蚂蚁与大象
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蚂蚁与大象范文第1篇
近来，围绕着苹果iPad在中国大陆的商标所有权纠纷受到了极大的关注。在私下暗斗了两年之后。唯冠和苹果的这出好戏终于从幕后转为台前。
唯冠PK苹果的这出商业谍战既有苹果的克敌先机。又有唯冠的后发制人，更兼两者均是IT界厮混多年的角色，你来我往，针锋相对，双方的夺“标”大战日趋白热化，一众看客们也大呼过瘾。
苹果“双翼”巧夺商标
此次iPad商标之争要追溯到10年前。2000年唯冠国际旗下子公司深圳唯冠在中国申请iPad文字商标和文字图形结合商标的商标专用权，2001年获得核准注册。之后将该商标使用在其自行研发的液晶显示器等电子产品上。
唯冠国际系香港上市公司，在中国大陆、香港、中国台湾、美国、英国等7个国家和地区设有子公司。2001年至2004年，唯冠国际旗下另一子公司台湾唯冠在欧盟、韩国、墨西哥、新加坡等国家共获得8个“iPad”相关注册商标专用权。
唯冠国际、台湾唯冠、深圳唯冠的实际控制人均为杨荣山。深圳唯冠曾经推出自己的iPad电脑。不过国内当时由于市场环境并不成熟，因此唯冠科技iPad电脑的销售并不太好。
有消息显示。在苹果公司策划其iPad平板电脑进入欧洲市场之时。发现iPad商标已经被唯冠注册。在英国，苹果公司曾以撤销闲置不用商标等理由将唯冠告上法庭，但是最后该场官司以唯冠胜诉而告终。
据杨荣山最近在北京新闻会上介绍的信息。唯冠的iPad是公司1998年下半年开始研发的一款产品。全名为Internet PersonaI Acess Device，定位于一款网络终端设备，是唯冠iFamlly系列产品之一，这一系列产品唯冠曾投入超3000万美元开发。
杨荣山介绍。在本次纠纷发生前。双方2003年就结下了“梁子”。当年，苹果在欧洲注册iPod商标时，曾因与唯冠iPad的商标相似，而发生诉讼。“唯冠花了大量精力阻击苹果。但最后选择放弃”。这之后，才是目前纷纷扰扰的iPad商标案。
2009年。苹果公司律师在英国设立了IP申请发展有限公司，并与台湾唯冠公司联系。当年12月23日，唯冠国际CEO兼主席杨荣山授权员工麦世宏签署相关协议，将10个商标的全部权益转让给英国口公司，其中包括中国内地的商标转让协议。协议签署之后，英国IP公司向中国台湾唯冠公司支付了3.5万英镑购买所有的iPad商标，然后英国IP公司以10美元(也有称是10英镑)的价格，将iPad商标的所有权益转让给了苹果。
对于此桩交易，杨荣山2月17日称，“当时苹果那个小公司来和我们谈判时，只是表示因为该公司的名字缩写是iPad才要买，而且承诺其业务不会和台湾唯冠竞争。这样的行为，苹果有欺诈的嫌疑。”唯冠“后手”反戈一击
2010年1月27日，在美国旧金山芳草地艺术中心所举行的苹果公司新闻会上，iPad正式并由此开始引导“平板电脑”的发展潮流。
原本奇货可居的iPad全球商标以3.5万英镑出售，面对如此暗亏，唯冠对此有何感想不得而知。但是令苹果没有想到的是，不知道出于有意还是无意，唯冠在这次普通的商业交易中留了“后手”。
深圳唯冠认为，深圳唯冠和台北唯冠虽同属香港唯冠国际的子公司，但二者并不是隶属关系，是两个完全不同的民事主体，因此尽管苹果公司和台湾唯冠公司签署了合同，购买了iPad商标专用权，但这一合同对深圳唯冠公司并不具有约束力。
针对愈演愈烈的商标权纠纷，苹果在2月14日晚间了一份简短声明：“多年前，我们购买了唯冠在全球十个不同国家的iPad商标权。唯冠拒绝承认和履行涉及中国部分的协议。香港法院已支持苹果，我们在中国内地的诉讼仍在进行中。”
站在苹果公司的角度来看，在IP公司与台湾唯冠签署的协议中，的确包括一份《中国商标转让协议》，其中约定台湾唯冠以1英镑的对价将相关商标转让给口公司。
但从技术细节分析，按照中国法律，“商标权的转让以登记为要件，不经国家工商主管部门的登记，权利并不发生转移”，这意味着中国内地的Wad商标权如果没有经过主管部门批准，是无法被认定已经从深圳唯冠转让至苹果公司的。
深圳唯冠正是抓住了这一点，坚称中国内地的iPad商标权并没有被转让。而深圳唯冠的现状，决定了该公司必须抓住这最后一根救命稻草，目前该公司流动负债净额达28.7亿元，38亿元贷款逾期未偿还，另对中国银行、民生银行等8家银行的负债大约为1.8亿美元。
在本次iPad商标纠纷中，对于苹果最为不利的就是苹果拿不出和深圳唯冠的商标转让合同。从苹果公司利用壳公司购买iPad商标的过程来看，苹果在知识产权方面还是花了很多心思的，但为何在内地的商标转让过程中出现了如此低级的失误?对此苹果公司的解释是，当时商标权转让请的是英国律师，不懂中文，所以对中国法律的理解有差异，但这样的辩解太过牵强。
唯冠PK苹果，在很多人看来，有如蚂蚁和大象的较量。然而，几经交手之后，苹果如今已经焦头烂额，有苦难言。
事实上，唯冠并不是一家普通的公司。唯冠公司成立于1989年，是全球四大显示器生产商之一，产品销往50余个国家。截至2006年10月，唯冠公司在全球约有11000名员工。全球11个国家和地区拥有17处分公司，在全球5个国家共计拥有7处生产基地。
可以说，唯冠也曾经是IT界的风云人物，只不过后来突如其来的全球金融危机，导致唯冠国际最大客户宝丽来破产，欠款无法收回，公司经营由盛转衰。2010年8月，唯冠破产。但是，曾经的业界经历足以令唯冠在应对与苹果的商标纠纷时进遇自如。
按照惯例来讲，通常这类涉及商标权的官司都是可以用钱解决的问题。例如iPhone正式进入中国之前，汉王科技抢先在电话、手机等商品领域注册了i-phone商标。最后双方经过协商，汉王公司将“i-phone”商标卖给了苹果。
实际上苹果公司不是没有尝试过与深圳唯冠达成和解，据深圳唯冠的律师谢湘辉透露，2009年苹果公司曾与深圳唯冠接触，协商iPM商标的使用权问题，当时深圳唯冠的开价是几百万美元。但苹果公司没有同意，而是一边打官司一边卖iPad。
