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原发性高血压是一种常见的心血管疾病,其发病率呈逐渐增高趋势,正确诊断和预后判断,进行有效治疗是全面控制病情和改善预后的关键。目前,发现既往判断血压状况依据的偶测血压(CBP)有许多不足,临床逐步开展应用动态血压监测(ABPM),无创性自动血压监测技术可以定时测量血压、心率并记录,其所测数值和动脉内及标准水银柱式血压计所测数值明显相关。ABPM能够收集到远较CBP为多的血压数据,可以全面了解血压状况,包括血压数值,血压变异性及昼夜节律,能够进行正确诊断,并判断预后,准确评价降压药物的效应和降压效应谷/峰比率以及指导临床抗高血压药物研究。
由于血管紧张素转换酶(ACE)在RAS中的重要作用,ACE抑制剂(ACEI)广泛应用于EH的治疗,ACEI通过减少血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)生成和降低缓激肽(BK)分解,产生扩血管作用;能够促进PGE 2 生成和抑制交感神经系统活性。新型ACEI制剂苯那普利(Benazepril),口服后在体内转化为苯那普利拉而起作用,具有平稳、长效的降压效果;同时,能够产生有利的影响代谢作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 治疗组共35例,其中男20例,女15例,年龄39~68岁,正常组为20例健康人,其中男12例,女8例,年龄41~66岁。
1.2 方法 对依CBP确诊的轻中度EH患者进行ABPM,观察患者血压升高的幅度、频度和时间,了解血压变异性和昼夜节律,判断ABPM在全面评价血压状况,进而准确诊断EH方面具有的优点。其后予以抗高血压药物洛汀新(Lotensin)口服,治疗4周后重复进行ABPM,观察药物对上述指标的影响,包括药物对总体血压水平影响,时域血压降低状况以及对血压变异性和昼夜节律的影响,并计算药物降压效应谷/峰比率,探讨计算谷/峰比率的方法学。
采用放射免疫分析(RIA)技术检测EH患者血液中有关因子水平,包括血浆肾素活性(PRA)、AngⅡ、醛固酮(Ald)、ET,观察EH患者有关因子水平变化,并与正常组比较,探讨其与EH的关系并指导临床诊断。予药物治疗后,复查此类项目,观察其对RAS及ET的影响,反映药物作用,探讨药物作用可能机制。
此外,检测药物治疗前后血浆电解质,血脂、血糖水平和肝肾功能状况,观察药物对其的影响,探讨可能机制。
对经CBP确诊的轻中度EH患者(观察组,n=48),停服影响血压药物7天左右,使用Suntech公司AuutrackerⅡ型动态血压仪进行24h血压监测,白昼(601/Am -10Pm)每30min测定1次,夜间(1001/Pm -6Am)每60min测定1次,所得结果进行分析,分别计算SBP和DBP的24h、白昼(d)、夜间(n)血压数值以及n/d的血压比率;计算血压超过正常标准(白昼≥135/85mmHg,夜间≥125/75mmHg)的比例???血压负荷(BPL);依据所得时点的数值(SBP、DBP)作出24h血压波动图并分析昼夜节律,同时计算动态血压变异性(ABPV)。其后予洛汀新10~20mg/d,每日1次(8Am)口服,排除病情加重、严重高血压合并症、无效加用其它降压药物、严重药物副作用以及无法随访等患者后,能坚持4周治疗者(治疗组,n=22),安排复查ABPM,并分别计算治疗前后上述有关指标,进行治疗前后对比,分析药物对有关指标的影响。
应用RIA技术检测轻中度EH患者PRA、AngⅡ、Ald、ET水平,并与正常组(n=20)作比较,观察EH组和正常组之间,血液有关因子的差异,探讨其在EH发生发展中的作用;并于药物治疗4周后复查上述指标,观察药物对其影响。
