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1、翻译 ;卫律知道苏武终究不可胁迫投降,报告了单于。单于越发想要使他投降,就把苏武囚禁起来,放在大地窖里面,不给他喝的吃的。天下雪,苏武卧着嚼雪,同毡毛一起吞下充饥,几日不死。匈奴人认为很神奇,就把苏武迁移到北海边没有人的地方,让他放牧公羊,等到公羊生产了小羊才准许苏武回国。
同时把他的部下及其随从人员常惠等分别安置到别的地方。苏武迁移到北海后,粮食运不到,只能掘取野鼠所储藏的野生果实来吃。他拄着汉廷的符节牧羊,睡觉、起来都拿着,以致系在节上的牦牛尾毛全部脱尽。
2、原文 :卫律知武终不可胁,白单于。单于愈益欲降之,乃幽武,置大窖中,绝不饮食。天雨雪,武卧齧雪,与毡毛并咽之,数日不死。匈奴以为神,乃徙武北海上无人处,使牧羝,羝乳,乃得归。别其官属常惠等,各置他所。
武既至海上,廪食不至,掘野鼠,去草实而食之。杖汉节牧羊,卧起操持,节旄尽落。
(来源:文章屋网 )
苏武的故事,在中国几乎家喻户晓妇孺皆知。主要是他奉命出使匈奴时,表现了坚贞的民族气节。
苏武是西汉时期东南人。出身在将门家庭,他为人正直,廉洁奉公,有胆有识,深受汉武帝的赏识。公元前100年,单于登上了皇位,他怕汉朝进攻,就把以前出使匈奴的人送回,表示要和汉朝长期和好汉武帝让苏武作主使去匈奴传播汉朝文化艺术,生产工具和先进技术,促进匈奴和西汉的友好关系。可是到了匈奴时有人造起反来其中他的部下张胜也参与了此事,所以也牵连了苏武。单于就把苏武抓了起来,匈奴劝苏武投降,苏武不肯,说完就要自杀,可是没成功,被劝阻了下来。可是苏武还是想死所以就在身上藏了一把匕首在有人来劝他投降的时把匕首往心脏上一插,血都出来了这把那人给吓的赶忙叫医生来给苏武抢救,抢救了半天才抢救过来。单于见苏武不投降就把苏武流放到北海放羊,在北海的时候渴了只好吃雪饿了就吞毡,使节上的旄都落没了还没有回到自己的国家后来匈奴分成了三个小国,力量不集中,匈奴怕汉朝进攻所以把苏武送了回去苏武回到汉朝时手里还拿着使节。
大家都说苏武是一个爱国的人,大家都非常敬敬佩他!
纵观近几年来的学业水平考试试题,我们不难发现有:生物学学业水平试题的难度不大,但是题目的灵活性与开放性在逐步加强,特别是注重了与学生的日常生活及具体实际,命题者越来越关注学生的生物科学素养、关注学生的创新能力以及利用生物学知识解决生活中实际问题的能力。鉴于以上特点,我在平日的教学中主要采取了以下措施:
一、加强学习、深挖教材,把落实目标贯穿于生物教学的全过程
初中生物学的课程目标涵盖了生物学知识、能力及情感、态度、价值观等方面的基本要求。这个目标是要通过每节课或每项活动来逐步完成的。因此,在制定每节课的教学目标时,要充分考虑课程目标的体现和贯穿。
我们在制定教学目标时,先要确定单元的教学目标,再具体分解到各章和各个节去。围绕教学目标,挖掘教材的潜在价值,重新设计教材中的部分内容,引导学生主动参与教学过程。
二、优化课堂教学,积极进行探索性学习,体现自主创新
现代教育对教师提出了更高的要求,我们不能再墨守成规,对于旧的不科学的教学思想、教学方法、教学模式敢于突破。结合探究性学习,我们坚持“以人为本,关注生命”的理念。教学始终发挥学生的主体作用,采取以学生为中心的教学思路,设计以学生为中心的教学活动,在教学的每一个环节上都考虑学生的需求。把课堂真正的交给学生,培养学生自主学习,发现问题,解决问题的能力。
体现人人自主,全面合作的原则,“先学后教”使学生人人都先自主学习,以此来加强学生之间的合作学习,交流学习,交叉学习。当然,要掌握适度的原则,有效控制课堂,发挥好教师的主导作用,做到动静结合,不能为活动而活动,要有张有弛,正确处理好基础知识与发展能力之间的关系。让课堂教学焕发活力,营造真正的“互动”课堂。
三、注重实验教学,培养学生的实验能力
实验教学作为生物教学的组成部分,担负着培养学生实验能力的重要任务。不仅要学生掌握规范的实验操作过程及了解实验的结果,重要的是应培养学生形成实验意识。