蚂蚁与大象范文第2篇
随着城市化发展的推进，越来越多公共场合厕所安装上了马桶，本来是希望给人们带来更舒适的如厕享受，却因为卫生问题和使用习惯使得大家对公厕的马桶闻之色变。公厕里装马桶，到底对大家来说是享受还是折磨？从趋势来看，公厕安装马桶成为潮流，但从使用体验来说，公厕到底应不应该安装马桶？
随着城市化发展的推进，越来越多公共场合厕所安装上了马桶，本来是希望给人们带来更舒适的如厕享受，却因为卫生问题和使用习惯使得大家对公厕的马桶闻之色变。公厕里装马桶，到底对大家来说是享受还是折磨？从趋势来看，公厕安装马桶成为潮流，但从使用体验来说，公厕到底应不应该安装马桶？
正方观点：应装马桶
外观时尚符合城市发展需求
现代的抽水马桶是由英国人发明的，后来才传入亚洲国家，目前马桶在欧美、日韩等地普及率非常高。自发明那天马桶就被称为伟大的发明，它解决了人自身吃喝拉撒的进出问题，它的出现也人类让如厕快速进入文明时代。评价一个地方的文明程度，只要看厕所就可以了。随着现代化的进步，马桶以其舒适、美观、大方、干净、卫生等众多优势击败传统蹲便器，成为现代文明的代表。
目前众多高档场合如星级酒店、高档写字楼、高级食市等地都会按照建筑定位安装马桶，以求符合建筑整体形象。座便器的外形时尚美观，可以和多种风格的装修搭配，适合爱美的年轻人。而事实上，蹲厕从已经难以适应现在如厕享受，而且相比马桶也会有比较低级的印象。
使用舒适 适合各类人群需求
就使用体验来说，马桶明显比蹲厕更为舒适，也更为人性化。特别对行动不便的老人、肥胖者、孕妇或者残疾人来说，下蹲如厕非常困难，而公厕安装马桶，可以有效满足各个群体的需求，减少了因如厕时间太长双脚发麻、压迫静脉等情况出现，让如厕成为一种享受。另外，马桶配置的盖板也能让马桶内部的排泄物与外间隔离，让空间更为干净卫生。
安装便捷无需建台阶
由于座便器与蹲便器的构造差异，蹲便器排水管以及主要构造都是弯曲向下，而一般的建筑大厦卫生间都没有沉箱，安装蹲厕必须安装15～20厘米的台阶。若公厕安装马桶则无此麻烦，直接铺好排水管道就可以安装，对工程方施工而言更加方便快捷。而且，专家分析目前冲水马桶在冲水力度方面要比蹲便器好，长期使用也不容易造成管道的阻塞。
新闻连线——
担心旅馆的马桶不卫生，顾客双脚踩在马桶上如厕，结果马桶翻倒摔破，划伤顾客。昨日，受伤顾客张女士反映：旅馆该不该承担她的医药费？
反方观点：不应装马桶
各种亲密接触 容易传播疾病
座便器最大的缺点就是不卫生，特别是在公共场所使用座便器让“人心惶惶”。马桶上容易附细菌、寄生虫等，很容易造成交叉感染。
广东省中医院皮肤科主任医师迟凤好认为通过马桶传染疾病的机会确实存在的，一般人的臀部或大腿受到细菌感染，接触马桶，然后另一个人紧接着也接触同一个马桶，这样传染的几率是比较大的。目前国内公共马桶普遍并没有马桶纸垫，女孩如厕时更需要注意卫生，避免感染疾病。
习惯难改 蹲马桶导致公厕更脏乱
从使用习惯上来说，中国人习惯蹲厕，这是全世界都知道的。越来越多的公厕安装马桶，不一定能表现城市的现代化程度，反而因为使用不习惯而凸显出更多的陋习。腾讯网亚太家居调查显示，90%以上的人都不愿意直接与公厕的马桶亲密接触，一半以上的人尝试过蹲在马桶上面如厕。蹲马桶直接造成马桶圈脏得惨不忍睹，而且也极容易将赃物弄到马桶外，而往往这些公共场合使用频率太高无法频繁清洁，于是安装马桶的公厕成为脏乱差的代表。由于使用习惯无法短期改变，市民宁愿排队等候蹲厕都不愿意使用马桶，公厕安装马桶就是劳民伤财不好看也不好用的“面子工程”。
价格昂贵难清洁 后期保养成本高
蚂蚁与大象范文第3篇
【摘要】 ：目的 围绕海马结构的形态学研究定志小丸的抗抑郁机制。方法 40只雌性大鼠分为对照组、抑郁症模型组(模型组)、蒸馏水组(DW组)和定志小丸组(中药组)，Open field法检测行为学得分，ELISA法检测血清皮质醇和雌二醇(E2)含量，HE染色和电镜技术观察海马CA3区神经元形态，免疫组化技术检测齿状回神经干细胞(NSC)增殖。结果 与对照组比较，模型组和DW组行为学得分及血清E2含量显著下降，皮质醇水平升高和NSC增殖明显降低，海马CA3区神经元损伤明显；中药组行为学得分和血清E2含量无明显变化，皮质醇明显减少，NSC增殖显著增加，海马CA3区神经元基本正常。结论 定志小丸能够保护海马结构，这可能是其抗抑郁机制之一。
【关键词】 抑郁症 定志小丸 雌二醇 神经干细胞 皮质醇 大鼠
Abstract：Objective To study the anti-depression mechanism of Dingzhixiaowan concerning on histology of hippocampal formation. Methods 40 female rats were pided into control， depression model group (model group)， distilled water group (DW group) and Dingzhixiaowan group (Chinese herb group). Behavior points were measured by open field method. Serum concentrations of cortisol and estradiol (E2) were checked with ELISA. HE staining and electron microscopy were applied to observe the histology of neurons in hippocampal formation. Immunohistochemistry method was employed to detect Nestin expression. Results Compared with the control， behavior