肝纤维化

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肝纤维化范文第1篇

王先生今年50岁,有乙肝“小三阳”病史10年,肝功能一直正常。他素来饮食清淡、无烟酒嗜好,身体状况不错。1年前,王先生因感觉疲乏无力、食欲明显下降而去医院就诊。医生了解王先生病史后,怀疑其症状为乙肝病毒活动所致,于是进行相关检查,结果为:谷丙转氨酶60单位/升,乙肝病毒定量为5×105拷贝/毫升,仍为“小三阳”;B超提示肝脏光点增粗,无脂肪肝及肝硬化表现;肝脏穿刺活检提示肝脏炎症2级纤维化3期。最终,王先生被诊断为慢性乙肝合并肝纤维化。在医生的建议下,王先生进行抗病毒治疗,并服用抗炎、抗纤维化药物。1个月后,王先生的症状消失,肝功能恢复正常,乙肝病毒定量为阴性。目前,治疗1年了,王先生再次行肝脏活检,结果显示肝组织恢复正常、无明显纤维化。

对于肝纤维化,只要发现及时并治疗得当,不仅可阻断病情进展,甚至还能够将其逆转。王先生就是个很好的例子。

发现肝纤维化的3类方法

1.组织学诊断――肝穿刺组织活检

迄今,肝穿刺组织活检仍然是诊断肝纤维化的金标准。所谓肝穿刺组织活检,是通过体表穿刺取出少量肝组织在显微镜下进行病理诊断。它具有直观、有效、客观等优点,可将肝纤维化进行分期。但肝穿刺组织活检也存在一些缺点,如:检查有创伤性、若肝脏病变不均匀则存在取样误差等。

2. 影像学诊断――B超、CT、MRI

影像学诊断的主要手段有超声成像、计算机X线断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)等。这几种诊断方法各有特点,但临床价值较为有限。

3. 血清学诊断――血清纤维化标志物检测

血清纤维化标志物(如透明质酸、层粘蛋白、基质蛋白酶抑制因子-1等)检测取材方便、价格低廉,较为实用,对判定有无肝纤维化有指导意义,但仍缺乏特异性与敏感性,对纤维化具体分期无直接指导意义。此外,由于各实验室技术的差别,检测结果间的可比性较差。

抗肝纤维化治疗的3个方面

1. 病因治疗

针对引起肝纤维化的不同病因,对应地进行抗肝炎病毒治疗、治疗血吸虫病、戒酒、驱铁和驱铜治疗、控制体重、降脂治疗等,是肝纤维化治疗的基础。

2. 抗炎治疗

抗肝脏炎症是抗肝纤维化的重要措施,应用甘草酸制剂、水飞蓟素类、联苯双酯和双环醇等制剂可改善肝脏生化学指标。

3. 针对肝纤维化本身的治疗

针对肝纤维化发生机制各个环节的治疗,如抑制肝星状细胞的活化和胶原增生(干扰素、水飞蓟素、血管紧张素受体阻断剂等)、促进胶原降解(不饱和卵磷脂)、细胞因子治疗及基因治疗(促肝细胞生长因子) 等。国内研究证实,有些中药也有一定的抗肝纤维化效果。

TIPS:7类人需警惕肝纤维化

1. 酗酒者酗酒是肝纤维化最常见的病因。10年以上的大量饮酒可能导致酒精性肝硬化。

2. 慢性病毒性肝炎患者100 个肝纤维化患者中大概有10～20 个长期患有慢性病毒性肝炎。通常从肝炎发展到肝硬化需要约20年以上,而肝炎伴有酗酒的患者则会发展更快。

3. 血吸虫病患者

4. 自身免疫性疾病患者如自身免疫性肝炎或原发性硬化性胆管炎的患者。

5. 非酒精性脂肪性肝炎患者

肝纤维化范文第2篇

我国是乙型肝炎的高发国家，肝癌的发生率约占全世界的45％。众所皆知，乙型肝炎肝纤维化肝硬化肝癌是一个渐进发展的病理过程，如何早期诊断肝纤维化、有效地阻断或干预肝纤维化的进程，正是当今研究的热点和难点，应用超声、核医学、CT和MRI等无创性影像学检查手段，对早期肝纤维化作出诊断和分期，是进行有效地干预和治疗的前提。本文就各种影像学检查方法，尤其是DWI在肝纤维化诊断中的研究进展作一综述。

超声检查

肝纤维化是在肝细胞坏死及炎症刺激的基础上，发生肝实质内纤维结缔组织异常增生的病理过程。随着这种病理变化加重，进一步可以引起肝脏形态的异常、脾脏增大、门静脉侧枝循环建立等继发性改变。此时，二维超声可表现为肝实质回声不均匀、粗糙、结节样改变等实质回声异常；也可见肝包膜不规则或波纹状、肝缘变钝、肝内静脉变细和门静脉增粗、侧枝血管增多、胆囊壁增厚、脾脏肿大等间接表现。这些均可视为诊断肝纤维化和肝硬化的客观指标[1]。Zheng等[2]通过44 项超声评价指标研究认为，肝表面回声、肝实质回声及胆囊壁厚度这三项指标，可以独立作为预测肝纤维化最有价值的信息，并将门静脉主干最大流速及胆囊壁光滑程度视为判断肝脏炎症轻重最敏感的指标。

Colli等[3]研究认为肝表面结节样不规则程度，是诊断临床无症状性重症肝纤维化或肝硬化的一种无创且比较准确的方法，如果采用高频探头可以使肝表面回声图象更加细腻，能够大大提高其诊断的敏感性。但不足的是当探头距肝脏表面过远时(如肥胖患者)，对肝纤维化检测的能力就会显著减低。国内也有报道，采用高频探头及多种超声技术，比较研究发现肝包膜的形态变化与肝硬化程度之间具有高度的一致性，并且通过对肝包膜结构细微变化的分级，可以较准确地反映肝纤维化的病理学变化。

Bernatik等[4]报道正相反，认为多普勒超声检测门静脉、肝静脉和肝动脉并非诊断肝纤维化有效的方法，也不能用于判断肝纤维化的严重程度。而且，要求患者在相同条件下进行重复检查本身就很困难，同时还存在很大主观因素的差异。

