分子遗传学综述

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分子遗传学综述范文第1篇

关键词：医学遗传学；实验教学；模式

中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2017）02-0270-03

医学遗传学是医学教育的重要课程，介于临床医学与基础医学之间，是一门应用性很强的学科。随着分子生物学理论和技术的发展与进步，尤其是人类基因组计划的实施完成，医学遗传学得到了空前的发展，基因组学与分子遗传学逐渐成为了21世纪的领头学科，在现代医学教育体系中有着重要的地位[1]。医学遗传学实验在知识与实践、实践与创新的链接上发挥重要的桥梁作用。当前社会科学和自然科学的发展变化，致使医学教育无论在教学手段还是在教学理念都发生了深刻的变化，更早地、更多地接近社会、接近临床，更注重人文精神，更多融入先进技术与研究成果[1～2]。而大部分医学遗传学实验则还主要关注在传统分子遗传学相关领域的基本实验操作，涉及遗传病相关资料的信息化获取与分析涉及很少，解决临床遗传学问题过程中存在理论与实践脱钩。医学遗传学实验教学尚未达到提高医学生的科学研究能力、求知探索精神、创新能力和创新意识的目的。为此，我们开展了一系列卓有成效的探索，优化了原有的医学遗传学课程教学体系，构建了新的实验教学模式。

一、利用网络课程资源，推进虚拟实验

依托于湖北民族学院网络中心，结合医学遗传学学科特点，进行数字化资源导学平台建设。网络平台的主体结构分为教师主导区和师生互动区两大部分。内容充实而全面，平台除了内容完善的多媒体课件，与教学内容或生活实际密切相关的研究成果，解决学生在学习中遇到的实际问题，还专门开辟了“虚拟实验室”栏目[3]。网络课程资源在医学遗传学实验教学中主要解决二大问题：

1.是医学遗传学实验中所特有的一些对人体有重大危害的和涉及到比较先进实验技术的实验，出于安全和成本考虑，学生往往无法直接参与其中[4]。虚拟实验可突破传统实验教学模式受时间、地点、方式的限制，实验的安全性高、成本低、效率高，弥补了实验场地设备不足、教学时空性的约束。虚拟实验教学不但可提供良好的人机交互，还允许学生在出错时，自行了解错误的根源及后果，寻找解决问题的方法，教与学的灵活交互[4]。利用网络课程资源来培养学生随时学习、自主学习和终生学习的能力，可充分调动学生的学习主动性，并将教师的教学行为由课堂上扩展到了课堂外。

2.是运用目前已经公开的人类基因组相关数据库，快速准确地查找、识别遗传病的相关遗传学背景信息，获取世界上最新进展的医学信息及科研成果[5]。近年来，遗传学领域的分子遗传学分支迅速发展，越来越多的致病易感基因位点和区域被筛选或定位识别。不单是单基因遗传病的致病基因被顺利定位识别克隆，一些复杂多基因遗传病，如：高血压、糖尿病、阿兹海默氏病、心脑血管疾病及肿瘤等疾病，也筛选出了众多与疾病发生相关的遗传易感标记物及药物敏感或抵抗标记物，人类对于疾病的遗传学认知达到了空前高度[5]。如何识别查找获取人类遗传病相关的遗传信息已经成为临床医生和基础医学科研工作者需要掌握的基本技能之一，因此，我们有必要在基础医学的教学上与时俱进，让医学生更早地接触相关知识，训练相关技能。由此，我们网络资源课程中的“虚拟实验”内容中专设了常见人类遗传病致病基因的数据库链接，主要以美国国家生物技术信息中心NCBI（http：//ncbi.nlm.nih.gov/）与在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）数据库为主，并至少安排一次实验课的时间介绍如何利用数据库完成常见人类遗传病相关遗传学信息收集，包括遗传模式、发病率、家系连锁定位区域、在基因组上的定位信息及热点突变位置等。

二、结合临床实践，开展第二课堂教学

医学遗传学实验教学是对理论教学必要的补充和巩固，通过实验技能训练，提高实验的综合能力和实验素质，促使基础医学知识与临床实践相结合，对培养医学生的实践能力和创新思维影响更为积极[6]。从临床角度出发，研究疾病的遗传因素、病变过程及其预防、诊断和治疗的相互关系，为将来走上临床医生岗位的临床专业学生提供从事医学实践所必需的遗传学基础知识和临床技能。

实验教学具体实施上，将病例法引入到教学过程中。一方面，由教师结合具体的病例，提出实验方案和验过程中可能遇到的若干问题，组织学生预习课本、查阅相关资料，以团队的形式分组讨论，设计实验方案，开展实验、解决问题。并联合湖北民族学院附属民大医院，在实验内容、设计、取材紧密结合临床，取临床真实患者的血液作为实验材料，进行真实病例分析。如人类染色体显带和非显带制备。另一方面，组织学生利用假期时间开展遗传病的家系调查；进行家乡遗传病咨询、系谱绘制和分析、再发风险估计，指导学生以论文的形式完成假期调查报告。或组织学生利用假期去当地医院的妇产科与儿科等科室见习，了解引起遗传病发病的环境因素和遗传病的预防措施，与医生或患者就某种遗传病的临床症状、传递方式、发病机制、再发风险以及预后进行探讨，对患者及其亲属的婚姻和生育进行指导，这样可以大大提高医学生对遗传病预防的认知能力[7]。

