缺失的遗传学效应

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缺失的遗传学效应范文第1篇

关键词: 羊水细胞染色体核型分析 产前诊断

染色体病是由于染色体数目或结构即便导致的疾病，是导致人类出生缺陷的主要原因。在妊娠中期，于超声引导下行羊膜腔穿刺术进行羊水细胞遗传学检查是产前诊断胎儿染色体疾病的主要方法之一，该方法具有安全性较高的优点，在临床上具有广泛的应用。本文收集了2011-2013年1292例在本院进行妊娠中期羊水细胞染色体核型检查的孕妇资料，通过分析胎儿染色体异常的发生率、主要类型等情况，以探讨其在遗传咨询中的意义。

1、对象与方法

1.1对象

2011年1月至2013年12月来我院产科就诊的有唐氏综合征筛查高风险、高龄、超声异常、父母为平衡易位携带者等产前诊断适应症的孕妇共1292例。年龄19-45岁，于孕16-24周抽羊水行产前诊断，培养成功1288例，具体指征主要包括胎儿超声筛查异常（包括结构异常和软指标异常）、唐氏筛查高风险、高龄、无创性产前基因检测高风险、不良生育史、父母染色体异常等。

1.2 方法

首先，指导孕妇进行适当活动，常规消毒铺巾后，在B超监视下，用一次性羊水穿刺针经腹部抽取20ml羊水，分别装于两只10ml无菌离心管中。将上述离心管以1000 r/min的转速离心10 rnins，弃上清液，保留0.5 ml细胞层，用吸管将其混匀后等分为2份，分别接种于2个25ml无菌培养瓶中，再加入羊水培养液(Gibico)5 ml，混匀，拧松瓶口，置于5%CO2、37℃培养箱中培养，第6天观察细胞贴壁生长情况，并更换新鲜培养液后继续培养。以后每天连续观察细胞贴壁生长情况，当在倒置显微镜下观察到有多个较大的、生长良好的贴壁生长的梭形细胞克隆时，加入秋水仙素使细胞分裂终止于有丝分裂中期，再用胰酶消化，使贴壁细胞从瓶壁上脱落，将其移至无菌10ml离心管内，再用吸管反复吹打均匀 ， 2000 r /min离心 10 min三，弃去上清 ，加入 37℃ 预热的0.075 mol /L氯化钾 8 ml，用吸管轻轻吹打数十次， 37℃水浴3 mins，加固定液 (甲醇：冰乙酸 = 3：1 ) 1 ml预固定5mins，2000 r /min离心10mins，弃去上清，加固定液8ml，静置 30mins。离心、弃上清后再重复固定1次，常规制片，烤片后吉姆萨染色，镜下观察、记数分散良好的中期分裂相30个，分析3个，显微镜下拍取照片。细胞染色体核型分析按照人类细胞遗传学国际命名体制 ( ISCN 2009)标准进行核型分析诊断。

2、结果

2.1产前各种高危指证与染色体异常检出率的关系见表1。

表1产前诊断指证

*其他包括：孕期病毒感染、药物使用、接触致畸物质、不良生育史等指标。

2.2 染色体异常核型的分布

1165例培养成功羊水标本，其中发现21三体14例，18三体5例，结构异常32例，其他染色体数目异常5例，嵌合体5例，其余染色体核型均正常(表1)。

3讨论

染色体异常分为数目异常和结构异常两种类型，数目异常以21三体、18三体、13三体、性染色体数目异常最常见。三体的发生机理一般是因为生殖细胞在减数分裂中染色体不分离所致，随母亲怀孕年龄的增高，其生殖细胞发生异常的机率增加，从而使高龄孕妇的胎儿数目异常发病率也增加[1]。但是很多研究表明，年龄低于35岁的妇女，具有年龄以外的产前诊断指证时，三体发生率和高龄初产组发生率差异并无显著差异，因此对非高龄孕妇进行产前筛查（包括唐氏筛查及超声筛查）是必须的。 本研究共发现21三体14例，18三体5例，性染色体数目异常共4例，占染色体异常的37.7%，经遗传咨询后，该23例病例均作了引产。 据报道约75%的18三体和90%的13三体以多发畸形为特征，超声检查即可发现异常。而21三体综合征超声特征不明显，只有经验丰富的超声医师才能分辨出颈部透明带厚度是否增厚或鼻骨有无缺失等[2，3]。通过脐血、绒毛羊水培养染色体分析可有效增加21三体的检出率，减少社会和家庭的负担。