核素扫描

核医学检查是利用放射性核素或稳定核素标记的体内生理性代谢物或类似物，示踪机体脏器的血流灌注、功能改变、代谢变化， 同时利用组织或器官病灶内、外核素分布的浓度差异，显示组织器官和病变的位置、形态、大小等解剖学结构的异常， 获得有关脏器的解剖、功能及病变情况的信息，以达到早期诊断病变和对脏器功能的评价。核医学在功能检测和显像方面具有独特的优势，随着正电子显像仪器的普及， 受体配基及基因片段或探针等分子显像剂标记物的研究成功和临床应用，核医学检查在肝脏疾病诊断的应用将更加广泛。

肝实质显像技术主要是建立在肝脏单核巨噬细胞的吞噬胶体颗粒功能的基础之上。在静脉注射放射性核素标记物后，首过肝脏时约90%被肝脏内单核巨噬细胞系统吞噬，并均匀地散布在整个肝脏而显影，肝实质显像实际显示的是肝脏内皮细胞的功能与分布，当肝脏发生弥漫性或局灶性病变时，病变部位吞噬细胞的功能减低或数量减少、甚至消失，病变区核素分布呈放射状减低或缺损。肝纤维化、肝硬化的显像主要与疾病过程和严重程度有关。肝纤维化及早期肝硬化与慢性肝炎之间没有截然的分界，常合并脂肪浸润，表现为肝肿大，但放射性分布大致正常。随着病变的进展，可出现放射性分布稀疏、不均匀、甚至局限性缺损。Hoefs[5]等通过PET观察了216例慢性肝炎患者的脾容积，结果发现脾脏增大程度与肝纤维化轻重呈明显相关性，无纤维化的肝脏或经活检证实为轻度肝纤维化组，脾脏容积的上限值平均为36.7%，早期肝硬化组上限值为52%，晚期肝硬化组上限值超过75%。可见核医学检查能较准确、安全地测定肝脏血流与动脉血流的比值，但其缺点是空间分辨率低，确定局部血流参数的准确性不高，也不能直接测量门静脉血流内的放射性物质活性。

CT

1967年Godfrey Hounsfield发明了CT，自此在临床上开始广泛应用，并且日趋成熟和完善，至今已可用于全身各个部位、各脏器的检查。对于肝脏的检查除常规的形态学诊断外，甚至能够完成血流灌注和功能的成像。

肝炎、肝纤维化和早期肝硬化之间并没有明显的形态学区分，但有人研究发现此时肝脏实际已产生血液动力学的差异。根据Van等肝脏CT 灌注研究结果，肝脏灌注时间、肝动脉分数、平均通过时间这三项指标，在肝硬化组与慢性肝病组、肝硬化组与正常对照组之间具有显著性差异，显示出肝硬化的血流灌注呈明显减少，可见动态增强CT扫描完全可以检测肝脏血流灌注的变化。

已明确在肝纤维化和肝硬化的情况下，肝脏整体血流灌注量减少，早期全肝血流量不变或轻度下降，后期门静脉血流减少，肝动脉血流灌注相对增加。然而，Jiang[6]等研究结果显示，随着肝纤维化和肝硬化程度的加重，初期肝动脉的血流量持续下降，而后期肝动脉的血流量呈上升趋势，同时门静脉的血流量会持续下降。另外，Nkaashige等通过MSCT灌注成像后处理得到HPP，结果为：正常对照组>慢性肝炎组>肝硬化组，说明随着肝纤维化和肝硬化程度的加重，门静脉血流量呈逐渐减少，但也有部分学者的研究结果相反，认为肝硬化组与正常对照组之间的血流灌注量无显著性差别。这种不同的结论分析可能与病例的选择、研究设计方法等多种因素有关。还有作者报道使用核医学检查的示踪剂，来进行肝脏血流CT灌注成像研究[7]，Materne等[8]研究提出采用大小分子对比剂检查也可评价肝纤维化的异常[9]。但这种方法存在很多局限性，有一定的放射性损伤、显示不全面、易受呼吸运动干扰产生伪影、影响灌注指数测量的因素诸多，而且该方面的研究目前尚缺乏严格的灌注参数与病理对照，有待进一步深入研究。

MR扩散成像（DWI）

1.肝脏纤维化DWI的应用基础 磁共振扩散加权成像

（diffusion weighted imaging，DWI）是一种全新的磁共振功能成像技术，对组织内水分子的运动高度敏感。当组织内结构发生变化时，组织内水分子的运动受到不同程度的限制影响，DWI就是通过检测这种生物体内水分子的运动情况来分析组织结构，显示组织内病理生理改变的量化信息指标，最后达到诊断目的。肝纤维化患者的肝实质内含水量的变化可以通过DWI进行测量。组织学中肝纤维化的主要成分是胶原，而胶原内的质子含量少且结合紧密，制约了组织内的水分子运动。根据上述理论，可以推论肝纤维化的扩散效应应该是减低的，实际已得到不少学者研究的论证。

2.肝脏纤维化DWI的技术要求

DWI的成像方法是在SE（spin-echo）T2加权序列基础上，在180°脉冲的前后施加两侧对称性扩散敏感梯度场，使两个扩散敏感梯度场分别造成质子的去相位和相位重聚，由于运动质子不能相位重聚，导致信号强度衰减，形成不同信号强度的DWI图像。如果所施加的扩散敏感梯度场用b值来表示，那么b值就是扩散敏感度，其大小与两个扩散敏感梯度脉冲的场强、持续时间、间隔时间有关。正常人体内各种脏器运动包括呼吸和毛细血管微循环灌注等都会对扩散信号强度造成影响，因此通过DWI图像测得的扩散系数只能作为表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）。此值大于真实的扩散系数（DC）值。

DWI只能检测与施加扩散敏感梯度场方向相一致的水分子扩散运动情况。肝脏DWI主要使用横断位，多数学者习惯选择从X(频率编码)、Y(相位编码)、Z(层面选择)三个方向同时施加扩散敏感梯度场或直接使用三个方向的合成图像，因为通过三个相互垂直平面的DWI图像所计算出的平均ADC值比较真实、准确[10]。目前我们所使用的DWI 图像，其信号强度并不仅反映水分子的弥散，也包括T2对比、质子密度对比和弥散对比叠加在一起的综合图像。