分子遗传学综述范文第2篇

关键词 运动医学 运动员选材 运动能力 运动疲劳 运动创伤

运动医学是建立在研究运动的基础上的，是医学与体育运动相结合的综合性应用科学。具体研究与体育运动有关的医学问题，运用医学的知识和技术对体育运动参加者进行医学监督和指导，从而达到防治伤病、保障运动者的健康、增强体质、运动损伤后快速康复和提高运动成绩的目的。

运动医学在欧美的发展较早，尤其在上世纪50年代以前东、西德的发展较为引世人瞩目，世界上很多著名的大学及体育院校都设有运动医学研究所。美国、澳大利亚等国家后来者居上，运动医学研究和教育机构迅猛发展。即使在某些欠发达国家，如拉脱维亚等的部分高校不仅有运动医学系，甚至还成立了专门的运动医学院，也有部分高校将运动医学作为一门课程加以学习[1-3]。

运动医学研究内容主要包括：①运动员科学选材。科学选材是指运用现代科学理论、方法和手段，客观地测定人体的某些数据和指标，以此预测其未来的竞技能力。科学选材关系到遗传学、形态学、生理学、统计学和训练学等多种学科的领域。随着科学的日益发展，训练方法的更加客观和科学化，要使创造优异的运动成绩，科学的选材就是成功的一半。②运动营养学。研究合理利用食物以满足人体需要，以提高运动能力。③运动损伤。研究运动损伤的发生规律、机理、防治措施和伤后的康复训练等问题。④医疗体育。研究运用各种体育手段防治伤病，特别是常见病的体育疗法。

本文旨在对运动医学在运动员的选拔、提高运动能力以及运动创伤的治疗上的研究，综述运动医学的研究领域的现状与进展。

一、 运动医学在运动员的选材上的研究

所谓运动员科学选材，是根据不同运动项目的特点和要求，用科学的、先进的手段和方法，通过客观指标的测试，全面综合评价和预测，把先天条件优越，适合从事某项运动的人从小选，进行系统培养，并且不断地监测其发展过程。

运动员科学选材作为运动医学研究的重要部分已成为体育科学研究的热点。由于制约运动员成材的因素很多，因而选材研究的内容必然涉及到方方面面众多领域。目前，运动员选材已从单一方面研究深入到全面展示不同项目运动员身体形态、生理机能、生物力学及心理学方面的综合特征，尤其深入到运动员不同运动能力的遗传特征和家族聚集性等方面的研究，并已着手探讨体质与运动能力相关基因的分布特征、基因表达、变异状况等问题[4，5]。

近年，随着分子遗传学的进展及其对运动医学领域的渗透，国内外学者尝试着探讨与运动能力相关的基因。目前研究发现，有氧能力有关基因有血管紧张素转化酶ACE[6]、肌肉组织特异性磷酸肌酸激酶CKMM、肾上腺素能α受体ADRA2A及线粒体基因mtDNA的D-loop和MTND5等[7]；与肌肉力量有关的基因主要涉及GDF8、CNTF等[8，9]；涉及到耐力素质的基因有ACE[10]、CKMM、ADRA2A、Na-K-ATPaseα2基因等。人们试图探明这些表型的基因标记或定位，以解决优秀运动员的早期选材问题，并从分子水平揭示人类运动能力的遗传生物学机制。

伴随着人类基因组学的飞速发展如果我国运动科学工作者能利用现代生理学、分子生物学、基因组学、生物信息学及生物芯片等技术结合，了解其相关基因的结构和功能，对运动能力的预测、评定以及科学选材系统的建立将有十分重要的意义，有望从根本上解决竞技体育早期选材、早期培养和科学监控的难题。

二、 运动医学在提高运动能力上的研究

训练外的运动强力手段一直为运动医学所关注，其中膳食热量的调节和机能增进酸的补充广泛地被应用于运动训练实践。其中营养物质对提高运动能力一直被作为研究热点之一。

人们长期的观点认为，高碳水化合物（carbohybrate，CHO）膳食方案（碳水化合物提高能量占总能量的60%~70%）是最有利于运动能力的提高，其理论基础在于高CHO的膳食可增进人体肌组织的糖元贮备，从而提高运动员的高强度运动状态下的抗疲劳能力。但也有人分析，当运动员采用高CHO膳食时，势必要减少蛋白质、脂肪的摄入比例，也会在一定程度上影响运动员的运动能力，如低脂肪的摄取可影响脂溶性维生素的摄取水平。因此提出高脂膳食。高脂膳食可提高机体血清脂肪酸水平，从而提高脂肪氧化代谢率。有研究发现无论是口服还是静脉注射脂肪，均可提高血浆游离脂肪酸的水平，在运动中可使糖元节省化[11]。就运动膳食是高脂还是高CHO性，还需考虑运动的性质，考虑高血脂对人体心血管系统的负面影响。

肉碱被长期认为与长链脂肪酸向细胞内线粒体转运的一些酶的活性及水平有关。理论认为，增加肌肉组织的肉碱水平，可提高肌肉组织氧化脂肪酸节省肌糖元，而另一可能的作用机制是肉碱转化乙酰辅酶A为乙酰左旋肉碱和辅酶A，从而提高辅酶A的水平。另有些报道说肌酸和支链氨基酸可提高运动能力，但机制都不甚很明确，也有些研究者对此存在些质疑，需要针对不同的运动性质进行更深一步的研究[12]。