我们在实验中要特别强调控制变量,设计对照,量的量测,数据的整理、分析及表示方式以及书写实验报告等。我们除了重视各个实验活动和探究活动外,还专门设置了技能训练的栏目,强化了科学方法和技能的训练。
四、加强理论联系实际,注重学生的情感发展
在教学中注重培养学生学习的自信心,促使学生全面发展。使学生在学习过程中不断体验进步和成功,认识自我,建立自信,尤其重视弱势群体,使他们有信心,有成就感,产生继续学习的动力。
【摘要】 目的:探讨血红素氧合酶1在LPS诱导急性炎症中的表达及臭苜蓿根提取物的干预作用。方法:通过脂多糖(LPS)干预RAW264.7 细胞系建立炎症细胞模型。实时荧光定量RTPCR法检测血红素氧合酶1(HO1)的基因表达差异,Western blot法测定HO1的蛋白表达量。结果:臭苜蓿根提取物明显升高巨噬细胞HO1的mRNA表达水平,Western blot结果显示,臭苜蓿根提取物干预后HO1的蛋白表达水平也明显升高。结论:臭苜蓿根提取物能提高巨噬细胞HO1基因的表达,促进HO1的释放而发挥一定的抗炎作用。
【关键词】 臭苜蓿根提取物;炎症;巨噬细胞;血红素氧合酶1
[ABSTRACT] Objective: To study the express of HO1 on acute inflammation induced by LPS and the antiinflammatory effect of the melilotus suaveolens extract. Methods: Inflammatory cell model was constructed by LPS acting RAW264.7 cell line. The expression of mRNA and protein of Hemeoxygenase 1(HO1) were detected by realtime PCR and Western blot method. Results: The expression of HO1 mRNA in macrophage cell was significantly enhanced by the melilotus suaveolens extract. The result of Western blot showed that the expression of HO1 protein was significantly increased after the intervention of melilotus suaveolens extract. Conclusion: The melilotus suaveolens extract can resist inflammation by enhancing the expression of HO1.
[KEY WORDS] Melilotus suaveolens extracts; Inflammation; Macrophage cell; HO1
HO1(hemeoxygenase1)是胆红素形成过程中的限速酶之一,亦称热应激蛋白32(HSP32),为可诱导型HO,分子量为32 kD,主要分布于单核巨噬细胞系统的微粒体中,在脑、脊髓、心、肝、脾、肺、胰、肠、皮肤、血管平滑肌以及内皮细胞中均有表达,在脾脏中活性最高[1]。HO1可在缺氧、缺血等多种应激状态下表达[2]。臭苜蓿根,豆科(Leguminosae)草木犀属(Melilotus suaveolens) 1年生或2年生草本植物,是临床用于抗炎的一种中草药。臭苜蓿根产生抗炎作用的分子生物学机制还不明确。本实验拟通过LPS刺激RAW 264.7小鼠巨噬细胞系建立炎症细胞模型[3],采用实时荧光定量RTPCR法﹑Western blot法观察HO1在巨噬细胞中的表达以及臭苜蓿根提取物在炎症中的作用。
1 材料和方法
1.1 实验材料与仪器