points， serum E2 level and Nestin expression decreased obviously and serum cortisol level increased markedly， CA3 neurons were seriously damaged in model and DW groups. While behavior points， serum E2 level did not change， Nestin expression increased obviously and serum cortisol level decreased markedly， CA3 neurons were basically normal in Chinese herb groups. Conclusion Dingzhixiaowan can protect hippocampal formation， which might be one of the anti-depression mechnisms.
Key words：depression；Dingzhixiaowan；estradiol；neural stem cell；cortisol；rat
目前认为，慢性应激刺激造成的海马结构损伤是抑郁症发病的主要原因。对海马结构来说，糖皮质激素是损伤激素，雌激素为保护激素，而女性的雌激素水平变化较大，其保护作用时常减弱，这可能是女性抑郁症发病率较高的原因。本研究以此为出发点，研究定志小丸的抗抑郁机制。
1 材料与方法
1.1 动物及分组
成年Wistar雌性大鼠(230±20)g，辽宁中医药大学动物实验中心提供，合格证号：SCXK(辽)2004-0018。适应性饲养1周后，选择体重和行为学得分相近的40只大鼠，随机分为对照组、模型组、蒸馏水组(DW组)和定志小丸组(中药组)，每组10只。对照组每笼5只饲养，其余3组每笼1只饲养。
1.2 抑郁症模型的建立
除对照组外，其余3组动物均接受慢性应激刺激，复制慢性不可预见性应激模型。其方法是：在21 d内施加电击足底(36 V交流电，5 min)、冰水游泳(4 ℃，5 min)、摇晃(1 min)、夹尾(1 min)、禁水(24 h)、禁食(24 h)等刺激，每种刺激3～4次。
1.3 给药
对照组不给药；模型组只施加灌胃动作；DW组灌服1 mL蒸馏水；中药组灌服定志小丸。定志小丸为人参、茯苓、远志、石菖蒲的标准提取物(购于安徽宣城百草生物有限公司，提纯比例为5∶1)，剂量分别是10、10、6、6 g，溶于适量水中，加热后浓缩为1 kg/L。按成人用量折算成灌胃剂量[1 mL/100(g? d)]，于刺激前1 h灌服。
1.4 大鼠行为学检测
采用Open field法检测，以3 min内大鼠水平穿越方格数作为水平活动得分，以前肢抬起次数为垂直活动得分。检测过程中保证时间、光照、温度及环境噪音的一致性。检测由3人同时完成，1人负责计时，1人负责观察大鼠的水平活动，1人负责计数垂直活动。正式检测前，3人首先熟悉检测标准，并进行多次训练，尽量减少人为误差。
1.5 血清皮质醇和雌二醇检测
在第22天，大鼠腹腔注射20%氨基甲酸乙酯(0.4 mL/100 g)麻醉后，腹主动脉取血，离心后取血清，冻存备用。于总医院内分泌实验室采用ELISA方法检测血清皮质醇和雌二醇(E2)含量。
1.6 海马组织学观察
将取血后的大鼠用150 mL生理盐水经主动脉快速冲洗，取一侧海马行常规HE染色，另一侧于扫描电镜下观察形态学变化。
1.7 齿状回神经干细胞(NSC)增殖检测
采用Nestin免疫组化方法，取经生理盐水快速冲洗后的海马，4%多聚甲醛固定4～6 h，30%蔗糖溶液沉底。冰冻连续切片，片厚25 μm，隔4片取1片。将切片置含新鲜0.5% H2O2的纯甲醇中30 min；0.1% Triton溶液中30 min；正常山羊血清60 min；兔抗鼠Nestin一抗(1∶2000，Sigma)，25 ℃孵育1 h，4 ℃过夜；生物素化山羊抗兔IgG(博士德二抗试剂盒)，室温下60 min；SABC复合物，室温60 min；DAB显色(博士德)。染色对照：用正常山羊血清和PBS代替Nestin一抗作孵育，其余步骤同上。利用BI-2000医学图像分析系统，计数阳性细胞数。
1.8 统计学方法
实验数据以x±s表示，采用SPSS11.5进行统计处理。
2 结果
2.1 各组大鼠海马CA3区神经元的形态学变化
光镜下可见，对照组CA3区有大量致密锥体细胞，排列整齐，细胞完整，边缘清晰，死亡细胞较少；模型组和DW组可见细胞层次减少、紊乱、中断，大量细胞坏死；中药组神经元形态与对照组基本接近。电镜下可见，对照组细胞器丰富，轮廓清晰，细胞核呈圆形，核膜清晰光滑完整，核染色质分布均匀；模型组和DW组细胞器减少，线粒体空泡化，细胞核变小，不规则，且核膜增厚，核周电子密度降低；中药组与对照组基本相同。
2.2 各组大鼠齿状回Nestin表达
镜下可见Nestin免疫阳性反应产物呈棕黄色，环形分布于核膜周围。对照组镜下可见较多的棕黄色反应物，边缘相对清晰，细胞大小相近；模型组和DW组棕黄色反应物较少，边缘不清，细胞大小不一致；中药组镜下可见大量棕黄色反应物，边缘清晰，细胞大小一致。各组Nestin阳性细胞数见表1。表1 各组大鼠Nestin阳性细胞数(略)注：与对照组比较，*P
2.3 各组大鼠行为学得分
(见表2)表2 各组大鼠的行为学得分(略)注：与本组第0天比较，P
2.4 各组大鼠血清皮质醇和雌二醇含量
(见表3)表3 各组大鼠血清皮质醇和雌二醇含量变化(略)
3 讨论
