严重的口咽溃烂,疼痛影响正常饮食,导致免疫力下降,身体易受细菌病毒的侵袭,感染发生率增加,同时会造成疼痛阈低的患者在心理上很大的精神负担,严重时导致抑郁,不能坚持而中断放化疗,从而影响肿瘤的治疗效果。
虽然在放化疗过程中使用抗炎,激素补液或口腔雾化等处理措施,但有时并不能起到缓解疼痛的目的。因此积极处理好急性放射性口腔粘膜反应显得尤为重要。因严重口咽疼痛使得口服镇痛药的应用存在困难。而由于一些患者不接受注射这一用药方式使得肌肉注射止痛药的应用也存在困难。多瑞吉是目前唯一可供临床使用的阿片类透皮贴剂,有其独特的优越性[4,5,6],与吗啡同样为L型受体激动剂,但镇痛效力是吗啡的75~100倍,其分子量小,脂溶性好,刺激性小,适合于透皮给药,并可缓慢而持续经皮进入人体,使血液和脑脊液中阿片类药物的浓度得到维持,从而减少了药物的波峰与波谷效应,避免了口服药物及肌注药物不接受,提高了患者对阿片类药物镇痛疗法的依从性。
本组研究中,使用多瑞吉的治疗组在疼痛缓解率以及改善生活质量上均优于对照组,且毒副反应主要为便秘,头晕,嗜睡,经对症治疗后均能缓解,未观察到呼吸抑制等严重不良反应,亦未发现成瘾现象。总之,多瑞吉在头颈部肿瘤放化疗过程中应用对减轻急性放射性粘膜反应引起的口咽疼痛又良好的镇痛作用及改善生活质量且不良反应轻,患者依从性好,对于放化疗的顺利完成以及有利于提高放化疗疗效方面起到了重要的作用,值得临床进一步推广使用。
表1两组原发肿瘤部位
表2两组疼痛缓解程度变化比较
表3 两组生活质量改善变化比较(均数±标准差)
参考文献
[1]Zech DF, Ground SU, Lynch J, et al. Trans-dermal fentanyl and intial dose finding with patient-controlled analgesia in cancer pain. A pilot study with 20 terminally ill cancer patients[J]. Pain, 1992,50(3): 293-301.
[2]孙燕. 癌症三阶梯止痛指导原则[M]. 第2版. 北京:北京医科大学出版社,1999.20-21.
[3]Weissman DE, Janjan N, Byhardt RW, et al. Assessment of pain during head and neck irradiation[J]. J Pain Symptom Manage, 1989, 4(2): 90-95.
[4]Sonis ST. The pathobiology of mucositis[J]. Nat Rev Cancer, 2004,4(4):277-284.