现代医学还证明了针灸能提高运动能力[13]。激烈运动之后，由于能量物质的消耗，体内酸性代谢产物堆积，经络气血阻滞不通，致使运动能力下降，通过刺激经穴的方法，疏通经络系统，调节脏腑之间的功能，使内环境达到平衡，促进体内的新陈代谢，促进能量物质的恢复和补充，促进疲劳的消除，提高运动能力。

三、 运动医学在运动疲劳和运动创伤方面的研究

运动性疲劳是由于运动性刺激所引起的组织、器官甚至整个机体工作能力暂时下降的现象。运动性疲劳造成机体的代谢失衡和医学问题，具有如下几点特征：中枢神经系统的疲劳、免疫功能下降、神经内分泌功能抑制、造血系统功能抑制、机体抗过氧化能力下降等。如何预防、缓解和消除运动性疲劳，增进机体的抗氧化能力，防止运动性损伤，提高运动竞技水平是当今运动医学中的研究热点。

通过研究发现，抗氧化剂的补充可以预防和缓解运动性自由基损伤，增进机体的抗氧化能力。机体在剧烈运动时，由于自由基产生增加，脂质过氧化反应增强，从而导致疲劳的产生。田京伟等的体外实验研究表明，白藜芦醇苷体外可清除O2＋及•OH；抑制H2O2诱导的大鼠红细胞氧化性溶血；抑制•OH引起的小鼠肝微粒体过氧化脂质（LPO）和大鼠红细胞膜丙二醛（MDA）含量的升高，具有很好的清除自由基及抗脂质过氧化的作用[14]。

高强度的剧烈运动还是导致各脏器官发生缺血再灌注损伤的重要因素。对由于运动或其他行为而导致的软组织如骨膜、软骨膜等的严重损伤，而进行软组织移植时，干细胞起到重要的作用[15，16]。利用成体干细胞技术治疗心肌损伤，主要集中在骨髓的神经千细胞和骨骼肌与血液来源的干细胞。许多对实验动物心肌梗死模型的研究发现利用干细胞技术可以使心脏功能改善33％，将人骨髓来源的造血干细胞注射到大鼠的心脏受损部位，可以促使受损伤部位附近的血管产生新的分支，使心脏功能提升26％。

中国传统的针灸在治疗运动损伤疾病也得到了充分的证明[14]。而某些中药也表现出较好的抗疲劳效用。

四、讨论

近年，随着基因重组与克隆等分子生物学理论与技术的发展，运动医学研究又从细胞、亚细胞研究扩展到分子与基因水平的研究，使运动医学研究取得了长足的进展，对于运动员科学选材、提高运动能力和运动疲劳和运动创伤有了新的认识，为运动医学学科发展奠定了理论基础。

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分子遗传学综述范文第3篇

[文献标识码]A

[文章编号]1006-1959(2009)07-0280-02

肾细胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,长期危害着人类健康。近十年来,对肾细胞癌的分子生物学研究取得了长足的进展,使我们对肾细胞癌有了更深刻的认识。本文就肾细胞癌各种病理分型的分子生物学研究进展进行综述。

1肾细胞癌发生的分子生物机制

肾癌的发生发展是多阶段、多步骤的过程,包括癌基因激活和抑癌基因(tumorsuppressorgene,TSG)失活在内的一系列遗传学改变。抑癌基因的缺失或失活是肿瘤发生发展过程中重要的分子事件之一。肿瘤常在抑癌基因位点出现染色体基因缺失,表现为等位基因杂合性缺失(lossofheterozygosity,LOH),通过检测分析肿瘤LOH及其规律,可在染色体一定范围内发现肿瘤的抑癌基因及易感基因。为了能较全面的了解导致肾细胞癌发生发展的关键分子事件,不同学者对肾细胞癌全基因组进行了不同的研究,发现肾细胞癌发生高频率LOH主要见于以下几个染色体:3p、5q、8p、9p、10q、14q、17和18q染色体。

1.13号染色体:3号染色体短臂的部分缺失是肾癌基因改变中的高发事件。其中定位于3p25-26的VHL抑癌基因被认为是这些基因改变的首要目标。在以前的研究中,VHL在肾透明细胞癌(cc-RCC)中的失活机制主要为等位基因缺失和突变,DNA超甲基化很少见。刘宁等利用PCR限制性片段长度多态性法对3号染色体上的VHL基因的两个单核苷酸多态性位点进行检测来分析VHL基因的杂合性缺失失情况,发现,42%(8/19)发生VHL基因LOH,并未发现VHL基因失活与肿瘤的分期、分级存在联系。

有杂合性缺失研究显示,有可能在染色体3p上存在另外的RCC相关抑癌基因。定位于染色体3p14.2上包含最常见的FRA3B脆性位点的FHIT基因作为候选抑癌基因日益受到关注。Velickovic等通过选择性的检测FHIT区域的LOH发生情况认为这个基因在ccRCC的发展过程中起到很重要的作用。并且发现在cc-RCC中染色体3p的LOH发生率达76%。Farkas等对88例肾细胞癌病例进行LOH研究,选取了3p14.2-p25范围内16个位点采用PCR技术进行LOH分析,结果显示VHL基因和FHIT基因区域,透明细胞癌的LOH发生率高达96%,而状细胞癌和嫌色细胞癌仅为10%和18%,并且LOH的发生率与肿瘤大小、分期、分级无关。从而认为VHL和FHIT的等位基因缺失是肿瘤发生的早期事件。