选择合适的b值对提高DWI图像质量和ADC值测量的准确性至关重要。DWI反应的是体素内的水分子运动情况，而不能反映超出体素外的水分子运动。当选取低b值施加弥散梯度场时，水分子的布朗运动超出体素范围，低b值时所测得的ADC值更倾向于反映组织内的血流灌注；而高b值时，血流灌注超出了一定的体素范围，反映的是组织内水分子的运动。因此，采用的b值越小，得到的ADC值就越大，低b值受血流灌注影响大，高b值最接近DC值，应用高b值或高b值差是接近真实DC值的最有效的方法[11、12]。所以多数研究者主张肝硬化DWI成像应选择尽可能高的b值。有研究[13]结果表明，选择b=600s/mm2时，结果能够作出轻度纤维化(S0-S1)-中重度纤维化(S2-S4) 的鉴别，为临床早期干预和治疗肝纤维化提供重要依据。

3.肝脏纤维化DWI临床应用

有关肝脏弥漫性病变DWI 成像评价，文献多集中于ADC 值的变化。有人将DWI 图像信号强度SI 值和ADC 值、EADC 值一起作为弥散加权成像参数值进行分析和比较，发现他们之间的变化规律并不一致，不论b 值大小其值总是随着肝纤维化的程度而增加，同时可以有效区别重度肝纤维化和肝硬化，但无肝纤维化组和轻、中度肝纤维化组之间无法区分。ADC值与EADC值之间存在很好的负相关，当b值取300和600s/mm2时，两者均表现出随肝纤维化程度加重而依次下降和上升的规律，尤其b=600=s/=mm2 时，两者都能将轻、中度组肝纤维化与无肝纤维化和重度肝纤维化或/和肝硬化组进行准确区分。

肝纤维化及肝硬化与ADC值的关系近来有一些文献报道，但结果存在争议。多数学者认为肝纤维化及硬化的肝组织中水分子扩散效应降低，ADC值小于正常肝脏，并且经统计学分析两者之间有明显的差异[14]。Girometti等[15，16，17]研究认为，ADC值=1.31x10-3s/mm2能够区别肝纤维化和正常肝脏，可以视为正常肝脏与早期肝硬化的临界值，依据是ADC值下降是由于肝内纤维增生，使肝血窦血流量减少、灌注降低，限制了水分子的Brown运动。Roth等[18]研究发现，ADC 值并不能有效的区分S1期和S0期，提示对早期肝纤维化的诊断尚存在一定的局限性，原因可能与S1 期肝内ECM沉积较少、胶原纤维分布稀疏、内皮下基底膜未能形成等有关，这些不足以明显限制水分子的扩散运动。

有关肝纤维化背景下肝实质炎症坏死对DWI的影响，文献报道不一。Kninuma等[19]研究结果显示ADC值与肝实质炎症坏死之间的病理学分级没有相关性； Aubec[17]等根据DWI对肝纤维化和肝硬化的初步研究发现，ADC值与肝纤维化血清学标记物、病理评分和肝功能严重程度Child-Push评分之间有明显关系，认为ADC值在一定程度可反映肝纤维化的严重程度，对于评价肝脏纤维化分期有帮助。但也有学者的研究显示不同的结论，认为肝纤维化并不能用DWI水分子受限来评估[20]；Boulanger等[21]研究发现ADC 值与肝炎及肝纤维化分级之间并无明显相关性。

有关上述不同的研究结论，除各自的研究方法和路线差异外，还需要大量的实验研究作进一步的论证。

展望

DWI是唯一能在活体检测组织内水分子扩散运动的无创性影像检查方法，临床广泛应用于多种疾病的诊断。近年来随着快速MR成像序列如平面回波成像(echo planar imaging，EPI)，以及单次触发、呼吸门控、心脏门控等新技术的应用，DWI在肝脏的应用日趋成熟。

磁共振DWI-ADC值的测定能反映肝硬化的动态变化，是评价肝硬化的有价值的参考指标，通过ADC值的变化，可以对肝纤维化作出诊断，对肝硬化做出早期诊断，并能判断病变的严重程度，为指导临床干预、治疗、预后评估提供有价值的信息。

参考文献

1. Macías Rodríguez MA， Rendón Unceta P，Navas Relinque C， et al. Ultrasonography in patients with chronic liver disease， its usefulness in the diagnosis of cirrhosis[J]. Rev Esp Enferm Dig，2003，95(4):258-264.

2. Zheng RQ ， Wang QH ， Lu MD ， et al. Liver fibrosis in chronic viral hepatitis: an ultrasonographic study. World J Gast roenterol ， 2003 ， 9:2484-2489.

3. Colli A， Fraquelli M， Andreoletti M， et al. Severe liver fibrosis or cirrhosis : accuracy of US for detection analysis of 300 cases.Radiology ， 2003，227:89-94.

4. Bernatik T， St robel D， Hahn EC， et al. Doppler measurements : a surrogate marker of liver fibrosis? Eur J Gast roenterol Hepatol， 2002， 14:383-387.

5. Iguehi T， Sato S，Kouno Y， et al. Comparison of Tc-99m-GSA scintigraphy with hepatic fibrosis and regeneration in patientswith hepaetectomy. Ann Nucl Med，2003，17:227-233.

6. Jiang L，Yang JY， Li ZP. Hepatic perfusion parameters in liver cihrrosis:clinical application of CT perfusion imgaing.In:the Radiological Soeieyt of North America:RSNA 2003 Scientific paper，2003，Q08-1266.

7. Miles KA，Hayball MP， Dixon AK. Functional images of hepatic perfusion obtained with CT.Radiology，1993，188:405-411.

8. Materne R， Annet L， Dechambre S， et al. Dynamic computed tomography wit h low and high molecular mass contast agents to assess microvascular permeability modifications in a model of liver fibrosis. Clin Sci (Lond)，2002，103:213-216.

9. Weidekamm C，Cejna M，Kramer L，et al. Eeffcts of TIPS on liver perfusion measured by dnynamic CT. AJR，2005，184:505-510.

10.wee TC，Takahara T，Koh DM，et al.Comparison and reproducibility of ADC measurements in breathhold， respiratory triggered， and free-breathing diffusion-weighted MR imaging of the liver.J Magn Reson Imaging.2008:28(5);1141-1148.

11.Amano Y，Kumazaki T，Ishihara M.Single-shot diffusion-weighted echo-planar imaging of normal and cirrhotic livers using a phased-array multicoil.Acta. Radiol.1998:39(4):440-442.