胎儿染色体平衡易位者，多数来自于父母，本研究发现8例平衡易位核型，均来自父母之一。染色体平衡易位携带者，由于其遗传物质没有丢失或重复，其表型无异常，但是其配子在形成的过程中，可以形成正常配子，也可以形成部分重复或部分缺失的异常配子，与正常配子结合形成的下一代中，可以形成部分三体或单体，从而导致胚胎异常，临床上表现为胚胎停育、自然流产、胎儿畸形等情况 [4]。因此父母中一方为染色体异常者必须进行胎儿染色体检查。

本研究发现一例18号染色体部分缺失的情况，由于一条染色体部分缺失会导致很多有关基因的丢失，从而导致智力低下及体格发育异常，经遗传咨询后，该病例也做了引产。

染色体的多态性以9号倒位最为常见，本研究共发现14例9号倒位，占染色体异常的22.9%，该13例病例检测其父母双方的染色体，均来自其父母，产后随访未见异常。群体中9号染色体倒位见于1.8%的人群[5]，目前多数报道认为不会导致胚胎发育异常，可以继续妊娠，也有报道表明inv（9）可能与不孕不育有关[6]。另外，大Y(Y≥18号染色体)和小Y也是较常见的染色体多态性，本研究共发现4例大Y和一例小Y，关于染色体结构多态性是否产生临床效应，目前尚无定论。有学者指出，大Y染色体在汉族男性群体中占13.8%，并无遗传效应[7]。也有报道指出，大Y异染色质中DNA过多的重复，有可能产生剂量效应或微小变异，能使有丝分裂发生错误或影响基因调节和细胞分化，干扰相邻常染色质区以及生成和发育有关基因功能的正常发挥，从而导致生殖异常[8]。本研究4例大Y均遗传自父亲，目前随访未见异常。有关小Y染色体的研究相对较少。程烽等[9]报道了5例小Y染色体者无精或异常引起的不育。本研究中胎儿的小Y遗传自父亲，说明小Y不一定导致发生异常，也可以正常生育，胎儿出生后随访未见异常。

据报道，具有产前诊断指征的高危孕妇胎儿染色体异常检出率为3.8%[10，11]。本组胎儿染色体异常检出率为4.7%，与报道相近，均高于一般人群染色体异常发生率0.5% [12]。由此可见，对有产前诊断指征的高危孕妇进行产前诊断，能有效检出染色体异常的胎儿，增加有创检查的目的性。本研究发现，夫妇平衡易位组中胎儿染色体异常的发生率较高，占该指征的66.7%，充分体现了染色体平衡易位携带者是行产前诊断的重要指证；超声检查异常组胎儿染色体异常的检出率位于第2位(6.9%)，说明超声检查胎儿异常是进行产前诊断的另一个重要指征；唐氏高危组、高龄组与高龄加唐氏高危组胎儿染色体异常检出率差别不大，说明高龄（35岁及以上）可以作为一个独立的产前诊断指征，先进行孕妇血清筛查，再根据筛查结果进一步判断是否行产前诊断既浪费人力物力，有时还会延误抽羊水行产前诊断的最佳时机。自2011年以来，随着无创性产前基因检测技术在临床的应用，胎儿染色体异常的筛查进入一个崭新的阶段，本院应用该方法检测近千份孕妇外周血，对其中3份阳性病例行羊膜腔穿刺检查胎儿染色体，结果完全一致。这显示了该项技术针对染色体非整倍性检测的特异性和敏感性非常高，随着该项技术成本的不断降低，在临床的应用有望愈来愈广泛。

总之，随着分子遗传学技术的飞速发展，应用微阵列比较基因组杂交等技术，可以检出常规G显带无法识别到的为微小缺失和重复，并且检测周期短，不需要进行细胞培养，在羊水细胞检测中联合应用细胞遗传学和分子遗传学技术，将会有助于产前诊断胎儿染色体病，对于预防出生缺陷和提高人口素质具有重要意义。

参考文献:

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缺失的遗传学效应范文第2篇

【关键词】习惯性流产；染色体；分析

习惯性流产是指两次及两次以上的自然流产，妇产科常见的病症之一。其发生原因除内分泌、免疫因素及生殖器畸形等原因外，随着医学遗传学的发展，遗传因素中导致流产的原因已越来越引起医务工作者的关注。大约15%-20%临床确诊的妊娠以自然流产而告终，大多数（80%）处于胚胎发育早期，其中在一定程度上具有遗传特性。1962年国外专家指出，表型正常的携带者，平衡易位染色体畸变可引起胎儿畸形及反复性自然流产。染色体检查是在细胞水平对其进行的诊断，本文通过对习惯性流产的137对夫妇进行外周血染色体核型分析，现报告如下。