对治疗组患者,治疗前后分别化验血浆电解质(K + 、Na + 、Cl - ),血脂(Cho、TG、LDL、HDL、ApoA、ApoB)水平和肝功能(AST、ALT、TP、ALB、GLB),肾功能(Cr、BUN),以及空腹血糖(FBS)和血尿酸(BUA),观察洛汀新对此类指标的影响。
2 结果
(1)正常组和观察组之间性别构成和年龄分布无差异性。(2)观察组CBP(169±19/98±9mmHg)和ABP(142±14/85±9mmHg)之间差异有显著性(P<0.001)。(3)观察组BPL为SBP(24h76.72%,d80.37%,n69.44%),DBP(24h55.55%,d56.11%,n54.40%)。(4)观察组和正常组比较, 两组之间PRA、AngⅡ水平无差异,而观察组Ald和ET水平明显高于正常组(P<0.05)。(5)治疗后动态血压变化为24h-(18±6)/-(12±6)mmHg,d-(18±6)/-(13±7)mmHg,n-(17±5)/-(9±5)mmHg,较治疗前均明显降低(P<0.001)。(6)治疗后血压变异性降低,昼夜节律稍有改善。(7)治疗后心率变化,24h2±5.5bpm,d2±5.8bpm,n2±5.4bpm治疗前后均无差异(P>0.05)。(8)治疗后BPL变化,SBP(24h-39.03%,d-40.13%,n-36.84%),DBP(24h-39.25%,d-39.80%,n-38.16%),差异均有显著性(P<0.001)。(9)治疗后PRA、AngⅡ、Ald、ET水平变化为PRA+0.11±0.24ng/ml・h(P<0.05);AngⅡ-48.66±72.75pg/ml(P<0.005);Ald-8.80±22.31pg/ml(P>0.05);ET-30.61±38.95pg/ml(P<0.002);(10)洛汀新降压效应谷/峰比率,2h法:SBP88%,DBP83%。(11)治疗前后有关化验结果FBS较治疗前降低-0.82±1.64mmol/L(P<0.05),其余化验前后相比均无差异性。
联合用药是现代抗高血压治疗趋势
研究表明,接受单药治疗的高血压患者4096~60%存在不足,具有单药达标率最高的CCB也可能存在40%左右的患者治疗不足。在HOT试验中,对高血压伴糖尿病的患者采用非洛地平5~10mg治疗,将舒张压降至90 mmHg以下,其单药有效性为67%,若再将舒张压降至
因此,大部分高血压患者需要使用联合方案才能降压达标。联合用药是现代抗高血压的趋势,是为了更加优化治疗方案,从而使患者更多获益。
CCB为基础的联合方案更为合理
在国内外的权威指南中,都将联合用药最为重要的治疗手段之一。2003年美国JNC7高血压指南中指出:
■血压水平一旦增高即需降压治疗。
■单纯高血压患者的血压>140/90 mmHg时,可单药治疗或联合用药。
■高危人群>1 30/80 mnl Hg就开始药物治疗。
■当血压>160/100 mm Hg时,需2种以上药物联合治疗。
2005年中国高血压治疗指南中指出:为使降压效果增大而不增加不良反应,用低剂量单药治疗疗效不满意的可以采用2种或多种降压药物联合治疗。事实上,2级以上高血压为达到目标血压,常需降压药联合治疗。
现有的临床试验结果,支持以下类别降压药的组合:
■利尿药和β阻滞剂
■利尿药和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)
■钙拮抗剂和β阻滞剂
■钙拮抗剂和ACEI或ARB
■钙拮抗剂和利尿剂
■α阻滞剂和β阻滞剂
CCB为最多的推荐组合之一。
在最新的2007欧洲(ESH/ESC)高血压指南中。对其2003年版本做了重大的更新,图1中的实线连接的是合理联合用药组合。我们看到2003年的欧洲指南指出,CCB和利尿剂都有最多的合理联用组合,均为4种;而随着循证医学发展和我们认识的提高,到2007年,欧洲高血压防治指南中,只有CCB仍能够最广泛与其他降压药物合理联用,说明CCB在降压药物联用的地位的重要性。
循证研究证实,以长效CCB为基础的联合治疗,是一种由现代降压策略优化的、最具优势的降压方案。