RPMI1640、Trizol 购自Gibico公司;LPS(Escherichia coli O111:B4)和MTT购自Sigma公司;HO1羊抗鼠多克隆抗体购自R&D Systems公司;MMLV逆转录酶、dNTP购自Promega公司;SYBR Green 购自Biotium公司;Oligo(dT18)及引物由Invitrogen公司合成。小鼠巨噬细胞系RAW 264.7 为同济医学院冻存。
1.2 实验方法
1.2.1 臭苜蓿根提取物的制备 取50 g风干的臭苜蓿根磨成粉末,用700 mL/L乙醇于85 ℃提取3次(1次500 mL,每次 1.5 h),真空过滤浓缩提取液,用去离子水稀释至1 g/mL(药材:水)浓度。取5 mL浓缩液至100 mL的分液漏斗中,连续石油醚提取直至其干重达0.425 g。用RPMI1640培养基将其稀释成3种浓度10 mg/L、5 mg/L和1 mg/L备用。
1.2.2 细胞培养 小鼠巨噬细胞系RAW264.7使用RPMI1640培养液(加入100 U/mL青霉素,100 mg/L链霉素和100 ml/L胎牛血清),50 mL/LCO2培养箱中37 ℃培养。
1.2.3 细胞模型的建立和干涉 LPS处理前24 h将细胞接种于6、24或96孔板上,24 h后细胞贴壁后弃上清,加入含LPS10 g/L的培养液和不同浓度的提取物,作用不同时间后收集细胞,分别使用实时荧光定量RTPCR法、Western blot法检测。
1.2.4 实验分组 实验共分4组。(1)阳性对照组:地塞米松(DM) 0.5 g/L作阳性对照;(2)阴性对照组:黄芪多糖(APS)100 mg/L作为阴性对照;(3)空白对照组:只用10 g/L的LPS处理而不加药物干预;(4)正常对照组:不用LPS处理也不加药物干预。
1.2.5 药物细胞毒性的检测 MTT法,在终止细胞培养前4 h加入20 L MTT溶液(浓度5 g/L,pH7.4),终止细胞培养后每孔加入150 μL DMSO, Spectramax 250全自动定量绘图酶标仪测定A490值。细胞病变效应(cytopathic effect,CPE)检测,细胞在提取液中培养24 h后在显微镜下观察细胞形态以检测细胞病变。
1.2.6 血红素加氧酶1(HO1)mRNA水平的检测 实时荧光定量RTPCR法检测HO1的基因表达。细胞干预18 h后提取RNA检测HO1的基因表达量。细胞总RNA提取采用TRIzol试剂提取法,具体方法参照说明书。将总RNA保存在-80 ℃备用。RTPCR在ABI Prime 7700 Sequence Detection System进行。引物序列:MusHO1:Forward: 5'CACAGATGGCGTCACTTCGTC3', Reverse: 5'GTGAGGACCCACTGGAGGAG3', Musβactin: Forward: 5' GCTACAGCTTCACCACCACAG 3', Reverse: 5' GGTCTTTACGGATGTCAACGTC 3'。RNA经逆转录反应合成cDNA, RT及PCR反应体系按试剂盒说明书进行(常规PCR以逆转录产物为模板,实时荧光定量RTPCR以常规PCR扩增产物稀释后为模板)。实验结果采用ABI Prime 7700 Sequence Detection System自带软件对数据自动分析后, 用所给Ct值应用公式Folds = 2ΔΔCt 进行基因表达差异分析[4]。
1.2.7 HO1蛋白水平的检测 Western blot法检测细胞中药物干预前、后HO1的蛋白表达量的变化。细胞干预24 h后,冷PBS洗涤,加入细胞裂解液,冰上孵育15 min,使用细胞刮刮下并收集裂解液,10 000 rpm 4 ℃离心10 min,取上清保存于-20 ℃冰箱。用BCA法测定蛋白质浓度, 取相同量蛋白质用于100 g/L SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳;转移至硝基纤维素膜,50 g/L脱脂奶粉溶液37 ℃封闭1 h;加入羊抗鼠HO1多克隆抗体(1∶200),4 ℃孵育过夜,洗膜;应用辣根过氧化物酶标记的二抗(1∶200)室温孵育1 h,再加入化学发光显色剂显色, X光片曝光显影, 凝胶成像分析系统扫描,pro3.0软件半定量分析。
