急救医学进展

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急救医学进展范文第1篇

关键词：血管紧张素转化酶抑制剂；作用；用途；不良反应

近年来，各种治疗心血管疾病的药物不断问世，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）得到了广泛的应用，现就该类药综述如下。

1 发展史

于1981年第一代ACEI卡托普利在美国上市。第2代ACEI依那普利是于1976年日本化学家发现的，并于1984年在德国上市。相继第三代的ACEI赖诺普利于1987年在美国和新西兰上市[1]。

2 作用机制、结构特点及分类

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）在高血压发生、发展中起着重要作用，其中血管紧张素II （AngⅡ）是主要的效应肽。ACEI阻止血管紧张素I转换为血管紧张素II，不灭活缓激肽，产生降压作用。作用机理如下：抑制循环中RAS；抑制组织中的RAS；降低交感神经兴奋性，减少神经末梢去甲肾上腺素释放；减少内皮细胞形成内皮素；增加扩血管的缓激肽和前列腺素的量；醛固酮分泌减少，以减少水钠潴留[2]。ACEI按其对ACE活性配基锌离子作用特性的不同分为三类[3]：含有巯基的卡托普利等；含有羧基的依那普利等；含有磷酸基的福辛普利等。

3 药理作用与临床应用

3.1 降压作用

应用ACEI使AngI转变成AngII受阻，降低血浆中AngII的浓度，AngII还可以使体内醛固酮分泌减少，从而使血管舒张，血压下降；降低AngII的水平，同时还可以降低交感神经兴奋性，使去甲肾上腺素的合成与释放减少，使血管舒张，血压下降；ACEI还可以抑制缓激肽的降解，使体内缓激肽的量增大，血管舒张，血压下降。

ACEI在临床试验中作为单药治疗，其降低血压的效应相当于利尿药和β受体阻断药。单药治疗大约60%～70%患者都有效。大多数1小时内出现降压效应。ACEI也可和钙通道阻滞药合用增加效应。该药尤其适用于伴有心力衰竭、急性心梗、左心室肥厚的高血压患者。该类药与利尿药及β受体阻断药合用于重症或顽固性高血压疗效较好[4]。

3.2 改善心功能

AngII及醛固酮是促进心肌细胞增生、胶原蛋白增加、心肌间质纤维化，导致心肌及血管重构的主要因素[5]。小剂量的ACEI可减少AngII及醛固酮的生成，因此能预防和逆转心血管重构，改善心功能。ACEI可抑制体循环及局部组织中AngI向AngII的转化，使血液及组织中AngII含量降低，从而减弱了AngII的收缩血管作用，ACEI还能抑制缓激肽的降解，使血中缓激肽的量增多，从而使血管扩张，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量。ACEI可用于治疗轻、中、重度心力衰竭，是目前常用的抗慢性心功能不全药。

3.3 抗心律失常

研究表明ACEI可使心梗、心功能不全患者心房颤动的发生率降低，预防心房颤动的发生，减少致命性心律失常引起的猝死[6]。

3.4 保护肾脏

ACEI的肾脏保护功能的主要机制是通过影响肾小管间质和抑制肾小球高压与肥大，改善肾小球滤过和减少蛋白质的排泄量[7]。ACEI可以减缓血压正常或伴有高血压的Ⅰ型糖尿病患者的肾病进程。ACEI能有效的治疗糖尿病伴有的高血压、心衰、动脉粥样硬化，显著降低冠心病的发病率与死亡率。

3.5 抗动脉粥样硬化

引起动脉粥样硬化（SA）的主要原因是血管内皮损伤，血管内皮受损时，成纤维细胞生长因子释放增多，而且AngII促进血小板释放血小板生长因子，从而刺激血管平滑肌细胞增生。由于ACEI抑制ACE减少AngII的生成，从而产生抗动脉粥样硬化的作用[8]。有人在高血脂的兔子和猴身上证实了卡托普利的抗SA作用。

3.6 抗肿瘤

通过实验观察，ACEI可以抑制肿瘤细胞生长[9]。希望在不久的将来ACEI将作为抗肿瘤药物的新成员得到临床应用。

4 不良反应

ACEI较常见的不良反应为血管神经性水肿、刺激性干咳；皮疹 、味觉异常；皮肤瘙痒；眩晕、头痛、倦怠；高钾血症、低血压；恶心、腹泻；中性粒细胞减少；蛋白尿、肾功能异常；致畸等[10]。其中发生率最高的是刺激性干咳和血管神经性水肿。

5 展望

目前，ACEI在高血压、心力衰竭、心梗、糖尿病等方面得到了广泛应用。期望在不久的将来，除心血管疾病外，ACEI也能用于其他疾病的治疗，如肿瘤、阿尔茨海默病等。

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急救医学进展范文第2篇

[关键词] 冻结肩；现代医学；发病机制；研究进展

[中图分类号] R274.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（a）-0043-04

Advances in modern medicine research about pathogenesis of frozen shoulder

SUN Wenbo1 ZHANG Chang1 WANG Jing2

1.Department of Traditional Chinese Medicine， the Central Hospital of China Aerospace Corporation， Beijing 100049，China； 2.Scientific Research and Rducation Department， the Central Hospital of China Aerospace Corporation， Beijing 100049， China；

[Abstract] The paper introduce the formation and epidemiology study of frozen shoulder， gives a review of the four main pathogenesis： inflammation reactive， fibrosis，neurogenic and endocrine mechanism. Each of them are interact with each other. And also points out it should be combined with patient′s clinical signs， symptoms，concrete and assistant examinations， to guide the treatment due to different pathogenesis within the use of anti-inflammatory， anti fibrosis，soft tissue release technique or adjust endocrine， to relieve the pain and improve the activities of shoulder.

[Key words] Frozen shoulder；Modern medicine；Pathogenesis；Research progress

肩关节痛是骨伤科常见症状之一，尤常见于骨科、康复科、针灸科和推拿科。冻结肩在导致肩关节痛的疾病其中占有较高的比例。长期以来冻结肩与肩关节周围炎相混淆，导致冻结肩患者未能得到及时正确的治疗。本文将回顾冻结肩概念的形成过程及流行病学特征，复习冻结肩的四种主要发病机制，并结合冻结肩患者的病史、临床表现、查体、影像学资料及生化指标的特点，探讨相应的治疗方法。

1 概念

1875年，Duplay[1]最早提出“肩关节周围炎”（periarthrite scapulahumerale）。“肩关节周围炎”包括了肩关节复合体多关节、多部位的病证，如肩峰下滑囊炎、冈上肌腱炎、肩袖撕裂、肱二头肌长头腱鞘炎、喙突炎、冻结肩、肩锁关节病变等。“肩关节周围炎”这个概念是模糊不清的。1934年，Codman[2]率先提出“冻结肩”（frozen shoulder），认为其临床特点为：（1）位于三角肌止点附近的慢性疼痛；（2）没有明确的压痛点；（3）睡眠时无法向患侧侧卧；（4）肩关节上举和外旋活动受限；（5）正常X线表现。“冻结肩”形象地描述了肩关节活动显著下降的特征，自从被Codman提出后，就很快被骨科医师接受。1987年，Neviaser[3]通过组织活检发现冻结肩以“盂肱关节囊增厚、挛缩以及关节囊滑膜下层慢性炎症和纤维化”为主要病理改变，提出“粘连性关节囊炎”。随后，美国肩肘外科医师学会将本病定义为“引起盂肱关节僵硬的粘连性关节囊炎”[4]。目前，国际上较常使用“冻结肩”与“粘连性关节囊炎”这两个名称。