以硝苯地平控释片为基础的联合对肾保护更有优势
NICE-Combi是一项在日本进行的评价两种不同用药方案治疗原发性高血压的研究。试验的两组分别是硝苯地平控释片联合ARB和ARB单药加量治疗组。研究结果显示(图2),硝苯地平控释片联合ARB能更有效提高血压达标率。研究还同时比较了两种治疗方案对尿白蛋白排泄率(UAE)的影响,通过比较硝苯地平控释片联合ARB与ARB单药增加剂量组UAE的中位数变化,同样可以看到:经过8周的治疗,硝苯地平控释片联合ARB组UAE的中位数值显著降低(61.9~40 5 mg/gcr),而ARB单药增加剂量组UAE的中位数值却没有明显变化(67.6~62.3mg/g Cr)。由此可见,硝苯地平控释片联合ARB甚至比大剂量的ARB单独使用能更效地降低UAE,从而达到保护肾功能的目的(图3)。
ADVANCE-Combi研究是直接比较临床上常用的两种CCB:硝苯地平控释片和氨氯地平的降压疗效。514例患者随机分配至2个组:硝苯地平控释片组250例:氨氯地乎组264例。患者随机入组后首先接受硝苯地平控释片20 mg或氨氯地平2.5 mg的治疗,若4周后血压未能达标则各增加缬沙坦40 mg,再经过4周治疗血压仍未达标的患者硝苯地平控释片剂量调整至40 mg,氨氯地平的剂量调整至5 mg,再观察4周,血压不能达标的患者将缬沙坦的剂量增加至80 mg,直至研究结束。结果显示:硝苯地平控释片组的患者收缩压和舒张压的总达标率分别为69.8%和75.1%,而氨氯地平组仅为48.5%和50.0%。硝苯地平控释片增加了收缩压达标率43.9%,舒张压达标率50.2%。硝苯地平控释片提高了整体血压达标率76.8%。可见,在原发性高血压患者中,以硝苯地平控释片为基础的联合降压方案在降压达标率和降压幅度方面更优于以其他CCB为基础的联合方案。见图4。
小结
■随着高血压防线的前秽和高危人群的扩大,联合降压治疗成为现代抗高血压治疗的趋势。
要提高高血压的控制率,除了要提高治疗率和治疗依从性外,关键还需要进行个体化治疗以提高疗效,针对性降压治疗就是进行个体化治疗的基本方法。所谓针对性降压治疗就是在高血压治疗中,针对高血压患者血浆中血管活性物质异常和血管重构,选择相应的降压药物,阻滞或抑制血管活性物质的作用、扩张血管、逆转血管重构,有效地控制血压、保护靶器官、降低罹患心血管病的危险。也就是说,针对性降压治疗就是针对高血压的成因,选择最适合的降压药进行治疗。
针对性降压治疗,让降压不再盲目
高血压的治疗主要是根据血压水平、靶器官损害和并发症情况,在改善生活行为后,血压仍未得到有效控制的患者,选择单药或联合用药治疗,并根据血压情况逐渐增加药量,以期控制血压。然而,从我国目前高血压的低治疗、控制率可以看出,现行的高血压治疗方法尚存在不足。高血压发病机制复杂,不同个体之间存在差异,同一种降压药物可能适合张三,却不一定适合李四。针对性降压治疗有别于目前的盲目性降压治疗,它能根据高血压患者个体化的病因、病理生理机制和药物反应异质性,选择适合个体的降压药物,达到最优化的个体降压效果,提高高血压的控制率。
针对性降压治疗,分两步走
一、高血压检测
开展有针对性的降压治疗,需通过新型高血压检测系统对每个高血压患者进行评价,随后确定治疗药物。新型高血压检测系统的建立是履行个体化选药的依据,该系统包括:①高血压常规检查:血压监测(包括诊所血压测量和动态血压监测),并鼓励高血压患者自测血压,以了解患者的血压变化规律和鉴别诊所高血压;对初诊高血压患者常规进行尿常规、血糖、血脂(TC、 HDL-C、TG)、血钾、肌酐、尿酸、心电图和眼底检查。②高血压相关血管活性物质检测:血浆儿茶酚胺、肾素活性、血管紧张素II、醛固酮、抗α1-肾上腺素受体抗体和抗AT1-受体抗体等检测,评价其病理生理状态。③血管重塑的检测:用多普勒超声检测高血压患者外周动脉内皮功能、动脉内中膜复合体、外周血管中层截面积、中层/管腔比值,用动脉功能测定仪检测高血压患者外周动脉弹性,以及检查眼底血管以评价阻力血管重塑等。