1.3 统计学处理
应用SPSS12.0统计分析软件包,采取单因素方差分析对实验数据进行处理,以P
2 结果
2.1 药物对细胞的毒性
MTT实验结果显示,3种浓度(10 mg/L、5 mg/L和1 mg/L)药物干预细胞24 h后对细胞活性没有明显影响。CPE结果亦如此(图1、2)。
2.2 药物干预前、后HO1的mRNA水平
药物提取物干预后HO1水平明显升高,并且药物浓度越高,HO1水平越高,呈现一个剂量依赖型关系(图3)。
2.3 药物干预前、后HO1的蛋白水平
Western blot结果显示,药物干预后HO1的蛋白水平明显升高(图4),之间的差异有统计学意义(P
3 讨论
巨噬细胞在炎症的启动过程中起着非常关键的作用,它通过激活机体的免疫系统,释放细胞因子、有生物活性的脂类介质及活性氧等一系列炎症介质参与炎症反应[5]。根据其对炎症反应的促进或抑制效应的不同,这些炎症介质大致上可分为两类:促炎介质和抗炎介质,两者的比例关系及动态变化是决定炎症转归的关键因素[6]。当细胞面临有毒性的化学物质或病原体侵袭的时候,机体的免疫系统会释放出HO1。炎症反应过程中,在炎症介质产生的同时抗炎因子HO1也被分泌和活化, HO1的过表达可直接或间接地抑制炎症连锁反应。HO1是催化血红素降解的限速酶,从而生成胆绿素、游离铁和CO。研究表明,它们不仅能清除机体的活性氧,还能抑制多种促炎介质的产生,促进多种抗炎介质的表达,并且拮抗一些炎症介质的细胞毒效应[7,8]。
臭苜蓿根提取物能通过抑制促炎介质和细胞因子TNFα、IL1、IL6、NO的产生发挥抗炎作用。同时,臭苜蓿根提取物也对抗炎介质产生一定的影响。本实验结果显示,臭苜蓿根提取物能促进HO1的表达和释放,且该作用呈剂量依赖性。以上结果表明,臭苜蓿根提取物能通过促进HO1的基因表达和释放从而发挥抗炎作用。本实验选用地塞米松和黄芪多糖分别作为阳性和阴性对照。地塞米松是传统的抗炎药物;黄芪多糖是临床上用于增强免疫的免疫调节剂,能够增强促炎因子的释放[9]。
本研究从分子水平探讨了臭苜蓿根提取物的体外抗炎活性及其可能的分子机制。通过本实验发现,臭苜蓿根提取物能抑制促炎症介质的表达,并促进抗炎介质的表达,从而产生广泛的抗炎作用。
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关键词:合成(化学的);苯并呋喃类;苯并二氧六环类;新木脂素;生物活性
中图分类号:O626.11 文献标识码:A
苯并呋喃和苯并二氢呋喃新木脂素类是存在于丹参、百部、龙血巴豆、西洋参、野花椒、水飞蓟、牛蒡子等药用植物中的天然有机化合物,它们具有良好的生物活性,如抗病毒、抗肿瘤、抗菌、抗氧化、免疫抑制剂、抗血小板聚集活性和神经营养作用等\[1-5\]. 例如:从南美洲大戟科龙血巴豆树茎中分离出来的苯并呋喃新木脂素3′,4diOmethylcedrusin具有良好的抗肿瘤活性\[6\]. 从羊角草中分离得到的苯并二氧六环新木脂素cleomiscosinde A也具有显著的抗肿瘤活性\[7\]. 从美洲商陆Phytolacca americana L种子中分离得到的苯并二氧六环新木脂素isoamericanol A,具有营养神经的活性,可提高胎鼠大脑半球胆碱乙酰转移酶的活性,改善神经条的形态\[8\].
为了研究这类化合物的生理活性和构效关系,以及新药开发的需要,我们探索了简便高效的合成苯并呋喃类和苯并二氧六环类新木脂素的方法,并进一步研究这些化合物的生理活性. 以3,4二羟基苯丙烯酸(咖啡酸)为原料,以仿生氧化偶联和DDQ脱氢反应为关键步骤,合成了一系列苯并呋喃新木脂素类化合物1,3~7和苯并二氧六环新木脂素类化合物2,8~10. 其中5~7,9和10是未见文献报道的新化合物,8为天然产物美洲商陆醇A合成路线如图1所示.