1.25号染色体:1986年APC基因首次在一位患有息肉病及多种其它先天性畸形患者的5号染色体长臂片段先天性中间缺失中得到证实,确切的基因位点随后由定位克隆确定。Pecina-SlausN等利用相对外显子11和15的特殊寡核苷酸引物对36例肾细胞癌病例进行限制性片段长度多态性的检测,了解与APC基因相关的LOH情况,并同时检测APC蛋白的表达情况。研究发现36例样本中有33例为信息性病例,其中有17例出现LOH,并且LOH的发生与年龄以及肿瘤的TNM分期呈正相关。但并不是所有出现LOH的病例都有APC蛋白的表达。从而认为APC基因与肿瘤的进展有着密切关系,可能不是肿瘤发生的早期事件。

1.38号、9号染色体:Presti等学者对72例肾透明细胞癌进行LOH测定,并将LOH作为临床预后指标的评估,他们选取了3p,8p,9p,14q四个不同的染色体,在每个染色体上选取两对引物,结果显示8p、9p的LOH发生率与肿瘤复发率正相关。由此推测8p、9p的LOH可作为判断局部进展型肾癌预后的一个指标。

近年来许多学者在多种肿瘤,如肺癌、食管癌、黑色素、胃癌、成神经细胞瘤等研究中均发现,9号染色体常出现较高频率的LOH,所以推测9号染色体上存在不止一个与这些肿瘤的发生相关的抑癌基因。Fukunaqa等利用荧光多重PCR技术比较提取自肿瘤组织和对应的外周血液样本中的DNA,通过对9号染色体上的13个位点进行分析,发现109例肾细胞癌中27例至少有一个位点出现LOH,其中最高发生率出现在PTCH基因所在的9P22区域。而Sanz-casla等对40例单发肾细胞癌病例同时进行p16基因附近染色体9p21区域的LOH和p16基因启动子超甲基化的检测,出现LOH的为9例,超甲基化的为8例但是两者之间没有必然联系由此推测p16基因的失活和其他未知的抑癌基因共同参与肾细胞癌的发病机制。Grady则通过对60例肾细胞癌病例进行9号染色体上的16个微卫星位点的LOH分析,60例样本中至少一个位点出现LOH的为44例,主要缺失区域出现在位于9p21的DS171、D9S1749和DS270上。有46%的病例在9q32-9q33出现LOH,在这一区域的D9S170位点LOH发生率达22%,研究认为除了在9p21附近的p16候选抑癌基因外,在9p21以及9q32-9q33附近很有可能存在其它的抑癌基因。

1.410号染色体：Velickovic等对10号染色体上与PTEN/MMAC1抑癌基因相关的7个微卫星标记物LOH发生率进行分析，其中肾透明细胞癌的LOH发生率为37.5%，状细胞癌为29.7%，嫌色细胞癌为87.5%，且LOH发生率与肿瘤的分期、分级和生存率有关，并且认为双等位基因失活的发生多由非点突变畸变导致。

1.514号染色体：Kaku等对染色体14q24-31区域的7个微卫星位点进行研究，发现42例信息性病例中23例（54.8%)出现LOH，并发现LOH发生最普遍的区域位于D14S67附近的2-Mb范围，且LOH的发生率与肿瘤分期呈正相关。同样Alimov等利用2个RFLP位点对45例肾细胞癌患者进行研究，发现45例信息性病例中17例（38%）在染色体14q31-q32.2上出现LOH，并且LOH的发生率与肿瘤的分级和低生存率正相关。而Gallou等的实验则将14q上的普遍缺失区域定位于D14S281到D14S277之间。另外有学者对130例肾透明细胞癌病例采用D14S588、D14S617、GATA136B01三个位点进行LOH分析，数据显示LOH发生率与肿瘤大小、组织学分级、生长速度以及致死率呈正相关。

以上关于14q染色体的LOH研究均显示与肿瘤的分级和低生存率呈正相关关系，表明肿瘤的14qLOH很可能与肿瘤的侵袭发展有关。

1.617号染色体：p53基因位于17p13.1上，具有反式激活功能和广谱抑癌作用，与多种恶性肿瘤的发生、发展及预后有关。因此研究染色体17p上TP53位点的LOH情况对于揭示P53在肿瘤发生过程中发挥的作用意义重大。在29例肾细胞癌中，W.M.L.报道了关于P53的杂合性缺失为48%(14/29)，并通过序列测定确认单链构象多态性而发现了有11例出现突变。Ogawa等利用p53基因附近的5个多态性探针对48例肾癌进行研究，发现染色体17p的等位基因缺失率为17%(6/36)，并且染色体17p的等位基因缺失与肿瘤分期无确切相关性。其他研究者发现在17号染色体上还存在着其它LOH发生区域。Khoo等对BHD基因区域的2个微卫星位点D17S740和D17S2196进行检测，28例肾细胞癌中10例（36%）出现LOH，其中6例嫌色细胞癌中2例（33%）出现LOH，6例状细胞癌中出现5例（83%），透明细胞癌12例出现3例（25%）。并推测BHD基因可能在肾脏肿瘤的发生发展中起重要作用。而Simon-kayser等对处于17q11到17q23之间的7个微卫星标记物进行检测，15例状肾细胞癌中14例为信息性病例7例出现LOH。发生频率最高的为与FBXO47候选抑癌基因相关的D17s250位点。