1对象与方法

1.1研究对象受检者为2006年1月到2010年5月来我院检查的自然流产两次及以上137对习惯性流产的夫妇，女性年龄在18-46岁，男性年龄在22-49岁。

1.2方法在无菌条件下，用肝素钠注射液（2ml12500单位）润5毫升无菌注射器后抽取患者2-4毫升外周血，接种于外周血培养基中（每瓶接种25-30滴），置于37℃恒温培养箱中培养。70小时后用7号针头垂直加入20ug/ml秋水仙素3滴，72小时收获。取出培养瓶后，置于离心机中1500转速离心10分钟，取出弃去上清液，加入预温37℃的0.075M氯化钾低渗液8ml并吹打细胞，37℃水浴低渗45分钟后加入新鲜配制的固定液（甲醇与乙酸的混合液，甲醇：乙酸=3：1）2ml混匀，1500转速离心10分钟，弃去上清液，加入固定液8ml混匀，1500转速离心10分钟，弃去上清液，重复固定离心一次，弃去上清夜染色体，将细胞混匀后滴片，立即放入70℃烤箱烤片3小时。用0.025%胰酶进行G显带，吉姆萨染液染色。阅片：每人计数30个染色体核型，嵌合体计数100个，画三个染色体核型图。

2结果

137对夫妇中有15人次染色体核型分析结果异常，平衡易位2例，臂间倒位3例，性染色体数目异常6例，性染色体结构异常4例，染色体异常比率为5.47%。其中男性异常7例，女性异常8例，分别占被检人数2.55%和2.92%，经统计学处理无显著性差异，详见表1。

3讨论

许多研究已证明，两次以上自然流产史的夫妇中，染色体异常患者可达3%-10%［1-3］，而一般人群中染色体异常在0.25%-0.47%。本文137对夫妇中有15人次染色体核型分析结果异常，染色体异常比率为5.47%，与多数参考文献报道相符。本组检查中137对夫妇中有2例相互易位携带者，1例为平衡易位携带者，1例为罗伯逊易位携带者。平衡易位携带者虽然没有遗传物质的丢失，表型正常，但平衡易位者的配子来源与染色体的断裂与变位重接，根据减数分裂中同源染色体分离，节段自由组合而相互配对，其生殖细胞在减数分裂中理论上可以形成18种配子，其中1/18为正常，1/18为平衡易位携带者，16/18为不平衡配子，这种不平衡配子是导致畸胎、死胎、流产等的主要原因。罗伯逊易位是由染色体D组，G组的同源或非同源染色体间通过着丝粒融合或短臂断裂重接所形成的易位。是染色体重组的一种重要形式，其染色体数目为45条。这种易位携带者因基因物质无明显丢失，故表型及智力发育正常。此类患者的后代有1/2的可能性为三体型或单体型患者，1/4的可能性是携带者，1/4的可能性是正常者［4］。从优生角度考虑，染色体异常平衡易位者再次妊娠时应做产前诊断。

9号染色体臂间倒位在人群中的发生率为0.82%［5］，在本组资料中发生率为1.1%。倒位染色体在减数分裂过程中，形成倒位环，可能形成4种不同的配子：一种为正常染色体，一种倒位染色体，另两种则是有部分重复及部分缺失的重组染色体。由于重复和缺失片段的基因致死效应导致配子形成障碍，或形成畸形的配子，使倒位染色体携带者（或其配偶）在临床上表现为婚后不育，早期流产，死胎或畸胎［6］。

本组检查中137对夫妇中有9例性染色体异常，根据综合资料，性染色体异常胚胎自然淘汰率为88.3%［7］。性染色体异常患者中约有1/2发生流产，1/4发生畸形，其原因可能与性染色体不分离或分裂后期延滞，产生单体、三倍体或不能生存的非整倍体合子有关。但按照理论分析X三体者将有50%机会出生X三体或XXY，因此性染色体异常者一旦妊娠应进行产前诊断，杜绝患儿出生。