1实验部分
1.1仪器与试剂
核磁共振仪:BrukerAV400,400 MHz(各种氘代溶剂,TMS为内标);质谱(ESI)用VG Autospec3000,SHIMADZ qp500;红外光谱用Bruker Tensor27(KBr压片法);熔点用XRC1型显微熔点仪测定(温度未校正). 所用试剂如无特殊说明均为市售化学纯或者分析纯;柱层析用硅胶300~400目(青岛海洋化工厂产品). 3,4二羟基苯基丙烯酸甲酯按文献\[9\]
在100 mL的三颈圆底烧瓶中加入化合物32.5 g(12.88 mmol)和新制氧化银粉末1.99 g(8.59 mmol),再加入无水丙酮20 mL,无水甲苯40 mL. 在N2保护下室温避光搅拌,TLC监测反应终点. 约48 h后停止反应,过滤,用丙酮洗涤,减压旋除溶剂,得红褐色黏稠物. 干法上样,硅胶柱层析分离\[洗脱剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)= 4∶1~3∶1\],分别得2 0.9 g 和1 0.96 g,产率分别为36%和39%.
化合物1:黄色黏稠物. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.56 (1H, d, J=16.0 Hz, 8-H), 7.04 (1H, s, 4-H), 6.99 (1H, s, 6-H), 6.84 (1H, d, J=2.0 Hz, 2
SymbolbB@ -H), 6.79 (1H, d, J=8.0 Hz, 5′-H), 6.76 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz 6′-H), 6.26 (1H, d, J=16.0 Hz, 9-H), 6.01 (1H, d, J=7.6 Hz, 2-H), 4.26 (1H, d, J=7.6 Hz, 3-H), 3.80 (3H, s, 10-OCH3), 3.78 (3H, s, 11-OCH
在100 mL的单口烧瓶中加入化合物1 238 mg(0.617 mmol),加入无水吡啶10 mL将其溶解.室温搅拌10 min后,加入乙酸酐5 mL,TLC监测反应,直至原料点消失. 约3 h后停止反应,将反应液倾入装有30 mL冰水的烧杯中搅拌20 min,出现白色浑浊,用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取,合并有机相依次用5%稀盐酸、饱和食盐水洗涤,最后用无水硫酸镁粉末干燥. 蒸除溶剂得黄色固状物,用甲醇重结晶后得白色膨松固体285 mg,产率90%. m.p. 127-128
在100 mL三颈烧瓶内加入化合物3 500 mg(0.976 mmol),DDQ(2,3二氯5,6二氰基1,4苯醌 )2 g(9.76 mmol),在N2氛围下加入无水1,4二氧六环30 mL,继续通入N2 5 min,换无水氯化钙干燥管.加热回流,TLC监测反应,直至原料点基本消失.48 h后停止反应,将反应液冷却,过滤,滤液中倒入溶有NaHSO3 3.05 g(29.33 mmol)的水溶液100 mL,CH2Cl2 200 mL,充分搅拌后分液.水层用二氯甲烷萃取(3×20 mL),有机相合并用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥.硅胶柱层析分离\[洗脱剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3∶1\],得白色固体3 15 mg,产率63%. m.p. 157-158 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
3二氢1,4苯并二氧六环(10)的合成
在100 mL的单口瓶中加入四氢铝锂147 mg(3.86 mmol),加入无水乙醚10 mL于-20 o1.10生物活性测试
实验方法:1)接种细胞:用含10%胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液,以每孔5 000~10 000个细胞接种到96孔板,每孔体积100 μL,贴壁细胞需提前12 h接种培养.
2)加入待测化合物溶液(固定浓度40 μM初筛,于该浓度对肿瘤细胞生长抑制在50%附近的化合物设5个浓度进入梯度复筛),每孔终体积200 μL,每种处理均设3个复孔.
3)显色:37 oC培养48 h后,每孔加MTT溶液20 μL.继续孵育4 h,终止培养,吸弃孔内培养上清液,每孔加200 μL的SDS溶液(10%),过夜孵育(温度37 oC),使结晶物充分融解.