1.718号染色体：Hirata等对126例肾透明细胞癌病例进行研究，通过对染色体18q上的9个微卫星位点实验，发现24例(19%)发生LOH，LOH最高发生率出现在DCC基因所在的18q21.3区域，并发现LOH的发生率与性别、肿瘤分期、分级、等参数无关。认为DCC和SMAD4可能做为候选抑癌基因与肾透明细胞癌的发生有关。 2肾细胞癌的病理分型与分子生物学机制

1997年国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)根据已知基因改变以及肿瘤细胞起源，并结合肿瘤细胞形态特点将肾癌分为透明细胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma)、状肾细胞癌(papillaryrenalcellcarcinoma)、嫌色细胞癌(chromophoberenalcellcarcinoma)和集合管癌（carcinomaofthecollectingducts）4种基本形式。约有4％~5％肾癌细胞形态及遗传学改变不一，细胞成分混杂或有未识别的细胞成分，此类肿瘤归为未分类肾细胞癌（renalcellcarcinoma，unclassified），有待今后进一步研究。由于在各型肾癌组织中都可见到细胞质中含有嗜酸颗粒或梭形细胞成分，所以在新分类中取消了颗粒细胞癌和肉瘤样癌。

肾透明细胞癌或称为传统的肾细胞癌或非状肾癌，约占70％~80％，是最常见的病理类型，起源于肾近曲小管。已明确的遗传学改变是以3p缺失、VHL基因突变、甲基化或缺失为特征，此外尚有不十分明确的改变。综合国内外文献报道，常见的染色体缺失区域包括4q、6q、9p、13q、Xq、8p，常见的染色体扩增区域包括5q、9q、17p、17q。Jiang等利用分枝树模型及时间树模型对肾癌比较基因组杂交数据进行分析后认为透明细胞癌至少可能分为两个亚型，一型伴有-6、+17p、+17q，另一型伴有-9p、-13q、-18q。-4q是透明细胞癌发展过程中除-3p外的另一重要早期事件，-8q多出现在转移灶中，是原发性透明细胞癌的一个晚期事件，9p、13q上可能存在与肾癌进展相关的抑癌基因。

状肾细胞癌或称为嗜色肾细胞癌或肾小管状癌，约占10％一15％，是第二常见的肾恶性肿瘤，可能起源于肾近曲小管。遗传学上，以Y染色体丢失、7号染色体和17号染色体的三倍体或四倍体异常为特征，此外较典型的分子遗传学异常尚有C-MET基因活化、+12q、+16q、+20q、-1P、-4q、-6q、-9p、-13q、-xp、-xq、-Y等。Delahunt和Eble在1997年应用免疫组化方法分析91例状肾细胞癌，根据形态学改变分为2型，1型状肾细胞癌光学显微镜下呈管状结构，被覆小细胞，含有卵圆形小细胞核，核仁不显著，胞质少、灰白。2型状肾细胞癌为状结构，被覆丰富嗜酸性胞质的大细胞，含有大球形细胞核。分析结果显示：7号染色体和17号染色体倍体异常多见于状肾细胞癌1型，而-Xp常提示预后不良。与透明细胞癌相比，状肾细胞癌的多灶性或双肾癌更常见。

嫌色细胞肾细胞癌约占5％，起源于肾集合小管暗细胞。遗传学以多个染色体丢失和单倍体为特征，LOH常发生在1、2、6、10、13、17或21号染色体。

肾集合管癌少见，起源于肾髓质或肾的中央区集合管上皮，遗传学上的改变无统一形式，以染色体18、21和Y染色体单体丢失以及染色体7、12、17、20的多倍体异常较常见。

分子遗传学综述范文第4篇

1 概述

神经鞘瘤约占颅内肿瘤的 8% ～ 12% ，发生于前颅窝的神经鞘瘤非常罕见，根据肿瘤生长起源不同，大致可分为额 下 神 经 鞘 瘤 ( subfrontal schwanno-ma ) ，嗅沟神经鞘瘤 ( olfactory groove schwannoma ) 以及嗅觉感受器神经鞘瘤( olfactory schwannoma)［1，2］。复习文献，从 1968 年 Sturm 等报 道 第 一 例 前 颅 窝额下 神 经 鞘 瘤，至 2011 年 国 内 外 仅 见 44 例 报道［3］，所有患者均无多发神经纤维瘤病家族史。相对于其他部位的神经鞘瘤，前颅窝神经鞘瘤多好发于年轻 男 性 患 者，并 且 大 多 与 神 经 纤 维 瘤 病 无关［4］。44 例 前 颅 窝 底 神 经 鞘 瘤 中 男 性 26 例( 59．1% ) ，30 岁 以 下 男 性 患 者 约 占 2 /3，女 性 18例( 40． 9% ) ，男女比例为 1． 44: 1。44 例 患 者 发病年龄在 14 ～ 63 岁，平均年龄( 32． 7 ± 13． 4) 岁。