2 流行病学

鼋峒绾梅⒂40～60岁的中老年人群，发病率为2%～5%，男女比例为3∶7；性别对疾病发生、发展和治疗的影响尚不知[5]。单侧发病者占70%～80%[6] ，左侧与右侧发病率无明显区别，其中20%的单侧发病患者对侧肩关节会出现类似症状；双侧发病者占20%～30%[5]，约有80%双侧发病患者病情在五年内复发[7]。本病发病的高危人群主要有需要较长时间肩部固定者（外伤、手术、偏瘫），或患有系统性疾病（糖尿病、甲状腺疾病、心血管疾病或帕金森等）的患者。冻结肩患者中，2型糖尿病检出率38.6%，糖尿病前期检出率32.9%，糖尿病总体检出率高达71.5%[8]，且伴发糖尿病的患者对治疗的反应相对较差[9]。

3 发病机制

目前，冻结肩的发病机制还没有完全阐明。主流学术观点主要有以下四种，下面分别论述。

3.1 炎症反应机制

1875年，Duplay[1]指出肩峰下滑囊炎症、变性、粘连，是导致肩痛和活动受限的原因。1934年，Codman[2]将炎症范围从肩关节周围缩小至肩袖肌腱，认为冻结肩是一种不明原因的肩袖肌腱炎，使炎症机制理论进一步发展。2008年，Depalma[10]发现冻结肩肩关节周围所有组织均存在低度炎性改变，且炎症累及肩关节周围肌腱活动，与肩关节活动受限的临床表现相符。2012年，Lho等[11]研究发现，肩关节囊组织中IL-1α、IL-1β、TNF-α、COX-1和COX-2表达显著升高，更有意义的是肩峰下滑囊组织中IL-1α、TNF-α及COX-2的表达也显著增高。Hand GC等[12]，通过免疫组织化学检查，发现病变组织中有大量炎症细胞，如T细胞、B细胞、巨噬细胞等浸润，证实了炎症机制理论。

3.2 纤维化机制

Bunker TD等[13]发现冻结肩主要表现为旋转间隙及肩关节囊的挛缩，原发性冻结肩的病理改变是纤维组织增生。肩关节MRI和超声[14-16]均发现冻结肩喙肱韧带与肩袖间隙处的关节囊明显增厚；但是，肩关节镜发现肩关节囊并无明显粘连[17-19]。肩袖间隙处关节囊组织活检则发现大量成纤维细胞增生并伴血管壁增厚[13]；Bunker等[13]还发现关节囊组织中I型和Ⅲ型胶原沉积，为纤维化机制提供了有力的论据。胶原也可能是诱发关节囊挛缩的重要物质。炎性因子表达水平的改变可能与炎性改变发展为纤维化相关[20]。冻结肩患者常常表现出疼痛症状先于肩关节活动受限出现，由此可推测在病程早期局部先出现炎症反应，而炎性细胞所释放的细胞因子诱导了成纤维细胞的聚集和增殖，导致纤维化的发生。冻结肩的发生发展与转化生长因子β（TGF-β）及其受体的表达有关[21-22]，基质金属蛋白酶家族（MMPs）也参与了疾病的转归过程[23]，可考虑应用TGF-β抑制剂[24-26]或MMPs合成抑制剂[23，27]来阻断冻结肩的发生发展。

3.3 神经源性炎症机制

冻结肩患者的疼痛机制目前还未明确。冻结肩患者的疼痛可能与降钙素基因（CGRP）、P物质（Substance P，SP）、蛋白基因产物9.5（PGP9.5）和生长相关蛋白43（GAP43）等的表达上调相关[23]。PGP9.5和GAP43在冻结肩患者的肩关节囊组织中表达增高，提示肩关节囊组织中新生神经纤维增加，局部神经纤维增多[28]。PGP9.5表达增高提示局部神经纤维增多，GAP43在损伤神经及新生神经周围的表达增高，新生的外周神经纤维增多的同时多引起机体致敏化，从而导致疼痛[29-32]。

3.4 内分泌机制

关节内及周围组织中存在性激素受体，性激素水平异常可以引起骨关节病[33]。性激素水平异常可能与冻结肩存在相关性。冻结肩伴发糖尿病者治疗效果多不佳，预后相对较差。2型糖尿病患者中冻结肩的患病率达29%，在胰岛素依赖性糖尿病中更是高达36%[4]，而冻结肩的存在也多提示患者可能存在多种糖尿病并发症[34]。糖尿病患者长期代谢紊乱，导致血管条件变差[35-37]，使肩关节因低灌注造成组织缺氧损伤，导致肌肉、关节等营养不良[38]，诱发疼痛、肌肉萎缩[39]，进而可导致冻结肩。同时，糖尿病性血管病变可导致关节面、关节囊破坏和骨质病变等[40]，诱发冻结肩。长期高果糖饮食喂养大鼠在出现类似2型糖尿病表现的同时，双侧盂肱关节活动范围也均会下降，其中对外展90°位旋转活动影响较大，与冻结肩临床表现相符[41]。

4 发病机制对临床的指导

炎症反应机制学说，认为肩关节周围组织，尤以肩峰下滑囊、肩袖间隙的炎性改变是冻结肩发病的主要特征。故患者多以肩关节前方疼痛为主诉，查体可见广泛的压痛点。治疗上，可选取皮质类固醇激素关节腔注射，以迅速减轻局部炎症，消除疼痛。口服类固醇激素虽然能够短期改善症状，但部分患者停药后反弹，故对疼痛严重的患者，推荐使用强的松，并采用递减给药方案[42-43]纤维化机制学说，认为本病以喙肱韧带明显增厚、肩袖间隙关节囊增厚为主要特征。病理检查发现喙肱韧带纤维化改变。

纤维化机制学说，阐明了患者肩关节活动受限，尤其是外展外旋受限的机制。治上，应注重松解组织粘连，可配合针刀、关节镜、麻醉下手法松解等疗法，改善关节活动度。

神经源性炎症机制学说，认为CGRP、P物质、PGP9.5和GAP43表达上调，引起、加重局部炎症反应从而导致疼痛。此类患者往往疼痛剧烈，严重者静息疼痛、因疼痛彻夜难眠。治疗上，应注重消除炎症、镇痛、提高生活质量，可优先选择神经阻滞。

内分泌机制学说，认为冻结肩的发生与激素水平关系密切。故冻结肩患者应当完善相关辅助检查，尤其关注其激素水平及与内分泌相关的代谢指标水平。尤其重视对常见内分泌慢性疾病病史的采集，如糖尿病、更年期综合征等。本类患者在给予对症处理的基础上，对其内分泌基础疾病的治疗十分重要。