海马结构具有调节内脏功能、情绪和行为的多种作用，主要由海马和齿状回组成。齿状回存在NSC，能够增殖、迁移至海马CA3区，分化形成新的神经细胞。因为抑制齿状回NSC增殖后，许多抗抑郁药物会失效，所以，海马CA3与齿状回的关系在抑郁症发病中的作用逐渐受到重视。抑郁症的发病机制目前认为是慢性应激刺激引起肾上腺皮质过度分泌糖皮质激素，继而损伤海马神经元。本实验也观察到同样现象。由于高水平的糖皮质激素还能抑制齿状回NSC增殖，从而降低了海马结构的自我修复能力[1]，继而导致海马结构出现不可逆损伤。因此，抑郁症的根治应围绕保护海马成熟神经元和齿状回NSC两方面进行。
定志小丸由远志、石菖蒲、茯苓和人参组成，具有祛痰开窍、健脾益智作用，主治心气不定、五脏不足、忧悲不乐等。实验结果表明，该方能够对抗慢性应激对大鼠行为学的影响，具有抗抑郁作用，这可能与其保护海马CA3区神经元和齿状回NSC增殖有关。尽管定志小丸不能抑制皮质醇的过度分泌，但其维持E2水平的作用可能更为重要，因此，该方可能是替代雌激素的一种选择，成为治疗女性抑郁症的备选药物。
蚂蚁与大象范文第4篇
关键词： 运动；慢性应激抑郁模型；神经营养
中图分类号： G804.5文献标识码： A文章编 号： 1007-3612(2011)05-0043-05
Effect of Exercise on Neurotrophic Signal Pathway in ChronicaleUnpredictablly Stressed Rats
WEI Hongwen1, JIAO Wei1, ZHANG Youzhi2, ZHANG Liming 2, CHEN Hongxia2, XUE Rui2
(1.Beijing SportUniversity，Beijing 100084，China;2Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military Medical Science，B eijing 100850，China)
Abstract:Objective: To investigate the effect of exercise on neurotrophic signal pathwayin the chronically unpredictable stress (CUS) animal model of depression, and di scuss partial antidepressant mechanism of exercise.Methods: 56 male SD rats wer e divided into seven groups: Control, CUS, Fluoxetine (Flu), low intensity tread mill running (LIR), moderate intensity treadmill running (MIR), Flu+LIR and Flu+ MIR.After four weeks of CU S, hippocampal brain-derived neurotrophic factor (BDNF), extracellular signal re gulated kinase (ERK1/2) and phosphor-extracellular signal regulated kinase(pERK 1/2), and neuropeptide VGF expression were tested using western-blotResults:1) CUS down-regulated significantly the expression of pERK, BDNF and VGF in hip pocampusFlu, MIR, Flu+LIR and Flu+MIR could improve these changes obviouslyFlu+LIR up-reguated the expression of hippocampal pERK and BDNF but did notaffect the expression of hippocampal VGF markedly.2) The up-regulaed effect o f MIR and Flu+LIR on the expression of hippocampal pERK was better than that ofLIRThe up-regulated effect of Flu+MIR on the expression of hippocampal BDNF w as better than that of Flu or MIR respectively; Flu+LIR was better than LIR.Co nclusions: The antidepressant mechanisms of exercise may be related to following : exercise can antagonize the chronic stress-induced hipocampal impairment via:1) up-regalting the expression of hippocampal BDNF, pERK and VGF which were rel ated to BDNF’s signal pathway may be underlying the neurotrophic and neuroplast ic effects of exercise;2) The neurotrophic effect of fluoxetine can be enhance d further by exercise
Key words:depression; exercise; neurotrophy
目前研究认为，抑郁症的发生不仅与脑内神经递质及其受体有关，还涉及受体后信号传 导系统及基因转录过程，从而引起特定脑区神经营养障碍，神经可塑性下降等改变［1 ］。神经营养因子及其信号传导通路可能参与并介导了抗抑郁剂的作用［2］。
