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【关键词】 骨保护素;核因子-κB受体活化因子;配体;类风湿关节炎
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种常见的以关节滑膜组织慢性炎症性病变为主要表现的全身性疾病。在RA的病理过程中存在关节滑膜炎症引起的关节骨质破坏,破骨细胞的激活和分化参与了这一病理过程。因此,治疗RA除了采用抗炎和免疫治疗以外,抑制破骨细胞的激活和分化已成为目前研究的热点[1]。研究表明,核因子-κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB, RANK)及其配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand, RANKL)和骨保护素(osteoprotegerin, OPG)在破骨细胞分化成熟过程中起着重要作用。本文将其研究进展综述如下。
1 RANKL和OPG的生物学特性
RANKL、RANK和OPG是近年来发现的与骨吸收和重建密切相关的细胞因子,同属肿瘤坏死因子受体超家族(tumor necrosis factor receptor superfamily, TNFRSF)。RANKL主要表达于破骨细胞前体细胞表面,是参与破骨细胞分化、激活、存活和淋巴结形成的主要介质。巨噬细胞和单核细胞转化成破骨细胞依赖于粒细胞集落刺激因子(M-CSF)、RANKL与其膜受体c-Fms和RANK结合,RANKL正常环境下由成骨细胞和骨髓基质细胞分泌,病理条件下也可以由T细胞、B细胞、巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞、滑膜细胞、巨核细胞分泌[2]。
RANK主要表达于活化的T细胞、B细胞、树突状细胞(DC)、破骨细胞(OC)等,与RANKL结合后促进破骨细胞及其前体细胞分化成熟和活化,并阻止破骨细胞凋亡。OPG是肿瘤坏死因子受体超家族中的一种可溶性蛋白质,主要由成骨细胞合成,广泛表达于多种细胞和组织中,是RANKL的天然阻滞受体,可阻断其与RANK的结合,抑制破骨细胞增殖活化。研究表明,RANKL/OPG比值可能是骨吸收和重建的重要影响因素[3~5]。
2 RANKL/OPG与RA骨破坏
对正常滑膜细胞是否表达RANKL还存有争议。Gravallese等[6]研究认为,正常滑膜组织本身不能表达RANKL,因此正常滑膜组织不具备破骨细胞形成的分子学基础。而Lee等[7]认为正常滑膜组织细胞也存在RANKL的mRNA,但表达量较RA滑膜组织细胞低。
Adamopoulos等[8]实验研究的结果证实,正常滑膜成纤维样滑膜细胞低表达RANKL。由于正常滑膜组织中没有破骨前体细胞,而低表达的RANKL不足以诱导破骨前体细胞的分化、成熟,因此正常关节周围没有骨破坏。
骨骼和免疫系统共享许多免疫调节分子,如细胞因子、转录因子、信号分子和膜受体,一个系统的生理和病理功能障碍必将影响到另一个系统。近年来对RA软骨和骨破坏的研究证实了骨骼和免疫系统的相互作用的重要性。同时对免疫缺陷动物模型进行研究时发现,RANKL和OPG在RA骨破坏中发挥了重要作用。研究两者的关系对理解RA的骨破坏和探讨新的治疗方法具有重要意义[9]。
以往的研究认为,炎性细胞因子在RA的患者骨和软骨破坏中起到了关键作用。近来动物实验研究发现,利用敲除RANKL基因的血清转移小鼠模型诱发关节炎,虽然炎症仍继续发展,但经CT扫描评定和组织病理学分析,基因组关节炎小鼠骨质损伤比对照组显著减少;进一步证实了RANKL介导的破骨细胞增殖活化在RA关节炎病灶骨侵蚀中起着重要作用[10]。