各机制之间是互相促进，而不是相互独立，他们共同促进了冻结肩的发生发展。急性期以炎性反应为主，因此早期患者疼痛剧烈，疼痛刺激传入后感觉神经纤维轴突释放神经肽增多，进一步加重了炎性疼痛，患者因疼痛剧烈，患侧肩关节活动减少，继而发生肩关节囊外纤维组织增生、关节囊增厚，最终关节活动度丧失。

5 小结

综上，冻结肩的发病机制尚未完全阐明，治疗方面尚未形成完全统一的治疗方案。临床上，医师需根据患者实际病情，综合运用多种手段，以达到迅速止痛，恢复患肩功能的目的。针灸、理疗、推拿手法等治疗方法，能够改善局部血液循环及加强镇痛的效果，对消除局部炎症因子有积极作用；行针刀及软组织松解术治疗后的患者，应当在医师指导下，积极行肩关节功能锻炼，防止粘连的再次发生。

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急救医学进展范文第3篇

关键词：小儿哮喘；免疫学；发病机制

小儿哮喘是一种表现反复发作性咳嗽，喘鸣和呼吸困难，并伴有气道高反应性的可逆性、梗阻性呼吸道疾病，会严重危害儿童的身体健康，异常免疫反应在发病中起着重要作用，其主要病理过程为气道黏膜水肿，嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞浸润气道，导致内分泌物增多[1-2]。由于气道有炎症，使气道高反应性，细小支气管管腔狭窄甚至闭塞，血清和气道分泌物中总免疫球蛋白（IgE）和过敏原特异性IgE增高，该病理和病理生理改变的本质是异常的免疫反应。

1、遗传学背景

哮喘为多基因遗传病：其遗传度高达77%，但环境因素仅占23%。通过结合DNA芯片技术与临床表型关联的分析得出：哮喘候选基因的筛选已被越来越多的人所关注。目前已发现11q与过敏体质（atopy）有关，其控制总IgE和气道高反应性的基因位点位于染色体5q31成簇的细胞因子（IL-4，IL-13和IL-4受体）中。这些基因的突变导致细胞内信息传递因子信息传感和转化活化剂-6（STAT6）活化[4]，促使atopy和哮喘的发生。而且β2受体的突变与哮喘有紧密的关系，位于14q的T细胞抗原受体（TCR）和特异性IgE反应连锁。由此可见，哮喘的发病和atopy的形成均具有遗传背景.。然而近几十年，哮喘的发病率却在成倍的上升，这说明不仅仅是候选基因发生突变而导致的，主要原因是环境因素变化。此外，从已知的哮喘候选基因来看，均属免疫因子的基因位点，这些基因多态性的表型（临床表现）必然关系到免疫学改变[3]。

2、TH1/TH2 细胞功能失调

TH1 细胞的主要通过分泌IL-2和IFN- γ等细胞因子对抗细胞内细菌及原虫的免疫反应，对诱发器官特异性自身免疫病、器官移植排斥反应以及抗感染色疫中起面议调节作用，而TH2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13，能够在诱发过敏反应中调节体液免疫反应，并辅助B细胞合成转化免疫球蛋白，其中，分泌出的IL-4能够促进IgE的合成，IL-5和IL-8能够延长嗜酸性粒细胞在气道内的存活时间，所以，形成过敏体质的基础便是TH2的功能亢进[4]。

在一般情况下，TH1/ TH2细胞处于恒定状态，二者功能发生变化时又会产生相互影响，例如当哮喘患者TH1细胞功能下降时，TH2细胞的功能就反而增大，导致生成大量炎症因子，IFN- γ水平降低，IL-4、IL-5水平升高，说明患者体内TH1/ TH2功能失调，当然，TH1细胞和TH2细胞的功能并不是相互独立的，TH1/ TH2细胞起着相互抑制的作用，当TH1内的细胞因子IFN- γ拮抗TH2的IL-4和IL-10时，会导致TH2细胞的活性减弱，相反，当TH2细胞内的细胞因子IL-4和IL-10拮抗IL-2和IFN- γ时，TH1细胞的活性就会减弱。总免疫球蛋白会促进肥大细胞和嗜酸粒形细胞分化，进而形成以IgE为特征的速发型变态反应，即迟发型哮喘反应。

从最近的小儿哮喘发病机制的研究结果：诸多哮喘患儿的体内并不存在TH1细胞功能低下或者TH2细胞功能亢进的现象，由此表明，TH1/ TH2细胞失衡并不是导致小儿哮喘发病的唯一因素，还尚有其他亟待可知的机制参与。

3、TH2细胞引起免疫反应

1、嗜酸性粒细胞（eosinophil） 嗜酸性粒细胞属于白细胞，其具有粗大的嗜酸性颗粒，内含有过氧化物酶和酸性磷酸酶，气道全层会在TH2细胞内的细胞因子IL-5和 IL-13的诱导下聚集大量嗜酸性粒细胞，从而释放出炎症介质，主要有嗜酸细胞神经毒蛋白、胶原酶、NO、以及血小板激活因子等。

2、免疫球蛋白（IgE） IgE是人体的一种抗体，存在于血中，可以引起I型超敏反应，TH2细胞内的细胞因子IL-4能够促成lgE的合成，它与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合释放出炎性介质，从而产生免疫功能。

3、细胞黏附分子（CAM） 细胞黏附分子能够通过介导白细胞与内皮细胞及其他气道结构细胞的相互作用来调控白细胞在局部的聚集与归巢等活动[2]，由于TH2内细胞因子IL-6以及肿瘤坏死因子的刺激，导致炎症细胞大量在气道聚集。同时，血管细胞黏附因子、细胞间黏附分子、分泌因子都会到气道参与聚集。

4、趋化因子（chemokines） 趋化因子在炎症反应中有着不可替代的作用，它能够吸引白细胞移行到感染部位的一些低分子量趋化因子（多为8-10KD），同样，嗜酸细胞活化趋化因子也会参与到炎症细胞在气道聚集。

5、内皮素（Ets） 内皮素存在于血管内皮以及各种组织和细胞中，是调节心血管功能的重要因子，能够维持基础血管张力与心血管系统稳态。其合成主要取决于巨噬细胞原炎症因子和肿瘤坏死因子-α的调控。内皮素不仅能够有效收缩支气管平滑肌，而且还能促进黏膜下腺体的分泌以及促使平滑肌合成纤维细胞的增殖。

4、树突状细胞（DC）

树突状细胞是机体功能最强的专职抗原递呈细胞，能高效地摄取、处理和递呈抗原，自身有很强的免疫刺激能力，对小儿哮喘的发病机制起着至关重要的作用。其通常少量分布于与外部接触的皮肤部位，DC主要分为髓样DC（DCl）和淋巴样DC（DC2），DCl分泌的IL-12和IL-18促使TH0细胞分化为TH1细胞，由于IL-4的刺激，TH0渐渐向TH2发育，同时IFN- γ的正反馈刺激DCl 使TH1分泌更多的IL-12，因而导致DCl功能不足，TH1/ TH2细胞功能失衡，很大程度上，会引起人的过敏反应[5]。