适量运动可以通过保护神经元［3］、促进神经再生［4］和增加海马脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)的表达［5 ］来促进脑可塑性。本课 题组前期对大鼠慢性应激抑郁模型施加运动干预，行为学评价结果显示运动对慢性应激抑 郁模型具有抗抑郁样作用［6］。本实验旨在前期研究的基础上，从神经营养通路重 要分子表达水平出发，探讨运动抗抑郁作用可能存在的机制。
1 材料与方法
1.1 实验动物 SPF级雄性SD大鼠56只，购入时体重150～160 g。购自维通利华实验动物有限公司，饲养 于军事医学科学院动物实验中心。大鼠每笼4只群养，自由摄食饮水，室温22～24℃，湿度5 0%±10%，自然昼夜节律光照。
1.2 主要仪器设备 DSPT-202动物跑台(杭州段氏，中国)，大鼠穿梭箱反应仪(Med Associate，美国)，噪 声仪(中国)，恒温振荡器(江苏太仓实验设备厂，中国)，Model 4001P稳压稳流电泳仪(LifeTechnologies，美国)，DYCZ-24D垂直板电泳槽，DYCP-40C型石墨半干转移槽，WD-9405型 水平摇床(北京六一仪器厂，中国)，超声波细胞破碎仪(Sonic，美国)，Olympus BX-50普通 生物学显微镜(Olympus，日本)，A20005电子天平(Sartrious，德国)，UV160-A型紫外分光 光度计(岛津，日本)，Microprocessor PH Meter(HANNA PH123)。
1.3 主要试剂 小鼠抗MAP-2C多克隆抗体(Neomarker公司)、兔抗ERK多克隆抗体、小鼠抗pERK单克隆 抗体、兔抗BDNF多克隆抗体、羊抗VGF多克隆抗体(Santa Cruz公司)、辣根酶标记山羊抗兔I gG、辣根酶标记山羊抗小鼠IgG、辣根酶标记兔抗山羊IgG(北京中杉金桥生物技术有限公司) ，脱脂奶粉、硝酸纤维素膜(北京普利莱基因技术有限公司)，SuperECL底物化学发光检测试 剂(北京盖宁生物科技有限公司)，预染蛋白分子量标准(Fermantas SM0671)(北京百汇中源 生物科技有限公司)，医用X射线胶片(Kodak公司)，其它化学试剂均为分析纯。
1.4 实验设计
1.4.1 大鼠慢性应激模型的建立 参考文献方法［7,8］，并尽量使应激程序符合不可预知性的特点，连续4周每天下 午时 间采用1～2种给予大鼠如下刺激：禁食24 h、禁水24 h、潮湿饲养(200 mL水加到150 g垫料 )+孤养24 h、鼠笼45°倾斜24 h、夹尾1 min、电击(0.8 mA，电击15次/min，共30 min)、 通宵照明12 h、白噪音(110分贝)1 h、10℃冰水游泳6 min、制动1～2 h。
动物按照体重均衡分为7组，每组8只。各组之间体重没有显著性差异(P>0.05)。各组 具体情况见表1。
1.4.2 药物干预 Flu组、Flu+LIR组、Flu+MIR组每次应激前1 h给予氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride， 批号000530，白色粉末，纯度>99%，由常州第四制药厂惠赠)，灌胃给药(10 mg/kg)，给药 体积2 mL/kg，1次/d。其余组大鼠灌胃给予相应体积的生理盐水。
1.4.3 跑台训练每天上午8:30-12:30进行跑台运动。具体训 练负荷安排见表2。
1.4.4 蛋白免疫印迹分析 大鼠海马组织总蛋白提取按Western细胞裂解液说明书操作。考马斯亮蓝法测定蛋白浓 度，加入6×上样缓冲液，沸水浴变性5 min，-70℃冻存备用。40 组织总蛋白在10%(测 定 MAP-2C、VGF)、12%(测定ERK1/2和pERK1/2)、15%(测定BDNF)的SDS-聚丙烯酰胺凝胶中电泳 分离。而后将凝胶半干式电转印至硝酸纤维素膜(NC膜)。取出NC膜，浸于含5%脱脂奶粉的Tr is缓冲生理盐水(Tris buffered saline，TBS)中室温轻摇封闭1 h，用含0.05%的吐温-20 ℃的TBS(TBS-T)缓冲液漂洗干净，浸入TBS-稀释的一抗(兔抗人BDNF抗体1：1 000；山羊抗 人-actin抗体1：2 000；小鼠抗人pERK抗体1：1 000；兔抗人ERK抗体1：1 000)， 4℃孵育 15 h。用TBS-T漂洗NC膜3次，在TBS-T稀释的HRP标记的二抗溶液(山羊抗兔IgG1∶2 000；兔 抗山羊IgG 1：2 000；山羊抗小鼠IgG 1：2 000)中室温孵浴1 h。NC膜用TBS-T缓冲液 漂洗2次，再用TBS漂洗1次，用ECL检测试剂盒显色，曝光、显影和定影。
信号条带经数码相机拍照后，用NIH Image J图像分析软件进行定量分析。以各组目的 蛋白条带光密度值对内参蛋白光密度值计算相对比值，再以对照组比值作为100％，其余各 组与之相比再次计算比值作为该组目的蛋白相对光密度值。
1.5 统计学分析 所有数据以“X ±S”表示。统计分析用Windows SAS 6.12软件完成。Control 与CUS组之 间的比较，方差齐性的数据采用T检验，方差非齐性的数据采用Mann-Whitney Rank SumTest。其余各组之间的分析，进行two-way ANOVA检验。显著性水平P
2 结 果
2.1 对慢性应激大鼠海马ERK蛋白表达水平的影响 与Control组相比，CUS组海马ERK表达没有显著性变化(P>0.05)；Flu、LIR、MIR、Flu +LIR、Flu+MIR干预均没有显著影响CUS大鼠海马ERK的表达(P>0.05)(图1)。 2.2 对慢性应激大鼠海马pERK蛋白表达水平的影响 与Control组相比，CUS组海马pERK表达显著减少(P