4)比色:选择595 nm的波长,酶联免疫检测仪(BioRad 680)读取各孔光吸收值,记录测定结果,以浓度为横坐标,细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线,应用两点法(Reed and Muench法)计算化合物的IC50值.
2结果与讨论
3,4羟基苯基丙烯酸甲酯在氧化银催化下,以无水甲苯和无水丙酮作为溶剂,得到苯并二氢呋喃环结构化合物1和苯并二氧六环类化合物2.该步反应与天然苯并二氢呋喃和苯并二氧六环类的生物合成途径类似\[11\],属自由基仿生氧化偶联反应, 其反应机理如图2所示.Ag2O催化仿生氧化偶联法同时合成了两种新木脂素化合物,1和2的产量接近1∶1.该反应条件温和,后处理简单,以1/1.5倍当量新制氧化银粉末作催化剂最宜.经多次实验发现,采用未重蒸的甲苯和丙酮溶剂对产率并无太大影响,因此简化了实验条件. 此外还发现,反应时间约40 h可达到较好收率,反应时间延长对产率提高不大且有可能增加其它副产物的生成.
化合物1用乙酸酐来保护酚羟基和DDQ脱氢反应,得到苯并呋喃类化合物4,化合物4的成功合成实现了苯并二氢呋喃向苯并呋喃环结构的转变,这为苯并呋喃新木脂素化合物的合成提供了一种有效的方法. 在对酚羟基进行乙酰化保护的薄层色谱监测过程中,用稀盐酸先将反应液进行酸化,再点板,目的是消除溶剂吡啶在点板观察时的影响,此步反应可提高下一步氧化时的产率. 实验发现,3.5倍当量的DDQ(2,3二氯-5,6二氰基1,4苯醌)可将原料全部脱氢氧化,后处理时以往采用的是硅胶柱过滤再经硅胶柱层析分离,虽然能达到尽可能除去DDQ的效果,但此过程需要使用大量的CH2Cl2且操作麻烦. 因此,先用V丙酮/V甲醇=2∶1进行重结晶,再经硅胶柱层析分离得到纯品.
化合物4在经催化氢化得5,5在氢化铝锂作用和无水无氧操作条件下,室温进行还原反应得到含有二个醇羟基的苯并呋喃新木脂素6,同时还生成了部分还原的产物7. 在用氢化铝锂还原时,一定要采用重蒸THF作溶剂,将溶有原料的THF溶液在-20 oC的低温条件下缓慢滴加至氢化铝锂的THF溶液中,后处理用水猝灭反应时有大量氢气放出,所以加水过程一定要缓慢. 化合物2在氢化铝锂作用和无水无氧操作条件下,室温进行还原反应则得到生物活性苯并二氧六环类天然产物isoamericanol A 化合物2经催化氢化和氢化铝锂还原分别得到未见文献报道的苯并二氧六环类化合物9和10.
对所合成的苯并呋喃新木脂素类化合物1,3~5使用MTT法进行生物活性的测试. 半数生长抑制浓度IC50值表明,化合物1,3,4对白血病细胞(HL60)、肺癌细胞(A549)、乳腺癌细胞(MCF7)、结肠癌细胞(SW480)、肝癌细胞(SMMC7721)有明显的体外肿瘤生长抑制活性;化合物5对白血病细胞(HL60)、肺癌细胞(A549)、乳腺癌细胞(MCF7)、肝癌细胞(SMMC7721)有明显的体外肿瘤生长抑制活性,其中部分抗肿瘤细胞活性优于对照药物顺铂(MW300)(如表1).
从1,3,4,5化合物的生物活性变化来看,羟基乙酰化的结构修饰明显提高了化合物对结肠癌细胞(SW480)的抑制作用;由苯并二氢呋喃变为苯并呋喃的结构变化提高了化合物对白血病细胞(HL60)和结肠癌细胞(SW480)的生长抑制活性;8位、9位的乙烯基还原为乙基的结构变化使得化合物5对肺癌细胞(A549)、乳腺癌细胞(MCF7)、结肠癌细胞(SW480)和肝癌细胞(SMMC7721)的生长抑制活性降低,但其对白血病细胞(HL60)的抑制活性优于化合物3.
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