Geusens等[11]在研究早期RA患者时发现,未经治疗的早期RA患者具有较高的血沉水平和降低的RANKL/OPG比率,表明炎症和RANKL/OPG在RA骨吸收和重建中起到了同样的作用。而有实验发现,与正常对照组比较,模型组大鼠骨组织中OPG mRNA的表达明显减少,RANKL mRNA和M-CSF mRNA的表达明显增加,RANKL mRNA/OPG mRNA比值增大,证实RA的关节局部骨质破坏是由破骨细胞通道激活所引起的[12]。
3 RANKL/OPG与治疗药物
近年来,RA药物治疗已取得了很大进展,可以减轻骨和软骨破坏,改善致残率,提高生活质量,但并不是所有的患者都具有良好的效果。因此,寻找新的治疗药物和方法成为临床工作者的新任务。研究发现,以RANKL为阻断目标的药物治疗可以减轻RA骨和软骨破坏,而缺点是对炎性滑膜炎无效,必须与其他药物联合应用[13]。
3.1 糖皮质激素
关节腔内注射糖皮质激素作为辅助疗法用于炎性关节炎,已得到广泛应用。但是对骨生物学的分子机制所知甚少。Makrygiannakis等[14]研究发现,关节腔内注射糖皮质激素可以减少关节滑液中T细胞的分泌,对巨噬细胞无影响,并可以提高CD68(+)和CD163(+)细胞数量,从而降低RANKL的表达,改变RANKL/OPG比值,证实了糖皮质激素在RA治疗中的作用。并为糖皮质激素类药物在炎性关节病中的应用提供了新的理论依据。
3.2 抗肿瘤坏死因子(TNF)药物
抗TNF药物用于RA的治疗,可以延缓病情进展,但其潜在机制尚不清楚。Catrina等[15]用单抗和依那西普治疗RA患者8周,发现可以降低RANKL/OPG比值,改善骨和软骨破坏,从而延缓病情进展。为抗TNF药物治疗RA的潜在机制提供了新的理论依据。
3.3 甲氨蝶呤(MTX)
曾润铭等[16]发现在滑膜细胞中,CD68(+)滑膜细胞为巨噬样细胞,CD44、RANKL染色阴性;CD68(-)滑膜细胞为纤维样细胞,CD44、RANKL染色阳性。RA滑膜CD44(+)/CD68(-)纤维样细胞RANKL蛋白表达量显著增高,MTX对其RANKL表达有抑制作用,MTX对RANKL表达抑制作用来自对细胞增殖的抑制。表明MTX可通过抑制RANKL表达减少关节周围骨破坏。
3.4 雷公藤提取物
罗波等[17]研究了雷公藤多苷对佐剂性关节炎(AA)大鼠关节中RANKL和OPG表达的影响,实验结果表明,在关节炎起病初期给予雷公藤多苷和甲氨喋呤治疗,可以降低AA大鼠病程高峰期RANKL的水平,进而减缓关节骨侵蚀,但尚不能使其恢复至正常水平。这一结果也印证了雷公藤多苷类抗风湿药早期应用的重要性。
胡永红等[18]探讨雷公藤甲素对AA大鼠RANKL和 OPG表达的影响及其与抑制关节炎大鼠骨侵蚀的关系,证实雷公藤甲素可能通过抑制RANKL表达而抑制AA大鼠骨质侵蚀。
3.5 复方中药
刘亦恒等[19]研究发现,抗风湿颗粒能明显延缓大鼠关节炎的发病时间,减轻关节炎症的严重程度,与模型组比较差异有统计学意义;治疗组大鼠骨组织中OPG mRNA的表达水平较模型组明显升高,RANKL mRNA/ OPG mRNA比值则明显降低;M-CSF mRNA的表达水平亦明显降低,表明抗风湿颗粒可通过抑制破骨细胞的激活从而达到治疗骨质破坏的作用。
4 结语与展望
虽然,以RANKL为阻断目标的药物已应用于绝经期骨质疏松的患者,并显示了良好效果;但是,RA患者骨和软骨破坏的原因较为复杂,涉及到众多炎性细胞因子,而且当前的研究以动物实验为主,缺乏大样本的临床研究。作为民族产业的中药及重要提取物在目前的研究中显示了较好的效果,加之中药具有疗效可靠、价格便宜、毒副作用小等优点,必将在未来的研究中占有重要地位。
参考文献
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[17]罗 波,胡永红,张明敏,等.雷公藤多苷对佐剂性关节炎模型大鼠关节中核因子κB受体激活剂配基表达的影响[J].医药导报,2006,25(5):395-397.