2.3 对慢性应激大鼠海马BDNF蛋白表达水平的影响 与Control组相比，CUS组海马BDNF表达显著减少(P
图1 慢性应激及氟西汀、运动伴随干预对大鼠海马ERK表达的影响
A：western-blotting 蛋白条带；B：蛋白表达水平光密度分析
图2 慢性应激及氟西汀、运动伴随干预对大鼠海马pERK表达的影响
A：western-blotting 蛋白条带；B：蛋白表达水平光密度分析2.4 对慢性应激大鼠海马VGF蛋白表达水平的影响 与Control组相比，CUS组海马VGF表达显著减少(P
3 讨 论
脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是神经营养素家族 中的主要成员之一，BDNF与其特异性受体结合后，激活受体内在的酪氨酸激酶，继而启动细 胞内多条信号通路。MEK-ERK-CREB通路是介导BDNF活性的重要途径［9］，抑郁症存 在该信号 通路的功能失调，该失调与BDNF的下调相关［10］。上调BDNF系统揭示了抗抑郁 治疗的新机制，选择性神经营养因子的激活成为抗抑郁治疗的新靶点［11］。
图3 慢性应激及氟西汀、运动伴随干预对大鼠海马BDNF蛋白表达水平的影响
A：western-blotting 蛋白条带；B：蛋白表达水平光密度分析
图4 慢性应激及氟西汀、运动伴随干预对大鼠海马VGF蛋白表达水平的影响
A：western-blotting 蛋白条带；B：蛋白表达水平光密度分析
应激、抑郁症下调海马BDNF表达，而抗抑郁剂可以逆转这些变化。慢性应激抑郁动物模 型其脑内BDNF水平下降［12］；将BDNF注入大鼠海马齿状回可以在获得性无助(learn ed helpl essness)和强迫游泳(forced swimming test)模型上产生抗抑郁样作用［13］；慢性 应激抑郁 模型所出现的海马神经元萎缩和细胞丢失是由于海马BDNF表达下降导致的［14］。抑 郁症患者 与正常对照者相比其血清BDNF降低；抗抑郁治疗能提高抑郁症患者血清BDNF水平，改善抑郁 症患者的抑郁状态、降低汉密尔顿抑郁量表得分［15］。细胞外信号调节蛋白激 酶(extra cellular signal-regulated protein kinase，ERK)功能及其通路在抑郁症的发病和治疗过 程都起着重要作用。抑郁病自杀者额叶皮层和海马ERK活性明显下降；束缚应激导致大鼠额 叶皮层磷酸化细胞外信号调节激酶(phosphorylation extracellular signal-regulatedk inase，pERK)显著减少，抑郁模型大鼠额叶皮层和海马pERK水平减少［14］。抗抑郁 剂可以增强ERK1/ERK2的活性［8］。
VGF神经肽，首先是作为被神经生长因子(nerve growth factor，NGF)在PC12细胞中诱 导的基因而引起注意，它具有调节能量平衡、参与调解循环血葡萄糖水平及机体胰岛素敏感 性等功能［16］。VGF是一种在脑内表达的神经营养因子，在神经元分化和存活中起 着重要作 用，其功能可能与海马神经元的突触功能调节有关［17］。VGF可能涉及情感性疾病 的发病机 制，VGF可能具有抗抑郁作用；慢性给予抗抑郁剂丙咪嗪、电惊厥疗法均能够增加海马VGF表 达［18］。VGF可能作为BDNF的下游基因，通过神经可塑性方式，加强海马区神经 元再生来 发挥其抗抑郁作用；VGF基因的下调参与了抑郁症的发病机制，而增加脑中VGF表达水平，则 出现抗抑郁样效应［19,20］。
本研究结果表明，CUS显著下调海马BDNF表达，CUS伴随给予氟西汀，进行中、小强度跑 台训练，以及氟西汀分别联合中、小强度跑台训练，均能够逆转CUS所致的海马BDNF表达的 下调。CUS及氟西汀、运动伴随干预、氟西汀联合运动干预，对海马ERK表达均没有显著性影 响；而CUS显著下调海马pERK表达，CUS伴随给予氟西汀，中、小强度跑台训练，氟西汀分别 联合中、小强度跑台训练，均能够逆转CUS所致的海马pERK表达的下调。
目前运动对BDNF影响的绝大多数研究采用动物自主、随意的转轮跑方式。动物实验表明 ，中、小强度跑台训练、自愿转轮跑均能够上调正常大鼠海马BDNF表达［5］。 转轮跑 也逆转慢性应激引起的大鼠海马BDNF mRNA 表达的降低［21］。但是，转轮跑这种运 动方式只 能用距离表达运动量，无法进行运动强度的评估，这就局限了该方法及其研究结果的进一步 推广运用。运动强度是运动训练的核心因素，跑台运动(treadmill exercise)可通过调节速 度改变运动强度。于是近年来，利用动物跑台研究运动负荷与BDNF表达的研究逐渐开展起来 。研究结果一致表明，小强度的跑台运动对增加大脑BDNF表达的效果优于中等强度和大强度 ［22-24］。BDNF表达的上调被认为与神经可塑性有关，而神经可塑性受损是抑郁症 的发病 机制之一，所以，运动诱导的BDNF表达的上调促进了中枢神经营养调节功能，这可能也是运 动抗抑郁作用的机制之一。
本研究结果还表明，对pERK、BDNF表达的上调，中等强度跑台训练优于小强度训练，与 文献［23,24］报道不一致。有研究表明［22］，跑台运动对海马BDNF mRNA的 表达与运动强度有 关，小强度的跑台运动对BDNF mRNA表达的促进作用最为显著，而大强度的跑台运动则对海 马BDNF mRNA 的表达没有产生促进作用。分析认为是由于他们的研究对象是正常大鼠，训练 周期较短(7 d)等因素有关。本研究以慢性应激抑郁模型为对象，慢性应激伴随进行规律性 跑台训练，随着实验的进行，大鼠对运动逐渐适应，运动能力得以提高，实验初期的中等强 度负荷逐渐变为小强度负荷。