二、根据检测结果选药
根据高血压患者血浆中血管活性物质异常和血管重塑情况,选择相应的降压药物。如高血压患者血浆儿茶酚胺升高,可选择α1-阻滞剂和β阻滞剂;血浆肾素活性升高者,可选择β阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅰ型受体拮抗剂;血浆/尿醛固酮升高者,可选择螺内酯;血浆容量负荷增加者,可选择利尿剂;外周血管阻力增加者,可选择二氢吡啶钙拮抗剂;抗α1-受体抗体阳性者,可选择α1-受体阻滞剂;抗AT1-受体抗体阳性者,可选择血管紧张素Ⅰ型受体拮抗剂;血管硬化和心肌肥厚者,应选择血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅰ型受体拮抗剂等。通过上述药物选择性阻滞或抑制血管活性物质的作用,可以逆转血管重塑,有效地控制血压,保护靶器官,提高高血压的治疗控制率。
关键词:高血压;氨氯地平;阿米洛利;替米沙坦;外周肱动脉压
中图分类号:R544.1 R255.3 文献标识码:B 文章编号:1672-1349(2011)06-0672-03高血压是最常见的心血管疾病,是进行性心血管综合征。有研究提示尽早控制高血压,联合用药是降压达标的有效措施。在中国老年高血压人群中,钙通道阻滞剂与血管紧张素受体抑制剂联用的疗效是否优于钙通道阻滞剂与利尿剂的组合尚不清楚【sup】[1]【/sup】。本研究的目的是比较初始用两种联合降压治疗方案(氨氯地平+复方阿米洛利;氨氯地平+替米沙坦)对伴心血管危险因素高血压患者的效果。
1 资料与方法
1.1 入选标准 选取太原市义井周边地区两个社区高血压患者,参照《中国高血压防治指南》提出的高血压诊断标准确诊为原发性高血压者,经过洗脱期后血压达到入选标准,包括未正规治疗的确诊高血压,随访门诊2次平均血压≥160 mmHg(1 mmHg0.133 kPa)或/和100 mmHg;或正在联合降压治疗的高血压;或单药治疗血压控制不满意者(血压140 mmHg或/和90 mmHg以上者)。年龄50岁~79岁,伴有一项或一项以上心血管病危险因素。排除标准:继发性高血压,不稳定型心绞痛,急性心脑血管事件发作3个月内,严重的肝或肾脏疾病,恶性肿瘤,痛风,妊娠,对研究药物过敏及有明确禁忌症者。本次研究正式通过中国医学科学院阜外心血管病伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书。
1.2 方法 将66例患者随机分为两组。A组(氨氯地平+复方阿米洛利)32例,男15例,女17例,年龄(65±4)岁;B组(氨氯地平+替米沙坦)34例,男19例,女15例,年龄(63±4)岁。两组患者服药方式均为清晨一次服药,在给予降压方案1两周后血压未达标者给予方案2,之后2周血压仍未达标者给予方案3,之后1个月仍未达标者加其他降压药。氨氯地平、复方阿米洛利、替米沙坦由苏州东瑞制药有限公司提供。详见表1。表1 不同降压方案
1.3 观察指标 观察患者治疗前及治疗后4周、12周、36周、48周、96周的血压变化、达标率、电解质、肝肾功能、血脂、心电图变化。
1.4 统计学处理 计量资料以均数±标准差(x±s)表示。采用t检验,计数资料采用χ【sup】2【/sup】检验。P
2 结 果
2.1 两组患者降压疗效比较 降压治疗第4周开始,两组治疗后血压均明显下降(P
2.2 两组患者降压达标率比较 两组的降压达标率无统计学意义。详见表3。
表3 两组患者达标率比较%
2.3 两组患者治疗前后心率比较 治疗12周后,A组、B组患者心率分别为(75±8) /min和(78±9)/min,与治疗前相比均无明显改变(P>0.05)。
2.4 两组患者治疗前后实验室检查结果比较(见表4) 两组治疗前及治疗后48周的血脂、肝肾功能、血电解质均无明显改变。