12.Namimoto T，Yamashita Y，Sumi S，et al.Foeal liver masses:characterization with diffusion-weighted echo planar MR imaging. Radiology.1997:204(3):739-744.

13.CHINESE JOURNAL OF CT AND MRI，DEC 2008，6（6） total No.23

14.Iehikawa T，Haradome H，Hachiya J，et al. Diffusion-weighted MR imaging with single-shot echo-planar imaging in the upperabdomen: preliminary clinical experience in 61 patienis.AbdomImaging.1999:24(5):456-461.

15. Girometti R，Furlan A. Bazzocchi M et al. Diffusion-weighted MRI in evaluating liver fibrosis:a feasibility study in cirrhotic patients[J].Radiol med，2007，112(3):394-408.

16.Taouli B，Vilgrain V，Dumont E，et al. Evaluation of liver diffusion isotropy and Characterization of focal hepatic lesions with two single-shot eeho-planar MR Imaging sequences:prospective study in 66 patienis.Radiology，2003，226:71-78.

17.Aube C ， Racineux PX ， Lebigot J ， et al. Diagnosis and quantification of hepatic fibrosis with diffusion-weighted MR imaging:preliminary results. J Radiol，2004，85:301-306.

18.Roth Y， Tichler T， Kostenich G， et al. High-b-value， diffusion-weighted， MR，imaging for pretreatment prediction and early， monitoring of rumor response to therapy in mice.[J].Radiology，2004，232:685-692.

19.Koinuma M， ohashi l，Hanafusa K，et al. Apparent diffusion coefficient measurement with diffusion-weighted magnetic Resonance imaging for evaluation of hepatic fibrosis.J Magn Reson Imaging，2005，22(l):80-85.

肝纤维化范文第3篇

【关键词】 乙肝肝纤维化；乙肝胶囊；苦参素胶囊；疗效

临床研究证实炎症刺激和/或肝细胞坏死，导致肝内胶原生成与降解失衡，使过多的胶原在肝内存积，肝内纤维组织异常增生的病理过程，是肝脏失代偿，肝硬化的重要环节。现代医学仍缺乏治疗乙肝肝纤维化的特效药物，而中医药治疗乙肝肝纤维化的疗效已逐步得到临床与实验的研究证实。但由于乙肝肝纤维化的病情错综复杂，目前尚没有满意的治疗方法和中医药制剂，故探索有效的可重复的中药制剂治疗乙肝肝纤维化具有重要的临床意义。2009年4月30日――2011年4月30日我们采用乙肝胶囊治疗乙肝肝纤维化患者43例，取得良好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究共搜集符合条件的患者86例，86例患者均为北海市中医院门诊或住院治疗患者。其中男49例，女37例；年龄12-70岁，平均年龄（54.6±6.7）岁。按照随机数字表法将两组患者随机分为观察组和对照组，各43例。入组标准：①年龄12-70岁的慢性乙型肝炎患者；②肝纤维化指标两项以上增高大于1倍者；③符合慢性乙型肝炎的诊断标准，参照中华医学会传染病与寄生虫学分会，肝病分会制定的病毒性肝炎防治方案的标准。排除标准：①合并严重精神和/或心理疾病；②合并严重肾功能障碍；③孕产妇；④不认可本治疗方案；⑤中断治疗。两组患者年龄、性别、病情等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 对照组采用苦参素胶囊治疗，0.2g/次，每日两次口服。观察组采用我院制剂室制备的乙肝胶囊（批准文号：桂药制字z05060001）治疗：0.3g/次，每日两次口服。药物组成：白矾、渐贝、炮山甲、瓜蒌仁、瓜蒌皮、丹参、槟榔、露蜂房、黄芪、麦芽、土鳖虫、半枝莲、胆草、羊藿、虎杖、灵芝等组成。15d为一个疗程，6个疗程后比较治疗效果。

1.3 评价指标和方法 采用采用放免法检测两组患者治疗前后血清透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（C-Ⅳ）的变化水平。比较两组治疗效果，两组疗效判定参照中医药治疗病毒性肝炎临床研究指导原则[1]进行。

1.4 统计学方法 采用Excel建立数据库，数据核对无误后输入SPSS10.统计处理软件，对所的数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（χ±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验，P

2 结果

2.1 两组患者治疗前后透明质酸、层粘蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原比较，见表1。

3 讨论

肝纤维化是指各种慢性肝病进展过程中，由于炎症刺激或肝细胞坏死，导致肝内胶原生成与降解失衡，使过多的胶原在肝内存积，肝内纤维组织异常增生的病理过程。可归属于中医学肝癖、黄疸、积、胁痛、臌胀等范畴。薛博瑜等[2]认为病毒性肝炎后肝纤维化的主要病因是湿热疫毒入侵和正气不足，基本病机是热毒瘀结，肝脾损伤；付月箫[3]也有类似的见解，认为多由外感湿热之邪或感染疫毒，或饮酒过度，酿成湿热，羁留不去，渐至肝脾肾功能失调，气血津液搏结，肝络瘀阻；孟兆君和王会亮[4]指出，肝纤维化本虚主要表现为肝脾肾气血阴阳亏虚，但脾虚是重要环节；标实为湿热疫毒瘀血，湿热为重要因素，瘀血是病机的关键[5]。我们在总结国内研究的基础上，采用白矾、渐贝、炮山甲、瓜蒌仁、瓜蒌皮、丹参[6]、槟榔、露蜂房、黄芪[6-7]、麦芽、土鳖虫、半枝莲、胆草、羊藿、虎杖、灵芝精制出乙肝胶囊。

观察组患者口服3个月后，透明质酸、层粘蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原均明显下降，有效率达到97.67%，明显高于对照组，组间比较差异具有统计学意义（P

综上所述，采用乙肝胶囊治疗乙肝肝纤维化，疗效确切，可进一步扩大样本继续深入研究推广。

参考文献

[1] 中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南[S].中西医结合杂志，2006，26（11）：1052-1056.

[2] 薛博瑜，顾学兰.肝纤维化的病机认识和辨证论治[J].南京中医药大学学报（自然科学版），2001，17（2）：76.

[3] 付月箫.肝纤维化的辨证思路的探讨[J].光明中医，2008，23（10）：1430-1431.

[4] 孟兆君，王会亮.清热利湿益气活血法治疗慢性乙肝肝纤维化疗效观察[J].中华中医药学刊，2008，26（2）：441-442.