2 组织学说

目前关于前颅窝神经鞘瘤组织来源尚不清楚。其来源 的 相 关 学 说 主 要 有 发 育 学 说 和 非 发 育 学说［5］。发育学说认为中胚层的软脑膜细胞能转变为外胚层雪旺细胞或是由中枢神经系统的神经嵴细胞迁移或替换而来。非发育学说则提出前颅窝神经鞘瘤源于雪旺细胞临近结构，例如血管周围神经丛，三叉神经脑膜分支以及支配前颅窝和嗅沟的筛前神经。脑发育异常可使雪旺细胞异位存在，某些外伤后的多发性硬化或脑梗塞患者，多潜能的间叶细胞也 能 分 化 为 雪 旺 细 胞，导 致 神 经 鞘 瘤 的 发生［6］。嗅丝上距离嗅 球 0． 5 mm 处 附 近 也 有 雪 旺细胞鞘［7］。另外，雪旺细胞和肾上腺素能神经纤维包绕蛛网膜间隙的大动脉或异常终末端神经也可能是其来源结构［8］。

3 临床表现

前颅窝神经鞘瘤临床表现多为颅内压增高、癫痫发作、嗅觉减退或丧失、视力下降等，神经功能障碍较少见。分析文献报道的 44 例患者，头痛最多见，共 25 例( 56． 8% ) ; 癫痫发作 15 例( 34．1% ) ; 嗅觉减退或丧失 19 例( 43． 2% ) ; 视力障碍包括视力下降、视 物 模 糊、视 野 缺 失、复 视、黑 矇 等 有 12 例( 27． 3% ) ; 记忆力减退 4 例( 9．1% ) ; 意识障碍 2 例( 4． 5% ) ; 多饮多尿 1 例( 2． 3% ) 。

4 影像学特征

前颅窝神 经 鞘 瘤 影 像 学 特 征 表 现 不 典 型，CT上多为混杂等密度或低密度影，注射造影剂后肿瘤实体信号可均匀增强，大多边界清。三维 CT 扫描可显示前颅窝底筛板是否被侵蚀或破坏，有助于了解肿瘤起源部位。MRI 上肿瘤实质部分在 T1 加权像呈低信 号，T2 加 权 像 呈 等 或 高 信 号，注 射 Gd-DTPA 后显著增强 ，表现为混杂信号影 。 前颅窝神经鞘瘤最突出的特点是囊实性混杂成分多见，并伴有广泛瘤周水肿带［2，8］，钙化少见，复习文献仅 4 例出现钙化［1，7，9］。前颅窝神经鞘瘤体积一般都很大，文献报道最大 1 例直径达 9 cm［10］，通常呈分叶状，常有筛板及眶板骨质的侵蚀和破坏。有报道［8，9］对该病患者行颈动脉血管造影显示为少血管或多血管病灶，并使大脑前动脉出现移位，但其血供丰富与否并不恒定。

5 鉴别诊断

前颅窝额下神经鞘瘤首先需与嗅沟脑膜瘤相鉴别，许多文献报道术前诊断为嗅沟脑膜瘤，这两种肿瘤仅在生长部位，钙化上有类似的 MRI 表现，脑膜瘤也常有囊性成分，但对比增强后表现有明显区别: 脑膜瘤影像上通常基底较宽，有比较典型的脑膜尾征，多为等信号或略高信号，筛板一般不被侵蚀或破坏。对于伴有微出血的前颅窝神经鞘瘤，常规 T1 和 T2 加权像 MRI 检查较难与脑膜瘤相鉴别，而梯度回波 T2*加权成像( GRE-T2*WI ) 能有效发现 微 出 血 灶，有 助 于 与 脑 膜 瘤 进 行 鉴 别［11］。另外，脑膜瘤发病年龄常较大，而前颅窝神经鞘瘤患者年龄 通 常 较 小。有 的 患 者 术 前 行 CT 及 MRI检查，诊断考虑为嗅沟脑膜瘤，但最终病理诊断为神经鞘瘤，因此单靠影像学检查很难对前颅窝神经鞘瘤作出准确诊断［3］。另外，前颅窝神经鞘瘤还需与嗅神经母细胞瘤、胶质瘤和转移癌相鉴别［9］。

6 病理学及分子遗传学

前颅窝神经鞘瘤的确切诊断主要依靠病理组织学检查。光镜下 Antoni A 型瘤细胞多为梭形，细胞多为栅栏状，细胞核大小不等; Antoni B 型 瘤 细胞则稀疏散在分布，胞体较小，细胞无固定排列形式。对于绝大多数神经鞘瘤而言，免疫组化染色显示结果通常为 S-100 蛋白表达为强阳性，波形蛋白( Vimentin) 和 CD57 ( Leu7 ) 表达阳性，而膜表面抗原( EMA) 和神经胶质原纤维酸性蛋白 ( GFAP) 表达阴性，这为确诊前颅窝神经鞘瘤提供一定参考和依据。前颅窝神经鞘瘤常与嗅神经鞘细胞瘤 ( Ol-factory ensheathing cell tumour ，OECT ) 在 临 床 表 现 和影像学特征上有相似之处，病理组织学上也较难区分，但 两 者 免 疫 组 化 染 色 结 果 有 所 差 异。 Yasuda等［12］报道了首例嗅神经鞘细胞瘤，最初曾 诊 断 为嗅沟神经鞘瘤，但最终免疫组化证实为嗅神经鞘细胞瘤。嗅神经鞘细胞是沿着原始嗅觉通路并且是促进轴突生长的重要细胞，该细胞类似于星型细胞和雪旺细胞，但生物学特性尚未证实。目前已有报道［8，13，14］在鉴别嗅神经鞘细胞和雪旺细胞上，免疫组化 结 果 均 表 现 为 嗅 神 经 鞘 细 胞 和 雪 旺 细 胞 S-1 0 0 染 色 阳 性 ，EMA 染 色 阴 性 ，但 嗅 神 经 鞘 细 胞CD5 7 ( Leu7 ) 染 色 为 阴 性 ，而 雪 旺 细 胞 CD5 7( Leu7) 染色阳性，这有助于鉴别前颅窝神经鞘瘤和嗅神经鞘细胞瘤。有两例文献［8，9］报道了关于前颅窝神经鞘瘤的分子遗传学研究。许多研究表明约 60% ～ 70% 散发神经鞘瘤患者出现 NF2 基因突变以及 22q12 的杂合性缺失( LOH) ，这可能是神经鞘瘤发病原因，但 Yako 等［9］对患者进行遗传筛查，对 NF2 基因所有 17 个外显子进行扫描以及 22q12 LOH 微卫星分析均未发现有 NF2 基因突变存在，说明前颅窝底神经鞘瘤并不符合其他颅内神经鞘瘤在基因学上的改变，具体发病原因有待进一步研究证实。