DC有成熟状态和未成熟状态，在人体内， DC大部分是非成熟状态，未成熟DC有极强的抗原吞噬能力，在摄取抗原或受到外界因素刺激时就会分化为成熟DC，而成熟DC能有效激活初始型T细胞，近年来，人们越来越重视微环境因素对不成熟DC发育可能造成的影响，比如细胞因子。

最近研究表明又出现了低3种表型的DC[6]，即低分化DC，其吞噬功能很强，但分泌细胞因子的能力较弱，它与DC1、DC2不同的是，在提呈抗原的过程中并不会激活TH0细胞。由此看出，树突状细胞对小儿哮喘的发病具有关键作用。

5、免疫耐受现象

免疫耐受是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种特异性的无应答状态，如在抗原或过敏原刺激下，树突状细胞内不成熟的DC能够抑制气道炎症反应。但准确机制尚不明，导致不成熟DC诱导T细胞的无能化，可能是由于它们之间缺少共刺激分子。

6、哮喘的发作与因素

哮喘发作的前兆便是出现过敏体质，与TH2细胞不同，T细胞主要产生IL-10来抑制TH1细胞和TH2细胞，而TH3细胞主要分泌TGF-β来抑制炎症的反应，通过诱导共刺激分子，T细胞、TH3细胞由于与其配体的相互连接而被活化 ，从而导致细胞功能缺乏，免疫耐受状态被破坏，便出现了过敏体质。

由于近年来哮喘发病率急速上升[7]，随之便出现了各种导致因素，感染便是其中之一，感染的抗哮喘机制是极其复杂的，通过toll样受体细菌会促使TH1的发育，由于缺乏经常性呼吸道感染的原因，导致TH1不能完全发育，使新生儿时期，TH2细胞的功能亢进发展迅速，便形成了过敏体质。已有医学证明鼻病毒、腺病毒、衣原体或支原体呼吸道感染也会导致哮喘的发作，但是也并不是所有的呼吸道感染都能诱发哮喘的发作。是否导致哮喘的发作取决于病原体的抗原成分，成分不同，可能诱发哮喘也可能抗哮喘，哮喘的发作与感染机会并没有直接的关系。

7、哮喘的免疫学治疗

随着医学技术的不断更新，目前已研究出许多控制哮喘发作的方法，如气道吸入糖皮质激素、抗原特异性免疫疗法以及LgE单克隆抗体治疗等疗法，但这些并不能从根本上治疗哮喘，，如糖皮质激素，它只能控制哮喘症状，必须持续用药来预防复发。所以深入研哮喘发病机制探索出一种新的能够抑制哮喘的发作的疗法是有意义的。

由于哮喘发作的机制是免疫耐受被打破，所以想要研究出预防和治疗哮喘的有效方法就需重建免疫耐受，增强免疫耐受的方法如下：

7.1益生态学治疗：为激活黏膜免疫系统NOD2的活性来预防过敏性疾病的发生，可口服乳酸杆菌。

7.2抗原特异性免疫治疗：通过反复接触少量过敏原来调节机体的免疫应答，使机体产生耐受性，当机体再次接触过敏原时，便可减少介质释放，减轻气道炎症，从而降低气道反应性。

7.3脱敏治疗：脱敏治疗有口服过敏原和皮下注射过敏原，为提高其特异性免疫耐受，可通过诱导IL-10来抑制IL-4的产生。皮下注射过敏原已广泛应用于小儿哮喘的临床。

参考文献：

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急救医学进展范文第4篇

【关键词】 金莲花；提取工艺；药理学；研究进展

Abstract Trollius chinensis Bung is a kind of commonly used drug in traditional Mongolian medicine and enjoys great application value in pharmacognosy， pharmaceutical chemistry， pharmacology， pharmacy and clinics. There are extensive foreground to develop new drugs from it. The main active composition of Trollius chinensis Bung is ketoflavin， which is provided with antibacterial and antiviral effect. Besides， some preparation of Trollius chinensis Bung have been used in clinic. The article consult literatures at home in recent years and summarizes the extraction technology and the development in pharmacology research on Trollius chinensis Bung in order to provide the reference basis for clinical application.

Key words Trollius chinensis Bung; Extraction technology; Pharmacology; Development in research

蒙药金莲花为毛茛科植物金莲花（Trollius chinensis Bung）的干燥花[1]。蒙药名为阿拉藤花-其其格，是一种应用历史悠久的传统蒙药，主要分布于内蒙古东部、吉林西部、辽宁、河北和山西等地。金莲花属植物共25种，《中华本草》将4种植物—矮金莲花、短瓣金莲花、宽瓣金莲花及金莲花作为药用金莲花的植物来源。金莲花始载于清代赵学敏所著《本草纲目拾遗》[2]。蒙医药理论研究表明“阿拉藤花-其其格”具有愈伤、燥脓、止腐、止血、清热、解毒之功效，用于创伤、外伤感染、血“协日”性眼患、咽喉热[3]。现代医学研究表明，金莲花属植物多具有抗炎、抗病毒等作用，在医药领域的应用前景非常广阔。

自上世纪七十年代以来，已有不少关于金莲花在生药鉴别及其采集加工、化学成分及其有效部位、药理作用、临床应用、茎叶药用可行性研究等方面的报道。本文对金莲花的提取工艺和现代药理学研究进展作一综述。

1 金莲花的提取工艺研究

金莲花中主要含有黄酮类、有机酸类、生物碱类及其它物质，截至到目前研究为止，大多数研究者认为黄酮类物质为金莲花发挥药理作用的主要成分[4]。综合查阅近几年的文献，发现关于金莲花提取工艺的研究主要有醇提法、水-醇提取对比法和其他提取方法，现分别叙述如下。

1.1 醇提工艺研究 高英等[5]应用均匀设计与正交设计两种方法对金莲花提取工艺进行研究，考察不同提取条件下的提取率及样品中总黄酮的含量，实验考察了4个因素，即乙醇浓度(%)、溶剂用量(倍)、回流时间(小时)和浸泡时间(小时)。结果表明，金莲花的最佳提取工艺为65%的乙醇浸泡3小时，由于其余两个条件几乎无影响，可按实际实验时的需要取值。苏志伟等[6]采用正交设计方法，以总黄酮为测量指标，通过研究得出金莲花的最佳提取工艺为65%乙醇提取3次，每次2小时，每次10倍量的乙醇。除此之外，杨雅信等[7]也采用了70%的乙醇液提取金莲花中的总黄酮。

1.2 水-醇提工艺对比研究 叶绍明等[8]选用水、95%乙醇和60%乙醇作为提取溶媒，采用正交设计法考察金莲花的最佳提取工艺，即用10倍量60%乙醇回流提取3次，每次1.5小时，测定提取物的总黄酮浓度为4.612%。林晨等[9]也选用水、60%乙醇、95%乙醇作为溶媒进行正交试验，得出了类似的结果。除此之外，白云娥[10]比较了水提工艺和醇提工艺对金莲花中总黄酮的提取率，结果表明，水提取工艺优选为10倍加水量，浸泡0.5小时，煎煮2小时，煎煮3次，出膏率平均为45.158%，总黄酮含量平均为7.632%；醇提取工艺优选为12倍加醇量，用65%乙醇提取3次，每次1.5小时，出膏率平均为44.286%，总黄酮含量平均为14.561%。实验表明，醇提取工艺的出膏率与水提取工艺的出膏率相近，但从提取物的总黄酮含量来看，醇提取工艺的总黄酮含量明显优于水提取工艺的总黄酮含量。