[5] 姜星火，赵红兵.对慢性乙型肝炎肝纤维化病因病理的认识[J].中国医药导报，2009，6（32）：165.

肝纤维化范文第4篇

关键词：保肝颗粒；肝纤维化；大鼠

中图分类号：R-33

文献标识码：A文章编号：

1673-7717（2008）11-2502-03

Experimental Studies of Baogan Granula on Anti-hepatic Fibrosis in Rats

HE Wei-he1，LIU Yong2,YANG Yan-tao1，TAN Feng1

（1.Hunan University of TCM，Changsha 410007，Hunan,China；

2.Hunan Normal University，Changsha 410081，Hunan,China）

Abstract：Objective:To investigate the effects of Baogan granula on fibrosis level of experimental liver fibrosis in rats．Methodes:60 male Wister rats were separated into six groups：control，model，Baogan granula high,median,low dose groups and malotilate group．All rats except those in the control group were given subcutaneous injection of 40% carbon tetrachloride(once every 3 days for 11 weeks).3 weeks later,rats in the treatment group were also given Baogan granula at 18,9.0,4.5g/(kg•d) daily for 8 weeks via gastrogavage．At the end of the treatment,the levels of hyaluronic acid(HA),laminin(LN)，precollagen III(PCIII) in serum and HYP in liver tissue were detected，the pathohistological changes were observed under light microscope．Results:Compared with model group，Baogan granula could protect hepatic function，especially the middle and high doses，could significantly degrade the serum levels of HA，LN，PCIII and the exorbitant HYP in liver tissue；Histopathologic examination also showed its significant amelioration effect on experimental liver fibrosis．Conclusion:Baogan granula Can greatly protect from liver fibrosis in rats induced by CCl4．

Key words：Baogan granula；hepatic fibrosis；rat

保肝颗粒是根据中医药理论及多年临床经验总结而成的中药复方制剂，由黄芪、丹参、大黄、五味子、鳖甲、首乌、桃仁组成，具有舒肝健脾、清热散瘀、保肝护肝、软坚散结之效。本研究旨在探讨保肝颗粒对大鼠实验性肝纤维化的疗效，笔者进行了部分实验研究，现将结果报道如下。

1材料与方法

1.1 材料

1.1.1药物及试剂

保肝颗粒由由北京中医药大学东方医院提供；四氯化碳购自北京化学试剂公司；马洛替酯(锦州制药一厂)；血清层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、IV型胶原(IV-C)、透明质酸(HA)、羟脯氨酸(HYP)、谷丙氨酸转移酶(ALT)、谷草氨酸转移酶(AST)试剂盒，均为南京建成生物工程研究所产品。

1.1.2动物清洁级Wistar雄性大鼠60只，体质量210~230g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，合格证号：023号。

1.1.3仪器XTT实体显微镜（北京电光科学仪器厂）；722型分光光度计(北京西城医疗器械厂)；400R低温离心机(上海第三分析仪器厂)。

1．2方法

1.2.1 模型制作参照文献[1]方法：实验第1天除正常对照组外，其余动物皮下注射CCl4分析纯0.5mL/100g(体质量)，以后每3天注射40％CCl4橄榄油剂0.3mL/100g(体质量)，连续11周。实验前2周饲喂高脂玉米粉饲料(79.5％玉米粉+20％猪油+0.5％胆固醇)，第3~6周饲喂100％玉米粉和30％乙醇饮料。

1.2.2 分组及给药方法将60只大鼠随机分为6组，即正常对照组，模型组，马替洛酯阳性对照组及保肝颗粒高、中、低3个剂量组，每组10只。造模3周后，治疗组分别给予18、9.0、4.5g/(kg•d)保肝颗粒药液，以10mL/kg灌胃，每天1次，连续给药8周。阳性对照组每天灌胃马洛替酯90mg/kg(有关剂量的设置，马洛替酯系根据临床人用剂量换算)，空白对照组每天灌胃等量的生理盐水。

1.2.3标本取材及预处理各组动物在造模或给药后，称量体质量，以10%水合氯醛麻醉(0.35g/kg，腹腔注射)后，颈总动脉取血6mL，3000r/min4℃离心10min后，取上清液，-20℃保存待检。取肝脏，切取左侧肝脏组织约5mm×5mm×3mm大小投入10%福尔马林固定液中，取经固定的肝组织，经各级酒精脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，4μm原切片，分别作HE、Masson三色染色，用于病理形态学观察。

1.3观察指标

1.3.1肝纤维化指标用放射免疫法分别测定血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)与III型前胶原(PCⅢ)的含量，均按试剂盒说明书操作。肝组织中HYP的检测按文献[2]的方法进行。

1.3.2肝功能用自动生化分析仪检测血清谷丙氨酸转移酶(ALT)、谷草氨酸转移酶(AST)和白蛋白(ALB)。

1.3.3 病理检测组织切片，分别行常规HE染色，Masson三色染色(染胶原纤维)及网织纤维染色，光镜下观察，观察肝脏组织病理形态学特征。

1．4统计学分析

计量资料用（±s）表示，采用SPSS11.0统计学软件，多组均数比较采用方差分析，组间均数比较采用q检验。

2结果

2.1 保肝颗粒对肝纤维化大鼠血清肝纤维化指标及肝组织HYP的影响

由表1结果可知，模型组大鼠血清中肝纤维化各项指标及肝组织HYP水平明显高于正常对照组(P

2.2 保肝颗粒对肝纤维化大鼠肝功能指标的影响

由表2结果可见，模型组大鼠血清中ALT、AST水平较正常对照组明显升高，而ALB水平明显降低(P

2.3肝脏组织病理学检查结果

正常对照组肝细胞未见变性与坏死，肝内未见纤维组织增生，汇管区不扩大，小叶结构清淅，肝组织正常。模型组HE染色可见肝小叶正常结构消失，增生的胶原纤维条索相互连接，完全分隔正常的肝小叶形成肝硬化，此时，形成了许多类圆形的肝细胞团为假小叶；其肝细胞索排列紊乱而不呈放射状，中央静脉异位(偏位、不出现或出现几个)，肝细胞团内出现门管区结构；假小叶内的肝细胞出现大量的颗粒样变性、胞质疏松化和细胞水肿，部分肝细胞可区分为脂肪空泡，散在灶性肝细胞溶解坏死，仍有被胶原纤维间隔再分隔的趋势；可出现毛细胆管内癖胆及胆栓形成。保肝颗粒高剂量组和马洛替酯组病变特征与模型组相似，但炎性细胞浸润明显减少，肝细胞坏死及脂肪变性较轻；纤维增生减轻且不均一致；胆管增生不明显，Masson三色染色显示纤维增生受到明显抑制，肝小叶中央静脉周围呈现不明显的纤维化，中央静脉管壁也可见不同程度的增厚，插入肝实质内的增生纤维组织明显减少。保肝颗粒中、低剂量组肝细胞病理变化与模型组比较差异不显著。