本研究还显示，氟西汀联合运动干预对于pERK、BDNF的上调，显著优于氟西汀或运动的 单一干预。氟西汀能够有效地抑制神经元从突触间隙摄取5-HT，增加间隙中可供实际利用的 5-HT，可有效保护慢性应激所致的ERK-CREB信号通路的损伤［25］，从而改善情感状 态，治疗 抑郁性精神障碍。适量运动也显著增加脑区单胺类递质的水平［26,27］。所以，运 动与氟西 汀的联合干预可能进一步提高了脑区5-HT水平，并同时增强了NE、5-HT介导的BDNF表达上调 的信号通路，和/或保护慢性应激所致的ERK相关信号通路损伤，从而进一步增加了BDNF的表 达、提高了ERK相关信号通路的活性，最终表现为运动与氟西汀的联合干预上调BDNF的表达 不仅优于单一的运动疗法，也优于氟西汀的单独治疗。总之，规律性的运动通过增强pERK表 达来上调BDNF的表达，运动进一步强化了氟西汀的神经营养作用。
尽管研究显示VGF可能参与抑郁症的发病机制和抗抑郁应答反应，但目前缺乏慢性应激 抑郁模型VGF的变化、长期给予抗抑郁剂后VGF如何调节抗抑郁应答，以及VGF抗抑郁应答的 信号通路方面的研究。本研究首次观察了慢性应激对海马VGF表达的影响，以及运动和氟西 汀干预对CUS抑郁模型大鼠海马VGF表达的影响，发现慢性应激显著下调海马VGF表达，慢性 应激伴随给予氟西汀，中等强度跑台训练，氟西汀分别联合中、小强度跑台训练，均能够逆 转慢性应激所致的海马VGF表达的下调。
VGF是BDNF的靶基因［19］，而VGF既是MEK-ERK信号通路的上游调节剂，又是MEK-ERK 信号 通路的下游靶基因［20］。因此本研究的结果：慢性应激下调VGF、运动和氟西汀干 预上调VGF 的表达，我们认为与pERK-BDNF通路活性下降有关，而且pERK、BDNF、VGF三者之间存在相互 的影响，即：慢性应激下调了pERK和BDNF的表达，进而导致了VGF表达的下降，VGF的下调反 过来又影响pERK和BDNF的表达，形成一个类似于反馈的调节环路。运动、氟西汀均能够上调 pERK-BDNF通路，进而增加了VGF的表达；上调了的VGF又促进pERK-BDNF通路的表达。
4 结 论
1)运动可以上调慢性应激大鼠海马BDNF及其相关的神经营养通路重要信号分子pERK和VGF 的表达。这有利于保护应激状态下海马结构和功能的进一步被破坏，促进神经营养和神经可 塑性。
2)运动能够增强氟西汀的神经营养作用。
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蚂蚁与大象范文第5篇
【摘要】 探讨柴郁温胆汤及其拆方对抑郁大鼠血清ACTH、COR和海马cAMP的影响。［方法］健康雄性SD大鼠84只，随机分为正常组、模型组、柴郁温胆汤组、化痰组、调气血组、养心脾组、马普替林组。参照Katz刺激方法制备慢性轻度不可预见性应激(CUMS)抑郁模型。采用放射免疫法测血清ACTH、COR和大鼠海马cAMP含量。［结果］与正常组相比，模型组大鼠血清ACTH和COR水平明显升高、海马cAMP含量明显降低。同模型组相比，柴郁温胆汤组及调气血组能明显降低ACTH浓度(P
【关键词】 柴郁温胆汤；组分；抑郁症；HPA轴；ACTH；COR；cAMP
UniversityAbstract:［Objective］ To explore the effects of the traditional Chinese drugs Chaiyuwendantang (CYWDT) and its component on the plasm levels of ACTH， COR and cAMP in hippocampus of depressed mode. ［Methods］ Eighty-four male rats were pided into seven groups: control group， depressed model group， group of CYWDT， group of HuaTan， group of TiaoQiXue， group of YangXinPi， group of maprotiline equally and made up models in chronic unpredictable mild stress (CUMS). The plasm levels of ACTH， COR and the level of cAMP in hippocampus were detected by radioimmunoassay. ［Results］ We found that the plasm levels of ACTH， COR were significantly increase and cAMP in hippocampus was significantly decreasd in depression model of rat. CYWDT and TiaoQiXue could significantly decreased the level of ACTH(P＜0.05); CYWDT， HuaTan and TiaoQiXue could significantly decreased the level of COR(P＜0.01). CYWDT， HuaTan and TiaoQiXue could significantly increase the level of cAMP in hippocampus. ［Conclusion］ Chronic unpredictable mild stress can increase the plasm levels of ACTH， COR and the level of cAMP in hippocampus of depression rats. CYWDT could reverse all the changes. The mechanism maybe relatd to regulate hypothalamicpituitaryadrenal axis and signal transmission in cell.