1.3 其它提取工艺研究 除以上两种主要方法外，罗丽荣等[11]采用微波辅助水提法从金莲花中提取有效药用成分总黄酮；另外，刘丽娜等[12]也采用单纯的水提取法对金莲花的提取工艺进行研究。以上实验的研究都得到了较为满意的结果。

综上所述，不同提取时间和不同浓度乙醇对总黄酮提取率有很大影响，不同的提取溶媒和方法对总黄酮含量也有影晌。采用醇提的方法较为普遍，而且提取效果较水提法和其它方法更好，可以作为金莲花中黄酮类物质提取的推荐方法。

2 金莲花的药理作用

2.1 抗菌作用 体外抑菌试验结果表明，金莲花是一种抑菌谱较广的中草药，其提取物在体外对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较好的抑菌作用，如对绿脓杆菌、甲型链球菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌、卡他球菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、福氏杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、变形杆菌等均有较强的抑制作用[13]。

林晨等[9]测定了金莲花3种溶媒提取物的抑菌作用，结果表明水和60%乙醇提取物对革兰氏阳性菌的抑菌作用明显大于革兰氏阴性菌，特别是对葡萄球菌的抑制作用更强，推测金莲花主要有效抑菌成分的作用部位可能在于细菌的细胞壁上。此外，还发现提取物中总黄酮含量高低与抑菌效果未表现出明显的相关关系。随后张丽娟等[14]研究发现，金莲花蛋白提取液对变形杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌和产气杆菌均有不同程度的抑制作用，并且金莲花蛋白提取液在蛋白浓度大于1.25g/L时有显著抑制变形杆菌和伤寒杆菌的能力，具有中等强度的抑制产气杆菌、大肠杆菌的能力，而对金黄色葡萄球菌没有抑制作用。由此也证明了黄酮类物质不是抗菌的唯一有效成分。

2.2 抗病毒作用 温云海等[15]用金莲花水浸提取液以Hep-2为受试细胞做抗病毒研究，实验结果表明，金莲花水浸液对Hep-2的毒性与其浓度成正比，浓度小于3.905mg/mL时，细胞生长正常，可维持一周。浓度为3.905mg/mL时，对(Ad)7、21、Echo18和Polio I型病毒无作用；而在一定条件下，对CoxB 3变异株有很强的作用，对CoxA 24有一定作用。林秋凤等[16]从金莲花的干燥花中分离出原金莲酸、荭草甙和牡荆甙，并对这3个化合物及总黄酮提取物进行抗病毒试验，结果表明，总黄酮对呼吸道合胞病毒、A型流感病毒和副流感病毒只有弱的抑制作用，而原金莲酸对A型流感病毒有较强的抑制作用，其IC50为184.2μg/mL，治疗指数（TI）为4.0μg/mL；荭草甙和牡荆甙对副流感病毒有强抑制作用，其IC50分别为11.7和20.8μg/mL，TI分别为32.1和16.0。除此之外，苏连杰等[17]研究了金莲花醇提取物对流感病毒感染小鼠的保护作用，并观察了金莲花醇提物的体内的抗病毒作用。

2.3 抗氧化作用 唐津忠等[18]报道，长瓣金莲花中的黄酮类化合物对猪油有一定的抗氧化作用，随着提取物添加量的增加，其对猪油的抗氧化作用增强，两者在试验剂量范围内呈正相关，其抗氧化作用可以与人工合成抗氧化剂BHT相似，优于VE的效果，而且提取物中的黄酮类化合物与VC有较好的抗氧化增效作用。这显示了长瓣金莲花中的黄酮类化合物在食用油脂抗氧化方面的巨大潜力。

周欣等[19]以VC为阳性对照药物，系统的研究了短瓣金莲花总黄酮及其它4种指标性成分的抗氧化活性。结果表明，短瓣金莲花总黄酮和4种黄酮苷类化合物在体外对DPPH·、OH·、O2·具有较强的清除作用，同时对大鼠红细胞的氧化性溶血也有较强的抑制作用。除此之外，魏红等[20]也考察了金莲花、陈皮、甘草和杭菊这4种中药材中的黄酮提取物对DPPH·、OH·、O2·自由基的清除作用，结果表明，金莲花黄酮提取物对3种自由基的清除能力均较强，是一种优良的天然自由基清除剂。

3 展望

金莲花的蒙医药方面应用历史悠久，在现代药学研究方面更是取得了令人乐观的进展。多年来，学者们在生药学性状鉴定、化学成分的提取、分离、鉴定等方面获得了肯定的成果，明确了其主要有效成分是黄酮类，在药效学方面证明其具有抗病毒和抗菌等药理作用。如果进一步应用现代化手段深入研究，将会提高金莲花的生物利用度，并确定其疗效、不良反应，以便使该属植物得到更好的开发与利用。

参考文献

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急救医学进展范文第5篇

[关键词] 现代医学；恶性肿瘤；转移机制；上皮间质转化；肿瘤干细胞

[收稿日期] 2014-03-30

[基金项目] 国家自然科学基金项目（81373603）

[通信作者] 龚婕宁，博士生导师，Tel：13901580022，E-mail：

[作者简介] 陈惠， Tel：13218061958，E-mail：

恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一，转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，为新世纪人类的第一杀手，临床上，60%以上的恶性肿瘤患者在发现时已经转移。我国作为一个发展中大国，随着工业化、城镇化和人口老龄化进程的加快，不良生活方式及环境污染等问题，导致恶性肿瘤转移呈上升趋势，因此，预防及抑制恶性肿瘤转移是迫切需要解决的关键问题。恶性肿瘤转移的机制认识、研究经历了漫长的过程，逐渐趋于成熟完善，中西医亦有互通互补之处，本文对恶性肿瘤转移相关机制的现代医学成果进行综述，以期为恶性肿瘤转移的防治提供更多理论依据及诊疗思路。

1 相关学说

1.1 “解剖和机械”学说

“解剖和机械”学说认为，某些原位肿瘤细胞随着血流或淋巴流在其最先到达脏器的毛细血管或毛细淋巴管发生机械性滞留，并穿过血管在局部增殖，从而形成转移灶。

1.2 “种子与土壤”学说

英国学者Paget于1889年提出了“种子和土壤”学说[1]，指出肿瘤细胞（种子）只能在为其提供舒适环境的相对特异的器官组织（土壤）中才能生长繁殖。

1.3 肿瘤遗传异质性

Fidler等[2]提出了肿瘤细胞的异质性学说，该理论认为在遗传表型各异的原发肿瘤内，大多数的原发肿瘤细胞转移能力很低，只有极少数细胞（估计少于千万分之一）由于突变而获得转移必须的表型，而这些细胞具备形成转移的必要条件，如细胞迁移能力、侵袭能力、蛋白溶解酶活性、促凝血、促肿瘤血管生成等。DNA突变、染色体重排和表观遗传学改变构成了肿瘤细胞基因组的内在不稳定性。细胞内在的基因组不稳定性和外部微环境适者生存的进化选择共同作用，导致肿瘤细胞对正常内环境的生长调控、免疫监视和环境抑制产生抗性，在此基础上发生连续突变和异常分化，形成肿瘤的异质性，通过有丝分裂在细胞间世代传递，且转移瘤往往比原发瘤中的细胞显示出更强的生长特性，细胞分裂指数增高。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗抗性、形成转移复发的根源，是抗转移治疗中不可忽视的重要环节。