3讨论

肝纤维化指肝内细胞、纤维及基质的异常增生。主要成分包括胶原纤维、弹性纤维及基质成分氨基多糖。但以胶原纤维增生更为突出[3]。多是持续性肝损伤或存在促纤维化刺激因子的结果。近期研究显示，早期作出诊断并加以干预，针对原发病的病因治疗和抗肝纤维化本身的治疗，可以阻止甚至逆转肝纤维化[4]。因此，阻止肝纤维化形成，对防治肝硬化具有重要意义。

保肝颗粒是由黄芪、丹参、大黄、五味子、鳖甲、首乌、桃仁组成。近年的研究发现其中丹参的多种有效成分，如丹酚酸、丹参酮；黄芪的多种化学成分；大黄与首乌的有效成分，如大黄素、大黄酸等都具有较好的抗肝纤维化作用。保肝颗粒中多种有效成分抗肝纤维化作用环节不同，联合使用效果好于复方中任一组分的单用[5]，方中鳖甲入肝，软肝散结，祛邪养阴为君药；黄芪补人体之正气，丹参、桃仁活血化癖，同时辅以祛癖能力较强的大黄；佐药首乌养血益肝，五味子益气养阴。血清中HA、LN 、PCⅢ及肝组织中的HYP常用于肝纤维化的诊断，其水平的高低可作为慢性肝组织炎症坏死、纤维化程度和肝纤维化、肝硬化诊断的重要指标[6]。本实验结果显示，CCl4诱导的慢性肝纤维化大鼠有明显的肝损伤及慢性肝纤维化表现。给予保肝颗粒治疗后，肝功能指标明显改善，ALT、AST降低，ALB升高；高、中剂量还能使升高的HA、LN、PCⅢ及肝组织中HYP水平显著降低，且病理观察提示高剂量软肝颗粒可以明显地抑制模型大鼠肝组织胶原纤维的增生，肝板排列由无序变得有序起来，这样有利于肝细胞与肝窦之间进行有效的物质交换，从而减轻肝细胞损伤，提示保肝颗粒对CCl4诱导的大鼠肝纤维化有良好的防治作用。

参考文献

［1］ 郭美资,李孝生.大黄酸对大鼠肝纤维化形成的影响［J］.中华肝脏病杂志,2003(1):26.

［2］ 许志勤,高兴兰.组织羟脯氨酸测定方法的改进[J].预防医学杂,1990,8(1):40.

［3］ 程慧桢.安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎、肝纤维化86例体会[J].山东医药,2004，44(26):67．

［4］ 王吉耀.抗肝纤维化治疗的途径[J].中国中西医结合杂志,2002,5(22):330.