2.5 两组心电图比较 阿米洛利组有1例出现新发房颤,经治疗后转复,余未出现新发临床意义的异常或原有的异常加重。表4 两组治疗前后实验室检查结果比较(x±s)mmoL/L
2.6 不良反应 A组出现新发房颤1例,经治疗后转复, 踝部水肿1例;B组头晕1例,所有不良反应经对症处理后,症状均消失,无因不良反应停药者,未影响继续治疗。
3 讨 论
VALUE研究显示,尽早和有效的控制血压,可以增加患者的获益【sup】[2]【/sup】,降压治疗的获益主要来自血压下降本身,而降压以外的获益仅占5%~10%,因此为使血压尽快达标,大部分患者必须使用2种或以上的降压药物联合使用,才能达到目的,联合降压治疗是降压治疗的根本【sup】[3]【/sup】。目前在降压策略的改变中,临床更注重优化联合治疗,小剂量联合降压,有协同或相加作用,可以减少各单一药物的不良反应,更大程度降低血压,从而最大限度地降低心血管发病率和死亡的总危险【sup】[4]【/sup】。本研究比较了氨氯地平联合复方阿米洛利及氨氯地平联合替米沙坦的降压疗效,在经过联合治疗用药12周后,两组收缩压和舒张压均有显著下降,随着时间的延长,达标率逐渐增加,目前观察时间已长达2年,比较降压有效率及达标率,不同组别间无明显差异。
氨氯地平是长效钙拮抗剂,半衰期长达35 h,选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞,对平滑肌的作用大于心肌,是外周动脉扩张剂,直接作用于血管平滑肌,降低外周血管阻力,从而降低血压还可通过降低外周阻力(后负荷)减少心脏做功和速率血压乘积,减少心肌耗氧。FEVER等多个大型临床试验提示长期应用能明显降压及减少脑卒中、冠心病,中国高血压患者对钙拮抗剂的反应较好。替米沙坦为新型强效AT1受体拮抗剂,与血管紧张素Ⅱ受体AT1亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)呈高亲和性结合,该结合作用持久,但无任何部分激动剂效应,从而拮抗血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩,交感神经兴奋,醛固酮分泌增多等作用,降压效果显著平稳,在降压治疗同时对糖尿病无影响。复方阿米洛利为阿米洛利、氢氯噻嗪的复合制剂,二者合用,有利于减少不良反应,提高降压疗效,而小剂量利尿剂能明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转左室肥厚,它能干扰糖脂代谢的不利影响可被其积极作用所抵消【sup】[5]【/sup】。
本研究结果再次证实了氨氯地平联合复方阿米洛利或替米沙坦,由于它们的各自作用机制不同,从不同的环节上使外周阻力下降,协同降压,使血压更易达到目标值,且不良反应少,与国内一些研究结果一致【sup】[4]【/sup】。因此,将其按优化方案进行降压治疗,是值得临床推广的降压治疗方案。但研究未能从降压疗效及实验室检查结果上分析出氨氯地平与复方阿米洛利或替米沙坦联合应用这两种方案的差异,可能与病例数偏少有关。
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中图分类号:R544.1文献标识码:B文章编号:1009_816X(2014)06_0516_02
doi:10.3969/j.issn.1009_816x.2014.06.27老年高血压作为高血压的一种特殊类型,正日益成为重要的研究课题。有研究表明,老年高血压患者经过有效降压治疗能显著减少心血管病发生率和病死率。临床常采用药物治疗老年高血压,有单一和联合用药,效果不一。因此,为了能使血压控制达标,近年来几乎所有的降压临床试验都采用了联合治疗方案。联合治疗能有效干预多种升压机制,增强降压效应,延长降压作用时间,减少或抵消不良反应,保护靶器官。近10年来,降压治疗已经从单药序贯治疗方案或阶梯治疗方案向联合治疗方案发展,并成为临床降压治疗的主导方案。为此,我们观察比较单用ACEI类、ACEI联用CCB及ACEI联用CCB及小剂量利尿剂3种降压方案治疗老年人高血压的临床疗效。