7 治疗

分子遗传学综述范文第5篇

    1 预后因素

    1.1 临床特征

    患者自身特征与预后相关。 年龄可作为儿童 AML 的独立预测因素, 发病年龄 > 10 岁的 AML 患儿预后差[2]。 国内研究认为, 诊断时患儿年龄 ≤ 1 岁提示预后不良, 发病年龄介于 1 ~ 10 岁之间预后较好[3]。 儿童肿瘤工作组 (CCG)的研究显示, 白种人较非白种人可能有较高的生存率[4]。 唐氏综合征 AML 患儿通常预后较好。 体质量 < P10 或 > P95的 AML 患儿则预后相对不良[5]。初诊时高白细胞数与生存率呈负相关。 法、 美、 英 3国协作组(FAB)分型与预后的关系呈多样化, 急性早幼粒细胞白血病(M3)应用全反式维甲酸联合化疗后预后良好,M0 或最少分化亚型患者转归极差[6]。

    1.2 细胞遗传学和分子学特征

    染色体核型及基因异常也是 AML 最重要的预后因素,可见于 70% ~ 85%的 AML 患儿。 提示预后不良的常见染色体核型异常包括 t(1; 22)、 t(9; 22)、 t(6; 9)、 t(7;12)、 inv(3)、 -5 或 del(5q)、 -7; 预后中等或相对不良的核型异常包括正常核型、 t(8; 16)、 t(16; 21)、 t(11q23)、del(7q)、 del(9q) 和+8; 预后良好的核型异常则包括 t(8;21)、 t(15; 17)和 inv(16)等[7]。15% ~ 30%遗传学异常的患儿可表现为正常核型 , 但可能伴有异常基因突变。 已证实的提示预后良好的异常基因包括 CEPBA 突变及 NPM1 突变; 提示预后不良的异常基因则包括 FLT3-ITD 突变、 MLL 部分重复、 BAALC 过表达、ERG 过表达与 MN1 过表达等[8]。 多数报道认为, WT1 突变提示预后不良, 但 Ho 等[9]近期研究显示, WT1 并无独立的预后意义。 最新研究还证实 VEGFC mRNA 高表达提示长期预后不良[10]; VLA-4 高表达则与较好的临床转归相关 ,是复发与否的独立预测指标[11]。

    1.3 最新 WHO 分类及危险度分组

    FAB 制定的急性白血病分型诊断标准将 AML 划分为M0 ~ M7 共 8 型 , 但近年来随着分子生物学的研究进展 ,国际上逐渐建议采用形态学、 免疫学、 细胞遗传学和分子遗传学结合的 MICM 分型。 因此, 2008 年世界卫生组织(WHO)依上述因素对 AML 做了如表 1 所示分类[12]。此外, 为便于化疗策略的制定, 2010 年美国国家综合癌症网(NCCN)根据前文所述细胞遗传学特征对 AML 患者危险度分组亦进行了相应更新(表 2)。

    1.4 治疗反应

    第 1 疗程诱导化疗后骨髓对治疗的反应也可预测转归,儿童肿瘤协作组(COG)与英国研究委员会(MRC)均认为,第 1 疗程结束时骨髓幼稚细胞 ≥ 15%为高危标准, 未达 CR(幼稚细胞 < 5%)者预后不良[5,13]。微小残留病(MRD)也是 AML 预后重要的独立预测因素。 MRD 可通过荧光原位杂交法(FISH)、 多聚酶链反应技术(PCR)和多参数流式细胞计数(MFC)等方式进行监测。Velden 等[14]对 94 例 AML 患儿的 MRD 进行 MFC 监测后证实, 第 1 疗程后的 MRD 水平可有力预测预后, MDR 阴性(MRD < 0.1%) 患儿 3 年无复发生存率为 85% ± 8%; MRD弱 阳 性 (0.1% ≤ MRD < 0.5%) 患 儿 为 64% ± 10%; 而MRD 强 阳 性 ( MRD ≥ 0.5% ) 患 儿 仅 为 14% ± 9 % ( P <0.001), 提示监测 MRD 对判断预后及指导个体化治疗非常必要。