肝纤维化范文第5篇

肝硬变是慢性肝病晚期的组织学改变，表现为肝实质细胞广泛破坏和再生，纤维结缔组织大量增生造成肝小叶和血管结构的无序化，结果常引起肝功能失代偿、食管静脉曲张、腹水和肝癌等致死性并发症．长期以来，对肝纤维化和肝硬变缺乏有效的治疗方法．近年来随着分子生物学的发展，初步阐明了肝硬变发病机制，从而在基因水平上治疗肝纤维化的研究取得重大进展[1-3].现综述如下．1肝硬变的发病机制引起人体肝硬变的原因很多、涉及的发病机制复杂[3-5]．在实验中通常应用四氯化碳(CCl4)或二甲基亚硝胺(DMN)诱导的大鼠肝硬变模型研究相关的发病机制，因为其特点与人肝纤维化和肝硬变的病理相似：肝脏实质细胞塌陷，形成了由纤维间隔分离开的再生结节，网硬纤维(reticulinfibers)呈放射状分布于整个肝脏。如果不及时进行治疗，通常大鼠7wk内死于广泛性肝纤维化和肝功能失代偿[1，6].虽然肝硬变的分子机制尚未完全弄清，但是已证实DMN诱导肝细胞脂肪的降解，贮脂细胞(Ito细胞)的激活和增生，Kupffer细胞的浸润和TGF-β的分泌．现认为肝窦周间隙的星状细胞(又叫做Ito细胞、贮存细胞)在肝纤维化过程中起主要作用，在肝损伤和伤，愈合的过程中，它经历了显著的形态学和功能上的变化，后者又称为“激活”，产生应激纤维和大量的细胞外基质(ECM)．尤其是在DMN诱导肝损伤过程中大量产生TGF-β1，后者是一种致纤维化的细胞因子，它主要是刺激肝星状细胞合成ECM，此外TGF-β1还与另外一些细胞因子(血小板衍生生长因子PDGF)、小分子的多肽等一起在纤维化的进展中发挥关键的作用[5-7]．有关作用机制不仅涉及到TG-β1诱导肝星状细胞向肌纤维样母细胞转化，后者促进了细胞外基质成分的产生，减少了细胞外基质蛋白的降解，而且TGF-β1、还能较强的抑制表皮细胞、内皮细胞(包括肝细胞)的生长，特别是TGF-β1诱导肝细胞的程序性死亡(凋亡)．在TGF-β1转基因小鼠中，同样证实高水平的TGF-β1，表达，使小鼠易发生肝纤维化．由此可以设想：凡具有影响星状细胞的激活和抗TGF-β1生物学活性药物，就有可能阻止肝纤维化进程，同时有利于肝细胞的再生、阻止肝细胞凋亡和损伤，对肝纤维化具有治疗和预防作用[1，6-8]．由于ECM还可能和整合素(integrin)相互作用，从而影响有关细胞的结构、功能，诱导基因表达、刺激细胞的增殖．此外，蝶氏(Disse)间隙的纤维化(如胶原纤维和纤雏结合素的聚积)可能阻断了肝窦状间隙和肝细胞之间的分子交换，同时捐害了肝细胞的功能，所以减轻Disse间隙的纤维化更有效的改善肝功能．即使在肝硬变晚期减轻的肝纤维化可能缓解肝脏的损害，所以有助于减轻肝功能失代偿的程度[9]。2基因治疗的方案2．1阻断TGF-β信号传导的治疗方案由于TGF-β是一种重要的细胞因子，它参与细胞外基质(ECM)蛋白质的产生、降解和聚集的一系列过程，因而与纤雏增生有重要关系[7，10，11]．通过研究抗TGF-β作用将会有效地阻断纤维化的过程，为此，Qietal首先重组了腺病毒载体AdCATβ-TR，目的是表达截断的人Ⅱ型TGF-β受体，阻断丁TGF-β信号传导，他们应用AdCATβ-TR(109pfu／Ml)从门静脉一次性输入的，再用DMN诱导肝脏纤雏化的模型．3d后，应用Northern杂交检测发现大鼠肝脏中截短的人TGF-β受体表达水平大约是对照组(经过生理盐水和AdCALacZ治疗)的20倍．通过免疫组化检测显示在AdCVTβ-TR治疗的大鼠肝组织中，I型胶原、纤维结合素(fibronectin)，a-SMN，TGF-β等表达均受到抑制．通常血清透明质酸的水产是反映患者肝纤维化进展的指标。经过AdCATβ-TR治疗的大鼠，血清透明质酸水平低，而且血清ALT水平也降低了60倍．而对照组血清透明质酸水平却很高，而且在3wk内均死于肝纤维化和肝功能衰竭．所以本实验的重要发现在于，在抗TGF-β信号传递过程中，终止了肝纤维化的进程、同时伴随着肝功能改善、体重损失缓解和存活时间延长。由此可见Qietal应用腺病毒载体介导的基因转移阻断TGF-β的信号传递，阻断了纤维化过程能保护肝功能，并具有治疗效果，可见TGF-β的确在体内纤维化过程中起着关键的作用[7]．因而可能是一种有效的、具有应用前景的治疗方案[1，8]．2.2应用HGF基因治疗方案由于肝细胞生长因子(HGF)在肝脏的发育和再生过程中起到不可缺少的作用，还具有抗肝细胞凋亡、激活广泛细胞的有序分裂等活性，因此应用HGF基因转移治疗肝硬变、刺激肝再生也可能是合理的选择，为此Fujimotoetal应用直接转移基因HGF基因到骨骼肌细胞的方法对大鼠肝硬变实施新的基因治疗[2，6，12，13]。他们建立了一种安全、简单、重复性转导HGF基因进入体内骨骼肌的步骤，在DMN诱导的大鼠肝纤维化的wk4，应用肌肉注射HGF-HVJ脂质体进行HGF转基因治疗后，大鼠血浆中人HGF和内源性的鼠HGF大量上升，推测是人HGF基因转移提高了大鼠的HGF的表达水平，C-Met基因编码的HGF受体是酪氨酸激酶蛋白(HGFR)．其中的β链跨膜分布，含有胞质内酪氨酸激酶的功能区，在正常大鼠中，HGFR表达水平很低，在HGF-HVJ脂质体治疗的大鼠中，HGFR受体水平大量上升，并维持在较高水平．HGF的生物活性是通过HGFR的酪氨酸残基磷酸化实现的。给大鼠连续的注射HGF-HVJ脂质体以后，其肝脏中产生很强的HGFR酪氨酸磷酸化．上述结果表明：人HGF的基因转移治疗诱导了人HGF和内源性大鼠HGF的高水平表达，也在很大程度上激活了肝硬变大鼠肝脏中HGF受体．值得重视的是在治疗组，给每只大鼠转染40μg的HGFDNA，可以完全缓解肝硬变，使大鼠免于死亡．在肝硬变的大鼠肝脏中，HGF刺激肝细胞有丝分裂，后者在肝脏再生的过程中起到重要作用．经过HGF基因治疗后，TGF-β1的表达受到强烈地抑制，其结果肝脏中肝星状细胞向肌纤维样母细胞转化受阻，此外，胶原酶的活性增强，因而能观察到肝硬变的Gilsson’s鞘和假小叶中纤维结蹄组织的增生也被抑制．组织学观察表明门静脉周围和肝小叶中心的广泛纤维化过程几乎完全终止，肝小叶和血管的结构得到了很好的重建，门脉高压也得到显著改善，可见基因治疗的结果阻断了纤维化进程，刺激了肝再生，重建了肝内结构，所有这些都是评价肝硬变治疗的关键指标．应用TUNEL原位免疫组化测定发现在门脉周围和肝小叶中心部位的纤维化减少，肝腺泡的变形减轻．应用影象分析技术定量检测，发现肝脏纤维化减少70％．更重要的是HGF基因治疗阻断了DMN诱导的肝细胞的凋亡．值得注意的是所有对照组大鼠在DMN处理后的45d内，均死于进行性肝硬变．经证实HGF基因的转导抑制了DMN诱导的TGF-β1的表达，所以，HGF基因治疗疗效的一部分是通过抑制TGFβ1来改善肝纤维化的病变．不过目前还不清楚HGF通过何种确切机制来抑制TGF-β1的表达和功能．在肝硬变的组织中，由肝星状细胞转化的肌纤雏样细胞能特性表达a平滑肌肌动蛋白(a-SMA)，后者与TGF-β1，的表达有高度相关性．尤其是经过HGF基因治疗后，表达a-SMA的阳性细胞也大量地减少．Fijimoto研究了HGF对体外培养的非实质肝细胞的影响，发现在体外条件下HGF能抑制TGF-β1Mrna和蛋白质的产生．为此，有必要进一步阐明HGF抑制TGF-β1的分子机制。据报道在肾细胞中，HGF呈上游调节，引起EDA区域产生大量的细胞纤维结合素，而在损伤的肝脏中，EDA纤维结合素的出现与纤维化有关，所以HGF影响星状细胞、以及调节TGF-β和基质蛋白的降解等有关的机制有待进一步弄清[14-16]。3不同基因治疗方案的优越性在理论上有效的抗纤维化治疗需要符合以下几个重要的条件：①有可靠而明确的生物学机制．②必须有药效学上的优势．即活性成分在肝脏中能达到较高的浓度，对肝外组织影响少，如果作用的靶位是星状肝细胞就更好．③治疗的药物应当在作用的靶环境中维持较长的时间，或许在损伤的部位无限期的存在[1]．Qietal报道的方法保证了将目的基因直接运送到肝脏，并获得高水平的表达，重要的是在DMN引起肝脏损伤之前，表达截短的TGF-β受体的AdCATβ-TR就给大鼠预先进行注射，腺病毒载体能至少保持目的基因高效表达1wk～2wk，在DMN处理后的3wk中，产生高水平Ⅱ型TFG-β受体．应用腺病毒载体具有一定优势：①腺病毒对肝细胞有较高的亲和性，并稳定转导肝星状细胞，所以腺病毒载体介导的外源基因易于进入肝星状细胞以及邻居区域的其他细胞(如肝细胞)．②应用腺病毒载体可减少对被治疗的机体产生全身性毒性，因为经过注射腺病毒后主要集中分布于肝脏．虽然不利的因素就是维持基因表达的时间较短，但已经发现有新的载体可维持靶基因长期的表达，或重复注射Liposome介导的基因表达也能达到此目的[1，8]．Fujimotoetal应用含有DNA和HVJ包膜蛋白的脂质体，而将它们直接注射到骨骼肌，这样表达的HGF能进入血液循环，到达肝脏发挥作用，由于这种方法简便、安全、又没有毒性，所以可以用于活的动物模型中．进而通过重复转染HGF基因可以使血浆中HGF持续维持在较高的水平．实验证实重复进行体内转染不会引起显著的炎症反应和小鼠细胞和体液免疫系统的激活[1，2，6]．4应用前景目前，应用转移外源基因进入肝脏的方法和载体系统还受到一定的限制．例如：腺病毒载体由于自身蛋白质有较强的免疫原性而产生细胞毒性、逆转病毒载体虽可用于转移基因到部分切除(而产生再生的)肝脏，但转染的效率相对较低．由于HVJ-脂质体介导的基因转移比直接注射裸DNA的效率更高，这一方法可能较合适应用于人体肝硬变的治疗．上述研究表明抗肝硬变的基因治疗能够阻断肝纤维化的发展、刺激肝细胞的增殖和恢复肝组织结构的完整性，研究进展令人鼓舞．不过另一个值得考虑的重要问题是：抗纤维化的药物有效性的判断是基于实验性肝损伤的基础上，而且在肝损伤的最早期就进行治疗，这对了解药物的生物学活性及机制是有用的，但是：临床上大多数患者通常是已经有肝纤维化才前来就医，这些患者肝脏正在发生进行性炎症和肝纤雏化，应用上述治疗能否有效，是值得深入研究的问题．在我国肝纤维化和肝硬变的发病串较高，其中引起肝硬变的主要原因可能是慢性病毒性肝炎．抗肝纤维化治疗，一要抑制胶原生成、促进肝细胞增生；二是要促进已形成的胶原纤维降解和吸收．才能有效阻断肝硬变的发生．其别是有效地抑制肝星状细胞的激活是重要的一环[17]．在我国应用中医中药进行抗肝纤维化治疗，取得一定的效果．由于应用常规的疗法不能治愈肝纤维化和肝硬变，所以依靠基因分子生物学的进步，相信在不久的将来，应用HGF或(和)抗TGF-β的基因治疗最终将成为临床抗肝纤维化和肝硬变的治疗方案。 参考文献：