Key words: Chaiyuwendantang; component;depression; hypothalamicpituitaryadrenal axis; adrenocorticotropic hormone; cortisol; cyclic adenosine monophosphate
抑郁症(depression)是最常见的心境障碍，严重威胁人类的身心健康。我们在前期研究中证实柴郁温胆汤对脑单胺类神经递质代谢紊乱具有良好的调节作用，且可明显增加大鼠海马部位PKA表达［1］。本实验拟观察柴郁温胆汤及其拆方对抑郁大鼠血清ACTH、COR和海马cAMP的影响。并与四环类抗抑郁药马普替林相对照，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 材料
(1) 实验动物:健康SpragueDawley(SD)雄性大鼠84只，体重（180±20）g，由南京医科大学实验动物中心提供(许可证号：SCXK(苏)20020031)。所有大鼠均用普通饲料喂养两周后开始造模。(2)实验药品:柴郁温胆汤组（柴胡、郁金、半夏、陈皮、竹茹、枳实、人参、茯苓、炙甘草）浓度为1.84g生药量/ml。化痰组（半夏、陈皮、竹茹）浓度为0.64g生药量/ml。调气血组（柴胡、郁金、枳实）浓度为0.6g生药量/ml。养心脾组（人参、茯苓、炙甘草、大枣）浓度为0.5g生药量/ml。以上药物的煎制和浓缩均手工操作，所用煎药器具为陶瓷制品以保证药物在煎制过程中的稳定性。浓缩后的药物中每种单味药的浓度在整方和拆方中均相同，以保证各组实验结果的可比性。盐酸马普替林(北京诺华制药有限公司生产，国药准字H19991047)用去离子双蒸水配制成1mg/ml药物混悬液。(3)主要实验试剂和仪器 促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone ACTH)放射免疫分析试剂盒(北京北方生物技术研究所)、皮质醇(cortisol COR)放射免疫分析试剂盒(北京华英室温技术研究所)、环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate cAMP)放射免疫分析试剂盒(上海中医药大学核医学试验室)。仪器：GC911γ放射免疫计数器(科大创新股份有限公司中佳分公司)。
1.2 方法
1.2.1 动物分组及给药
选取Openfield评分相近的大鼠84只，随机分为正常组、模型组、柴郁温胆汤组、化痰组、调气血组、养心脾组、马普替林组，每组12只。各治疗组在应激的第2天开始均按提取液(浓缩后)1ml/100g灌胃给药；模型组和正常组给予等量生理盐水。每天上午8时给药1次，持续至实验的第23天。
1.2.2 模型制备
正常组每笼饲养6只，正常摄水饮食，不给任何刺激。其余各组，每只均单笼饲养，并接受21天各种不同的应激刺激，参照Katz方法［2］，每天随机给予一种刺激。使大鼠不能预料刺激的发生，以避免产生适应。
1.2.3 行为学测定
Openfield法测定行为 所用自制敞箱规格为高40cm、直径80cm的内空圆柱桶，周壁为黑色，地面用黑线划分为面积相等的25块。以动物四肢完全进入一个分区作为一个水平活动(crossing)得分、以双前肢完全抬离地面至放下作为一次垂直活动(rearing)得分、以及观察大鼠的理毛(修饰)次数和大便颗粒数。每只动物仅进行一次测定，每次观察3min。
1.2.4 糖水消耗实验
在实验第22天所有实验大鼠均单笼饲养并禁食和禁水，只给1%蔗糖溶液150ml，计算大鼠24h饮用1%蔗糖溶液量。
1.2.5 大鼠血清ACTH和COR测定
用10%水合氯醛(0.36ml/100g) 给大鼠腹腔注射，麻醉后开腹，腹主动脉抽取血液5ml，待测ACTH和COR。按试剂盒方法要求分离血清，采用125I标记放免法测定。
1.2.6 大鼠海马cAMP含量测定
按大鼠脑立体定向图谱(包新民等编著，人民卫生出版社，1991年)定位，冰上分离大鼠一侧海马，装于冻存管并立即投入液氮中，待固化后称重，放入-86℃冰箱保存待测。检测时海马置于pH4.75的醋酸缓冲液中匀浆，加入无水乙醇沉淀蛋白，离心取上清液。采用125I标记放免法测定cAMP含量。
1.3 统计学方法
所有数据均以均数±标准差(x±s)表示。用SPSS11.5统计软件对两组间均数进行两独立样本t检验和F检验。
2 结果
各组大鼠行为学变化，见表1。表1 柴郁温胆汤及其组分对大鼠行为学评分的影响(略)．与正常组比较 P
3 讨论
对于抑郁大鼠的行为学观察多采用经典的Openfield法，目前比较肯定的观察指标是大鼠的水平运动得分和垂直运动得分。本试验观察了大鼠的修饰次数以及大便颗粒数。其中水平得分代表动物的活动度；垂直得分代表动物对新鲜事物的好奇程度和对外界环境的探究兴趣［2］。修饰次数代表了动物对周围环境的要求和自身的关注程度，大便颗粒数反应了CUMS抑郁模型大鼠是否有便秘的抑郁症常见并发症。结果显示复方柴郁温胆汤能够显著提升抑郁模型大鼠的水平得分、垂直得分、修饰次数和大便颗粒数。相对于马普替林，更是显示了少或无马普替林的抗胆碱能副作用—便秘。
本实验研究观察到模型组大鼠血清ACTH和COR浓度较正常组显著增高，与上述文献报道一致，这也进一步证实模型组大鼠存在HPA轴功能亢进。柴郁温胆汤组和调气血组能能够逆转ACTH的升高；柴郁温胆汤组、化痰组和调气血组能逆转大鼠COR水平的增高；马普替林组能够同时逆转ACTH和COR的升高。说明柴郁温胆汤具有调节HPA轴功能紊乱的作用，强度与马普替林相似，其中起主要作用的是化痰和调气血组分。
cAMP是细胞内第二信使，可介导多种细胞内激素、神经递质及其他信号分子的作用。本试验研究表明，模型组大鼠海马cAMP含量较正常组明显降低。柴郁温胆汤组、化痰组、马普替林组均能够逆转这种改变，提示柴郁温胆汤参与了细胞信号通路的调节，其中起主要作用的是化痰药，可能为其抗抑郁机理之一。
参考文献