    2 化疗药物进展

    2.1 细胞毒药物

    1960 年代 , 阿糖胞苷 (Ara-C) 和蒽环类药物引入 AML治疗, 开启了细胞毒药物在 AML 治疗中的应用。 目前常用的细胞毒化学药物有核苷类似物、 蒽环类药物、 左旋门冬酰氨酶、 拓扑异构酶抑制剂、 多药耐药逆转剂(环孢素)和鬼臼毒素类药物(VP-16、 VM26)等。 上世纪 70 年代我国学者提取高三尖杉(HHT)并将其应用于 AML 的治疗, 与 Ara-C联合后 CR 率可达 60% ~ 88%[ 15]。 相较于蒽环类药物 ,HHT 的优点在于相关的髓内外毒性如骨髓抑制等较为温和, 心脏累积毒性较蒽环类药物弱。

    2.2 诱导分化药物

    1986 年我国王振义教授等率先以全反式维甲酸 (ATRA)治疗 APL 获得成功。 三氧化二砷可诱导 85%的成人难治性APL 达到 CR。 Fox 等[16]对 13 例难治性 APL 患儿以单药三氧化二砷, 0.15 mg/ (kg?d), 5 d/ 周, 20 次 / 周期, 静滴治疗后显示, 患儿的 CR 率(85%)与成人类似。 此外, 大剂量甲基泼尼松龙或泼尼松也可诱导动物模型和人体早幼粒白血病细胞分化为巨噬细胞及粒细胞。

    2.3 靶向治疗药物

    现有的靶向药物治疗包括靶向免疫治疗、 激酶及其他信号分子抑制剂、 去甲基化药物及组蛋白去乙酰化酶抑制剂、 蛋白酶抑制剂、 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂等[17]。吉妥珠单抗奥唑米星即为一类典型的重组人源化 CD33 单克隆抗体, 与刺孢霉素共轭组成, 其用于成人及儿童复发性或原发难治性 AML 的治疗反应率可达 30% ~ 35%[18]。

    3 化疗方案的优化

    3.1 化疗药物的联合

    3.1.1 诱导化疗 目前绝大多数诱导化疗的基础均为 Ara-C与柔红霉素(DNR)的 “7-3” DA 方案, 其中包含 7 ~ 10 d,100 mg / (m2?q12 h)的 Ara-C 及 3 d, 45 mg / (m2?d)的 DNR,约 60% ~ 70%的初诊患者可在该方案治疗下达到 CR。 多数国际大型协作组在此基础上对化疗方案进行了改良,POG 研究方案中加入硫鸟嘌呤 (6-TG); CCG 的 DCTER 方案中加用 6-TG、 VP-16 和地塞米松; MRC 和 BFM 的临床试验以 VP-16 代替 6-TG; MRC12 方案采用米托蒽醌(MIT)替代 DNR; BFM93 则用去甲氧基柔红霉素替代 DNR。 各大型协作组方案的疗效如表 3 所示[1]。 国内采用 MRC 协作组方案获得了较好疗效, CR 率达 91.2%, 5 年 OS 率及无事件生存率(EFS)分别为 64%和 53%[19]。

    3.1.2 缓解后化疗 Ara-C 是缓解后化疗方案的中心药物 ,在其基础上可与 6-TG、 地塞米松、 依托泊苷、 长春新碱、5-氮杂胞苷、 环磷酰胺、 米托蒽醌和门冬酰胺酶等不同药物组合。 BFM-93 方案巩固治疗应用含有 Ara-C 和 MIT 组成的 HAM 方案, 使高危 AML 的 5 年 EFS 率达到 42% ± 3%。国内最新研究在 DA 方案诱导巩固后应用含 9 d, 3.5 mg/(m2?d)HHT 的方案治疗 6 ~ 8 个疗程 , 诱导治疗 2 疗程后可获得 81.9%的 CR 率, 5 年 EFS 率达 52.75%[20]。

    3.1.3 复发后化疗 儿童 AML 复发的治疗难度极大, 长期生存率仅 20% ~ 30%, 最佳治疗方案尚不明确, 但普遍认为复发时应谨慎使用蒽环类药物以避免其累积心脏毒性。国际多个联合开展的一项Ⅲ期研究报道, 脂质体柔红霉素联合 FLAG 方案治疗儿童 AML 复发可使 81%的患儿早期达到极佳疗效(单用 FLAG 方案组仅 69%, P = 0.009), 再次缓解率达 62%, 4 年 OS 率达 35%[21]。

    3.2 化疗强度与时间

    大剂量及长时间的强烈化疗可能改善患儿预后。 CALGB试验证实 “7-3” DA 诱导方案缓解率优于 “5-2” 方案;MRC AML9 试验显示, “10-3” DA 方案可获得较高 CR 率;CCG 亦提出 “时间强化” 概念, 证实缩短最初两次诱导化疗间期可明显改善长期生存率。 MRC AML10 试验进一步证实, 在 10 d Ara-C 的基础上加用 VP-16 或 6-TG 治疗 1 ~2 个周期后缓解率约为 85%, 治疗 4 周期缓解率则可高达92%。 “时间强化” 治疗可获得较高缓解率, 但治疗相关死亡风险也相应增加[22], 因此需依据患者情况行个体化决策。药物累积毒性也是化疗强度调整需关注的问题。 国际上主要研究协作组对蒽环类药物(180 ~ 600 mg/m2)、 Ara-C(3.8 ~ 61.3 g / m2)和依托泊苷(400 ~ 2 250 mg / m2)的累积用量给予了报道。 多数研究组的结果表明, 蒽环类药物累积用量超过 375 mg/m2不能进一步改善疗效, 反而会增加心脏毒性; 但另一方面, 诱导期蒽环类药物用量过少或强度不大时 EFS 更低。