1962年8月15日,雷锋叔叔不幸的离开了这个五彩缤纷的世界,他的离世意味着这个社会就又少了一位向他这样的好人。雷锋走的那天一路上有很多受过那帮助的人前来暮送,一阵阵哭泣声,不停地在这座城市回荡着。
我相信老天爷一定是怜惜他,觉得雷锋太累了,不想在让他累了,想派一位使者把他送她一个没有战争,不会饥饿,不需要在受他帮助的地方去了吧!那应该就是——天堂了把。
我相信雷锋叔叔在那哥地方也应该不会闲着吧!一定受它们好评!
最近我读了本关于《雷锋的故事》。雷锋的一生很短暂,他年仅22岁就和我们永别了。
雷锋的简历是这样的:7岁时就家破人亡,他成了一个无家可归小孩。以后,家乡解放了,他上了学,还带上了红领巾,再后来,他光荣的参加了中国人民,直到牺牲。雷锋一生中做了许许多多好事。
读了关于雷锋的故事,雷锋那种学习上的刻苦精神和珍爱“少先队员”称号的优秀品格,使我感动。
三月份是传统的学雷锋活动月,为了让孩子们能够更丰富地了解雷锋事迹,学习雷锋精神,盛菊影幼儿园大二班的孩子们开展了一系列的活动。
首先让孩子们《讲雷锋叔叔》故事,孩子们深情并茂地讲述着雷锋叔叔小时候的故事,当说到雷锋叔叔小时侯被地主打,没有吃没有穿时,有的孩子眼眶湿润了,深受感动,雷锋叔叔虽早已离我们远去,但雷锋叔叔那助人为乐,敬业尽责,为人民无私奉献的精神却始终常驻我们心中。
接着让孩子们学唱《学习雷锋好榜样的》歌曲,学习雷锋好榜样,终于革命终于党——”充满革命气息,充满热情斗志昂扬的歌声,在我们小时侯记忆尤新,然而,对于现在的孩子们来说,似乎已经很陌生,很遥远。为此,老师一字一句认真教唱,并把孩子们不能理解的歌词逐一讲解。不一会儿孩子们已能有模有样的演唱了。
最后大二班的哥哥姐姐们还来到了中一班,帮助弟弟妹妹们来穿衣服,我帮你来扣纽扣,你帮我来系鞋带,再来照一照镜子,看看哥哥姐姐们帮我穿得衣服漂亮不漂亮,整齐不整齐。恩,我也来夸一夸我的小姐姐,小哥哥的本领大。我很满意咯!
如今雷锋精神在很多人的记忆中已经淡忘了,通过这次活动不仅让孩子们认识了雷锋叔叔,了解关于雷锋叔叔的故事,同时在自己亲身体验中感受到了做好事的快乐。虽然每年只有一个3月5日,但是这个认识应深深地刻在孩子们的意识里,让雷锋精神常存。3月5日是学习雷锋叔叔好榜样的日子呀!这样有纪念意义的日子我们怎么可以让它错过呢!"雷锋"对孩子们来说也许太遥远了,但雷锋的精神永流传呀!讲了雷锋的故事,孩子们好象一下子明白了一点,于是说归说,实际行动才是最重要的哦!!0
党把他分配到哪里,他就在哪里努力做自己的工作。做完工作,他还会去帮助别人做。当晚上别人休息时,他就努力学习。工作之余,他又挤出时间来读书,丰富自己的知识。
雷锋还很虚心接受别人提出来的意见,他也认真对待别人给他的批评。有一次,他开着推土机把一条小名铁道撞坏了,教雷锋开推土机的李师傅把雷锋批评了一顿。这可是雷锋第一次开车出事故,好是他第一次挨批评呀!但他没有灰心丧气,接受了李师傅的批评教育,并利用休息时间把铁道修好。
“学习雷锋好榜样,忠于革命忠于党”这首《学习雷峰好榜样》的歌曲,大家一定都听过。世上有许多关于雷锋的故事,它都在告诉我们要学习雷锋。雷锋是我们的榜样,但我们并不是去学他不顾生命抢救国家财产,而是去学习他那舍己为人、为人民服务的精神,长大了才能成为国家的有用之才。
别再犹豫了,伸出你的援助之手,学习雷锋好榜样,去帮助那些需要帮助的人吧!