［1］ Rockey DC Gene therapy for hepatic fibrosis-brining treatment into the new millennium.Hepatology，1999;30:816-818

［2］Fujimoto J，Kaneda Y.Reversing liver cirrhosis:impact of gene therapy for liver cirrhosis.Gene Ther，1999;6:305-306

［3］ Friedman SL.The cellular basis of hepatic fibrosis.mechanism and treatment strategies.N Engl J Med，1993;328:1828-1835

［4］ Inuzuka S，Ueno T，Torimura T，Tamaki S，Sugawara H，Sakata R，Kusaba N，Sata m，Tanikawa K.The significance of colocalization of plasminogen activator inhibitcr-1and vitronectin in hepatic fibrosis.Scand J gastroenterol，1997;32:1052-1060

［5］ Wu J，Zern MA，NF-kappa B，liposomes and pathogenesis of hepatic injury and fibrosis.Front Biosci，1999;15:D520-527

［6］Uleki T. Kaneda Y. Tsutsui H，Nakanishi K，Sawa Y，Morishita R，Matsumoto K. nakamura T，Takahashi H，Okamoto E，Fujimoto J.Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats.Nat Med，1999;5:226-230

［7］刘芳，刘金星.转化生长因子β1在肝纤维化中的作用。世界华人消化杂志，2000；8：86-88

［8］ Qi Z， Atsuchi N， Ooshima A，Takeshita A，，Ueno H.Blockade of type beta transforming growth factor signaling prevents liver fibrosis and dysfunction in the rat. Proc Natl Acad Sci USA，1999;96:2345-2349

［9］ Prockop DJ，Kivirikko KI.Collagens:molecular biology，diseases，and potentials for thenapy Annu Rev Biochem，1995;64:403-434

［10］ Murawaki Y，Nishimura Y，Ikuta Y， Idobe Y，Kitamura Y， Kawasaki H Plasma transforming growth factor-beta 1 concentrations in patients with chronic viral hepatitis.J Gastroenterol Hepatol，1998;13:680-684

［11］ Bernasconi P，Torchiana E，Confalonier P，Brugnoni R，Barresi R，Mora M， comelio F，Morandi R，Mantegazza R.Expression of transforming growth factor-beta1in dystrophic patient muscles correlates w role of a fibrogenic cytokine.J Clin invest，1995;96:1137-114

［12］ascda Y， Matsumoto K，Yamada A，Ichida T，Asakura H，Komoriya Y，Nishiyama e，Nakamura T.Preventive and therapeutic effects in rats of Nishiyama E，Nakamura t.Preventive and therapeutic effects in rats of hepatocyte growth factor infusion on liver fibrosis/cirrhosis.Hepatology，1997;26:81-89

［13］Friedman SL.Cytokines and fibrogensis.Semin Liver Dis，1999;19:129-140

［14］ Border WA，Noble NA.TGF-beta in kidney fibrosis:a target for gene therapy.Kidney Int，1997;5:1388-1396

［15］letal muscle expression of decorin prevents fibrotic disease in rat kidney.Nat Med，1996;2:418-423