1.4 失巢凋亡抗性

细胞的趋化性与趋触性迁移皆依赖于细胞外基质，细胞外基质可以控制细胞迁移的速度与方向。真核细胞，除成熟血细胞外，大多须黏附于特定细胞外基质上才能抑制凋亡而存活，称为锚着依赖性，上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细胞外基质则会发生程序性死亡，这种因细胞与胞外基质之间失去交互作用而诱导的凋亡形式称为失巢凋亡[3]。因此，转移细胞必须对失巢凋亡以及凋亡本身产生抗性，以使自身在播散和异位定植的过程中得以存活。有研究显示，肿瘤细胞中多种有效的抗凋亡基因（如Bcl-2，Bcl-XL）出现异位过表达，使它们对死亡刺激信号产生高度抗性，且往往伴随survivin途径的激活、基质金属蛋白酶（MMP）的上调、局部黏着斑激酶（FAK）的过表达以及p53的失活，从而增加了转移效率[4]。

1.5 血管与淋巴管生成

肿瘤转移这一复杂的过程包括：原发瘤发展为侵袭性肿瘤，肿瘤细胞侵袭基底膜，肿瘤细胞进入淋巴系统和血液循环系统并随之在体内转移，在循环系统中形成瘤栓并转运到远处靶器官，滞留于靶器官微血管中，穿出血管并形成微小转移灶，肿瘤血管形成并在继发组织器官继续生长这几个阶段[5]。肿瘤细胞进入血液淋巴系统后就离不开血管与淋巴管，血管与淋巴管生成关系到肿瘤细胞能否在转移器官安家，因为没有血管与淋巴管提供充足的养分，肿瘤细胞无法增殖，转移灶自然无法继续长大，肿瘤生物学证据表明，肿瘤生长、侵袭与转移高度依赖新生血管的形成，当瘤体增长至2～3 mm3时，如果没有新生血管形成，肿瘤组织将保持休眠或退化状态，因此，抑制血管与淋巴管新生是控制转移的一个关键点。

活血化瘀中药在抗肿瘤血管新生方面具有良好疗效，其机制[6]主要为：抑制肿瘤血管生成促进因子（血管内皮生长因子VEGF、微血管密度MVD等）的表达；直接抑制内皮细胞增殖，如雷公藤红素、槲皮素、白芨提取物等；抑制胞外基质金属蛋白酶（MMP）的活性途径，如蝎毒多肽提取物、姜黄素；与健脾益气中药的协同作用，两者结合可改善机体内环境，抑制肿瘤血管生成。

1.6 肿瘤休眠

肿瘤细胞离开原发灶到达转移靶器官定居后可继续生长，短期内形成新的肿瘤灶，但并不是所有的具有形成转移能力的肿瘤细胞到达转移靶器官后就立即开始进入增殖的细胞周期，而是部分作为静息期的细胞定居下来，在相当长的时间内处于稳定状态而不会形成新的转移灶，即肿瘤细胞休眠[7]。临床统计发现，患者原发肿瘤根治性切除后，可在数年乃至数十年后再次增殖形成转移灶，原发乳腺癌手术切除后20年间无肿瘤复发临床症状的患者血液中仍能检测到休眠肿瘤细胞，这些为肿瘤休眠提供了直接证据。

目前研究发现，免疫逃逸是肿瘤休眠发生或激活的关键机制之一[8-9]，中医防止肿瘤术后复发和转移治疗上强调“扶正祛邪”、“截断传舍”，和肿瘤休眠有异曲同工之妙，也就是通过增强免疫监视将残癌细胞维持极低数量并且促进尽可能多的残癌细胞处于休眠状态，已证实健脾化瘀治疗有这方面效应。

1.7 微环境

恶性肿瘤的研究与治疗从原来针对单一的肿瘤细胞向微环境演进，相应地治疗也更有靶向性，目前提出了多种治疗靶点：血管生成抑制剂、信号传导通路抑制剂、细胞因子抑制剂、细胞外基质 （ECM）降解抑制剂、肿瘤干细胞抑制剂等[10]。

肿瘤转移过程复杂，在转移过程中，肿瘤细胞的游离、迁移、侵袭、适应和重新黏附涉及到基质降解酶和各种细胞活动，每一步的进行都有微环境的参与，其中的微环境包括间质细胞、细胞外基质、不同部位的肿瘤微环境、不同部位肿瘤微环境的相互作用，另外还有各种生长因子、转录因子等的调节，肿瘤细胞与微环境之间似乎上演着正邪的斗争，肿瘤细胞是一团邪气，微环境是正气，两者之间微妙的斗争共同决定病情的转向。

中医药通过调控肿瘤微环境稳态从而影响复发转移，主要表现在[11-12]：扶助正气为主中医调控免疫微环境；活血化瘀为主中药调控肿瘤微环境，“肿瘤血管新生”机制影响肿瘤转移；消痰散结为主中药调控黏附分子表达进而调控肿瘤微环境。

1.8 上皮间质转化与肿瘤转移

1.8.1 EMT概念 上皮间质转化（EMT）是指具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的间质细胞的过程，它以上皮细胞极性的丧失及间质特性的获得为重要特征[13]，这种表型的转换允许肿瘤细胞摆脱细胞――细胞间连接而表现得更具侵袭性。

1.8.2 EMT的发生机制 EMT的发生是一个动态的、多步骤的过程，包括细胞间黏附的丧失、肿瘤基底膜和细胞外基质的破坏以及细胞骨架的重构而导致细胞运动性增强和迁移的产生[14]。EMT的发生涉及到多个信号转导通路和复杂的分子机制，目前，其具体机制尚未完全阐明，可能与钙连接素、生长因子、转录因子及微环境等有关。

钙连接素：钙连接素（cadherin）是一种跨膜糖蛋白，主要参与细胞间的连接，分为E-cadherin，P-cadherin和N-cadherin 3种，其中E-cadherin被视为EMT的主要调控者，其表达的下调是EMT发生的限速步骤，E-cadherin通过细胞内外黏附功能，维持细胞间连接及上皮细胞诸多功能。也有专家研究发现，N-cadherin可促进肿瘤细胞迁移和转移，而且其作用可以和E-cadherin介导的细胞间黏附作用相当[15]。