1资料及方法
1.1一般资料:选择杭州市东新街道社区2013年1月至2013年12月老年高血压住院或门诊患者95例,所有入选患者遵循自愿原则,且均符合高血压相关诊断标准,排除继发性高血压,严重心、脑及肾等并发症疾病患者。其中男56例,女39例,年龄60~80岁,平均(68.42±3.54)岁,病程6~12年。按2010年中国高血压防治指南标准,诊断2级高血压48例,3级高血压47例。
1.2方法:采用随机平行分组对照方法将上述受试对象分为3组,A组:30例,收缩压(SBP)(175.42±10.61)mmHg,舒张压(DBP)(92.72±4.12)mmHg,给予贝那普利片:10mg,每日一次,连续6周;B组:32例,SBP(176.93±10.32)mmHg,DBP(92.26±4.31)mmHg,给予贝那普利片:10mg,每日一次+苯磺酸氨氯地平片:5mg,每日一次,连续6周;C组:33例,SBP(175.83±10.25)mmHg,DBP(93.73±4.32)mmHg,给予贝那普利片:10mg,每日一次+苯磺酸左旋氨氯地平片:5mg,每日一次+氢氯噻嗪片:12.5mg,每日一次,连续6周。观察内容:①血压水平:每天测量坐位右上肢血压各3次,取其平均值,观察治疗6周后血压下降幅度及是否达到目标血压水平的百分率。②心率、肝、肾功能变化。③不良反应:有无干咳、头痛、踝部水肿、疲乏等情况。
1.3统计学处理:所有结果均经SPSS13.0版统计学软件处理,计量资料以(x-±s)表示,组内、组间血压比较采用方差分析,配对t检验及t检验,率的比较Fisher精确概率法检验,P
2结果
2.13组治疗前后血压水平的比较:3组患者治疗前血压比较差异无统计学意义,降压治疗2周后血压开始下降,第6周各组血压与起始血压比较,SBP、DBP均明显下降,并处于稳定状态,配对t检验差异有统计学意义(P
2.2各组降压达标率比较:C组与A、B组SBP、DBP降压达标率比较差异有统计学意义(P
3讨论联合用药是高血压治疗趋势,《中国高血压防治指南(2010年修订版)》也指出为使降压效果增大而不增加不良反应,可采用两种或多种不同机制的降压药物联合治疗[1]。联合治疗是优化高血压治疗模式的重要策略,2级以上高血压患者或超过目标值20/10mmHg者应采用联合治疗方案[2,3]。ACEI、CCB及小剂量噻嗪类利尿剂联合应用具有以下优势:1)CCB类主要通过阻断血管平滑肌细胞上的钙离子通道发挥扩张血管降低血压的作用,以二氢吡啶类钙拮抗剂为基础的降压治疗方案可显著降低高血压患者卒中风险,长效CCB制剂具有降压作用温和,不易使血压波动过大,本身具有逆转左心室肥厚等特点,符合老年高血压降压的原则[4]。2)ACEI类作用机理是抑制血管紧张素转化酶阻断肾素血管紧张素系统发挥降压作用。此类药物对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用。3)CCB类具有直接扩张动脉的作用,ACEI类通过阻断RAAS,既扩张动脉,又扩张静脉,故两药有协同降压作用。二氢吡啶类钙通道阻滞剂常见产生的踝部水肿,可被ACEI消除。4)利尿剂的不良反应是激活RAAS,可造成一些不利于降低血压的负面作用。而与ACEI合用则抵消此不利因素。此外,ACEI由于可使血钾水平略有上升,从而能防止噻嗪类利尿剂长期应用所致的低血钾等不良反应。针对老年人多合并易致心功能、肺功能不全等慢性疾病,此治疗方案无明显临床禁忌证。综上所述,在老年人中以长效ACEI、CCB及小剂量噻嗪类利尿剂的联合应用治疗效果较为理想,同时克服了单一大剂量药物的不良反应,并可提高服药依从性,对于老年高血压是一种较为理想的治疗方案。
参考文献
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