生长因子：EMT的发生受多种生长因子的调控，如肝细胞生长因子（HGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF-β）、胰岛素样生长因子（IGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等，这些生长因子可与上皮细胞表面的相应受体结合，经不同的信号转导通路，影响细胞黏附分子与细胞骨架的功能。TGF-β是在大多数癌细胞中过度表达的多功能细胞因子，其在肿瘤发展中具有双重作用。在肿瘤发生的早期，TGF-β可抑制原发肿瘤的生长；而在肿瘤发展后期，通过促进EMT、侵袭和细胞迁移来促进肿瘤演进[16]。HGF是原癌基因C-met的配体，可以通过改变癌细胞表面E-cadherin的分布和活化PI3K与ERK1/2信号途径而促进肿瘤癌细胞的侵袭与转移[17]。IGF可以诱导β-连环素从上皮细胞表面转移到核内，同时使胞内E-cadherin的表达降低，促进EMT的快速转化[18]。EGF可以促进受损表皮的修复与再生，活化蛋白激酶（MAPK）及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K-Akt）途径，促进乳腺癌细胞EMT的发生[19]。还有研究表明， VEGF除参与血管生成外，也可以通过自分泌促进肿瘤细胞EMT的发生[20]。

转录因子：转录因子在信号转导中位于蛋白激酶下游，目前发现Snail，Slug，Twist，EF1/ZEB1，SIP1/ZEB2，E12/E47，Smad，NF-κB等转录因子与EMT密切相关。Snail与Slug同属于一个转录因子家族，两者不仅可以与Smad的相互作用蛋白（sip1）竞争性结合E-cadherin启动子区的E-box连接基序，抑制E-cadherin的表达及促进波形蛋白的表达，也可以经由形成β-连环-T细胞因子-4（TCF-4）转录复合体来促进EMT的发生[21-22]。Snail是引发EMT的核心转录因子，RTKs，TGF-β，Notch，Wnt，TNF-α和BMPs通过激发Snail进而促进EMT发生[23]。Twist蛋白也通过与E-box序列结合来抑制E-cadherin的表达，诱导EMT的发生[23]。ZEB1与SIP1同属ZEB家族，ZEB1与SIP1均能结合TGF-β信号通路中的R-Smads，并在TGF-β信号刺激下，与R-Smads-smad4复合体直接结合，调节SMA，p21，p15等多个与EMT相关的基因转录[24]。Lander等发现Ppa蛋白通过与F-box序列结合来调控Twist，Snail，Slug及Sip1，是EMT发生的普遍调节因子[25]。

信号转导调节：Wnt信号转导途径是一条重要的EMT信号转导通路，当Wnt蛋白与跨膜受体Frizzled结合，GSK-3β被抑制，细胞质内的β-连环蛋白不再降解而得到积累，当其积累到一定水平便转移进入核内与转录因子LEF/TCF结合并激活靶基因，引发EMT的发生[26]。另外，Wnt信号可通过下调E-cadherin被激活或者通过激活PI3K/Akt和ILK，抑制GSK-3β而达到积累β-连环蛋白，MAPK/Erk也可使GSK-3β失活而导致β-连环蛋白积累[27]。也有研究发现HMGA2，SFRP4可以激活Wnt信号通路，促进EMT发生[28-29]。所以，E-cadherin，ILK，PI3K/Akt，MAPK，HMGA2，SFRP4等都可以影响Wnt途径，共同促进EMT的诱导和维持。

microRNA：microRNA是一类长度为19～25个核苷酸的短链非编码RNA，参与调控肿瘤的进展，特别是侵袭与转移[30]，与肿瘤EMT相关基因表达关系密切，已成为肿瘤研究领域的热点。越来越多的参与EMT的microRNA被发现，如microRNA-200[31]，microRNA-21[32-33]，microRNA-203[34]，microRNA-655[35]等。研究较为透彻的是microRNA-200，其通过抑制ZEB1和ZEB2表达影响EMT，在发生EMT的细胞中microRNA-200表达明显下降， microRNA-200系列的microRNA-200a[36]，microRNA-200c[37]也发现与EMT相关。

肿瘤微环境：肿瘤微环境是指在肿瘤细胞周围区域中与其相互作用的非肿瘤细胞与基质，包括细胞外基质、成纤维细胞、肌纤维母细胞以及免疫细胞等。肿瘤细胞能够从周围微环境中募集成纤维细胞，使其激活并通过细胞外基质、生长因子、血管因子和蛋白激酶等影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移[38]。另外，肿瘤微环境中与肿瘤转移相关的还有转化生长因子、肿瘤相关巨噬细胞、趋化因子及其受体、凝血酶等，当肿瘤细胞在其微生态位中与纤维原细胞、粒细胞、巨噬细胞等不同基质的细胞接触时，这些细胞能释放信号物质诱发EMT发生，导致肿瘤细胞侵袭力增强[39]。肿瘤微环境在促进肿瘤转移时主要发挥三方面的作用，抑制免疫反应、促进血管新生和孕育肿瘤干细胞[40]。肿瘤的侵袭和转移是肿瘤细胞、宿主和肿瘤微环境之间一系列复杂、多步骤、多因素相互作用的贯序过程。

1.8.3 EMT的中医药研究 中药单体及复方表现出优良的抗EMT效果，目前已经发现的有效单体有姜黄素、槲皮素、木犀草素、白藜芦醇、丹参酮ⅡA等，复方有胃肠安、扶正抑癌方、肺岩宁等[41]。其具体机制和上诉机制相似，多靶点、多通路，但较之放化疗药物毒副作用小、耐药性弱。

1.9 肿瘤干细胞与肿瘤转移

1.9.1 概念 2006年美国癌症研究协会肿瘤干细胞研究小组一致将肿瘤干细胞定义为“存在于肿瘤组织中的具有无限自我更新能力并能产生不同分化程度的肿瘤细胞的细胞”[42]。

1.9.2 肿瘤干细胞的特点 肿瘤干细胞兼具干细胞和肿瘤细胞两者的特点，肿瘤干细胞的特征主要表现为[43]：第一，肿瘤干细胞具有无限的自我更新和分化潜能，但不受微环境对肿瘤干细胞增生的抑制作用调控，肿瘤干细胞扩增性生长，肿瘤干细胞数目增加。第二，肿瘤干细胞突破正常干细胞迁移性的局限，呈侵袭性生长，是肿瘤浸润和转移的基础。第三，肿瘤干细胞在肿瘤中的含量低，但具有高致瘤性，且对治疗药物不敏感。

1.9.3 肿瘤干细胞与肿瘤转移的机制探讨 肿瘤干细胞以其独有的特性成功解释了肿瘤转移的休眠现象、遗传异质性等难题，成为肿瘤研究的热点。随着肿瘤干细胞研究进程的推进，转移肿瘤干细胞[44]、癌前干细胞[45]、静止肿瘤干细胞、迁移的肿瘤干细胞[46]等概念被提出，对肿瘤干细胞的分类更细致，功能定位更明确，认为迁移的肿瘤干细胞是诱发转移的主要因素。但肿瘤干细胞与转移的机制尚待进一步深入研究探讨。

肿瘤干细胞的特性决定了“种子”的顽强生命力。肿瘤干细胞的自我更新、分化与迁移性：Luzzi等[47]研究发现，尽管90%的肿瘤转移细胞在开始时能从原发瘤处“逃逸”，但最终到达预转移处形成微转移灶的却只有不到2%的细胞，而最后能产生临床上明显的转移灶的肿瘤转移细胞仅为0.02%。这充分说明了肿瘤转移是一个无效率的行为，同时，这也意味着能完成这一完整过程的肿瘤细胞具备一定的内在特性，能在转移处的微环境中维持自我生长并大量增殖，而肿瘤干细胞正是这种细胞的最佳候选者。因为肿瘤干细胞来源于多次突变的细胞或肿瘤细胞，具有异质性，其又有分化潜能，当受到微环境刺激时，激活静止的肿瘤干细胞，活化、分裂、增殖，浸润转移，形成转移灶。

肿瘤干细胞的耐药性：张英等[48]将肿瘤干细胞的耐药机制总结为①对常规放化疗的耐药。由于肿瘤干细胞同正常干细胞一样，处于相对静止状态，多处于GO期，而大多数细胞毒药物治疗癌症的靶点都是处于S，M或G2期的细胞，所以肿瘤干细胞可以逃避药物的杀伤作用，在传统的针对增殖性肿瘤细胞的各种治疗中得以存活。②对免疫治疗药物的耐药。免疫治疗的靶细胞表面必须表达肿瘤特异性蛋白，而这些蛋白只能选择性地表达于分化的肿瘤细胞，而肿瘤干细胞并不表达这些抗原，所以可以在免疫治疗中幸存。③对分子靶向药物的耐药。所有的这些耐药机制，使肿瘤干细胞能在常规的肿瘤治疗后存活。虽然瘤体变小、肿瘤细胞被清除，但残留的肿瘤干细胞具有自我更新及多向分化功能，在适宜的条件下又可以再度增殖导致肿瘤的复发和转移，这也就是很多肿瘤患者5年之后仍会转移的原因。

肿瘤干细胞微环境决定了“土壤”的适宜性。肿瘤干细胞微环境由肿瘤血管床、间充质细胞及细胞外基质等多种细胞及组织结构组成，其内部的支持细胞与正常干细胞微环境的支持细胞在表型和功能方面都不同，是癌化的间质细胞[49]。干细胞功能受内在和外在的双重机制调控，Wnt，notch，shh等促细胞增殖通路参与多种干细胞自我更新功能调控，被视为干细胞的内在调控机制；微环境的信号因子，如BMP，TGF-β等，通过微环境细胞间的旁分泌作用调控干细胞的功能，被视为干细胞外在的调控机制[43]。

通常情况下，微环境通过提供抑制细胞增殖和生长的信号来保持干细胞最初的休眠状态，只有在接受刺激信号后，可以理解为微环境的改变超过可调控限度，干细胞才活化、分裂和增殖。肿瘤干细胞微环境维持肿瘤的稳态，肿瘤干细胞则处于静止状态，肿瘤和人体和平相处，而一旦微环境稳态破坏，其又促进肿瘤干细胞的增殖分化及转移。

中医药对肿瘤干细胞的干预治疗。中医药对肿瘤干细胞的干预治疗尚处于研究阶段，已发现的干预机制有[50]：逆转肿瘤干细胞耐药、诱导肿瘤干细胞凋亡、影响肿瘤干细胞增殖分化、影响肿瘤干细胞信号转导通路、调节机体免疫功能。

2 各种学说与恶性肿瘤转移的关系

“解剖与机械”学说的提出理论似乎有其合理性，但对大量恶性肿瘤转移的临床特征缺乏其合理性，如其不能解释某些肿瘤对转移脏腑具有亲和性，而不是就近原则，也不能解释肿瘤休眠、肿瘤遗传异质性、失巢凋亡抗性等现象。

“种子与土壤”学说在提出后的很长一段时间里未被予以足够重视，人们过度关注肿瘤细胞，忽视了肿瘤细胞生存的“土壤”。直至EMT、微环境学说的提出，人们开始认识到“土壤”的重要性。

肿瘤遗传异质性、失巢凋亡抗性、血管与淋巴管生成、肿瘤休眠等现象的发现增进了人们对肿瘤转移的认识，也是其他学说提出的基础。

肿瘤干细胞学说是“种子与土壤”学说的深化，可以认为Paget当时所说的“种子”可能就是肿瘤干细胞，而肿瘤干细胞的原发部位及转移部位的微环境（小生境）就是其生长的“土壤”。肿瘤干细胞学说不仅将肿瘤转移的各种机制串联起来，而且对传统的肿瘤治疗策略进行了一次洗礼，从杀灭肿瘤细胞向靶向杀灭肿瘤干细胞转变，为肿瘤治疗提供了一个新方向。

大多数恶性肿瘤转移伴随EMT的发生，可以认为EMT是转移的初始阶段，发生了EMT的肿瘤细胞更具侵袭转移能力。EMT和肿瘤干细胞学说关系密切， EMT可使肿瘤细胞获得自我更新能力而具有干细胞的特性，从而促进肿瘤干细胞的产生[51]；肿瘤干细胞也可发生EMT成为转移的肿瘤干细胞从而促进转移的发生。将EMT和肿瘤干细胞学说相融合，可以加快恶性肿瘤机制及其治疗的研究进程。

3 展望

以上多种学说并不是孤立的，而是一脉相承，逐步深入，相互联系，越来越接近肿瘤转移的本质。肿瘤干细胞学说目前被普遍认可，如果可以明确肿瘤干细胞与肿瘤侵袭转移之间的关系，消灭或阻断肿瘤干细胞从原发灶通过肿瘤间隙侵入血管、循环系统血管和淋巴管并迁移定居中任何一步，使得肿瘤局限于原发灶，这样便可完整切除肿瘤，提高患者术后生存率和生活质量。如果能成功开发研制靶向杀灭肿瘤干细胞的药物，如果能改变肿瘤干细胞生存所必须的微环境，如果能阻断肿瘤干细胞发生EMT等，如果能发现肿瘤干细胞的血液标志物，恶性肿瘤转移发生率会大大降低。

然而，肿瘤干细胞与肿瘤转移的机制尚不明确，肿瘤干细胞的分化、自我更新、休眠或再次增殖、对炎症因子的趋化性、对细胞毒性药物的抵抗性都是由各种复杂的分子机制调控的。目前虽然发现多种恶性肿瘤转移的发生均伴有EMT的发生，但EMT发生涉及到多个信号转导通路和复杂的分子机制，其具体机制尚未完全阐明。

虽然恶性肿瘤转移的分子调控机制不甚明了，但是已经取得突破性进展，研究者需要坚定信心，开拓思维，并要充分吸收中医药抗肿瘤的优势，加大中医药抗肿瘤的机制研究。

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Research progress on mechanisms of modern medicine in cancer metastasis

CHEN Hui， QU Jing-lian， GONG Jie-ning

（Basic Institute in Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210046， China）

[Abstract] Cancer metastasis is the most dangerous stage of tumorigenesis and evolution， the primary cause of death in cancer patients. Clinically， more than 60% of cancer patients have found metastasis at the time of examination. Modern medicine has made significant progress on the mechanisms of cancer metastasis in recent years， from the simple ″anatomy and machinery″ theory forward to the ″seed and soil″ theory， then to the ″microenvironmental″ theory and the ″cancer stem cell″ theory. The emerging ″cancer stem cell″ theory successfully explains phenomenon such as tumor genetic heterogeneity， anoikis resistance， tumor dormancy， providing more new targets and ideas for the diagnosis and treatment of cancer metastasis.