Y染色体存在着异态性。当Y染色体结构异常，可不同程度地产生一定的遗传效应。多位学者认为大Y是来自Y异染色质中DNA的过多重复，异染色质区含有高度重复序列DNA，该区变异主要是重复序列DNA的增加或减少，影响细胞分裂，造成同源染色体配对障碍，产生不平衡配子不能受精而造成不孕不育、死胎及流产等生殖异常［8］，陈琳［9］等认为常染色质经过染色体重排而移动到异染色质区或其附近，在异染色质影响下导致常染色质的异染色质化，产生位置效应性斑点，使其中的基因表达受到抑制。因此，异染色质的异常有可能影响生殖细胞在减数分裂时的染色体配对、联会乃至影响配子的形成；或者因为位置效应性斑点，使一些与生殖相关的基因沉默，从而引起生殖异常。大Y染色体的判断标准是同核型中Y染色体的长度与18号染色体相比较，以Y≥18号染色体作为大Y的标准。大Y是Y染色体异态的一种，本组检查中大Y2例，分别流产4，5次，提示大Y与习惯性流产存在某些关联。小Y染色体的判断标准是同核型中Y染色体的长度与G组染色体相比较，以Y≤22号染色体作为小Y的标准。小Y是指Y染色体的部分丢失或异染色质减少，可能导致细胞异常，形成异常的，使妻子受孕后流产。本组检查中小Y2例，分别流产4，5次。

染色体多态性的携带者基因很少发生变异，并不会引起临床表现异常，但在一定的内外环境因素影响下，这些变异可以导致临床表现异常。这些不明原因的习惯性流产夫妇可能与染色体的变异有关。染色体多态性与自然流产存在的关联，仍有待今后积累更多的资料。

综上所述，大力开展优生遗传咨询，利用细胞遗传学与分子遗传学的技术对原因不明的流产夫妇进行染色体检查，不仅能明确病因，而且可及时、准确地检测出异常染色体携带者和患者，并可在知情同意下选择性终止妊娠，以降低先天缺陷患儿的出生率，这对提高人口的遗传素质具有十分重要的意义。

参考文献

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缺失的遗传学效应范文第3篇

题目：表观遗传学调控NK细胞分化及功能的研究进展

表观遗传学 (epigenetics) 是指在基因核苷酸序列不发生变化的情况下, 通过对转录表达的调控和转录后的调控使基因表达发生变化, 包括DNA甲基化、组蛋白共价修饰、染色质重塑、基因印记、及非编码RNA、微小RNA (miRNA) 、反义RNA转录后调控等[1]。环境、年龄改变、压力、疾病状态等, 均可以引起免疫细胞表观遗传学改变, 造成免疫系统功能紊乱, 导致疾病的发生与进展。因此, 表观遗传学逐渐成为免疫学研究的热点。

自然杀伤细胞 (natural killer cell, NK) 是天然免疫细胞, 主要来源于造血干细胞, 全身广泛分布。NK细胞通过一系列细胞生物学过程获得激活信号, 包括胞外钙离子内流、细胞骨架重排以及与靶细胞接触部位免疫突触形成, 最终通过分泌细胞因子、趋化因子及释放毒性颗粒执行清除病毒、肿瘤细胞以及发挥免疫调节功能。NK细胞功能异常导致多种疾病发生, 包括感染、肿瘤及自身免疫疾病[2,3]。近年来, 有很多学者先后报道了表观遗传学改变对NK细胞增殖、分化及功能的影响, 为NK细胞研究提供了新思路, 为新药的临床应用奠定了理论基础。本文对NK细胞的表观遗传学研究进展作一综述。

1 表观遗传学对NK细胞分化的影响

人类NK细胞表面特异性表达CD56或CD16分子, 根据其表达水平将NK细胞分为CD3-CD56bright CD16- (CD56bright) 、CD3-CD56dimCD16+ (CD56dim) 、CD3-CD56-CD16+3个亚群[4]。其中CD56bright亚群为调节性NK细胞, 可以参与适应性免疫调节, 通过分泌细胞因子和趋化因子 (IFN-、TNF-、IL-10、IL-13和GM-CSF) 对树突状细胞 (DCs) 、调节性T细胞 (Tregs) 、辅T细胞 (Ths) 及细胞毒性T细胞 (CTLs) 等进行免疫调控[5]。在类风湿关节炎中, NK细胞可以通过分泌IFN-诱导B细胞活化, 促进DC细胞成熟, 并可抑制T细胞向Th17细胞分化[6]。NK细胞分泌IFN-可以促进DC细胞分泌IL-27, 而IL-27可促进IFN-分泌, 这种正反馈参与抑制Th17介导的自身免疫疾病[7]。人和小鼠NK细胞均可通过分泌IFN-可以抑制CD4+T细胞向Tregs分化[8]。CD56dim为功能性NK细胞, 通过穿孔素/颗粒酶途径、Fas/FasL途径、TNF-а/TNFR-1途径、以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 (ADCC) 完成对靶细胞的直接杀伤。近期也有研究者发现, 功能性NK细胞参与适应性免疫的调节, 直接杀伤适应性免疫细胞, 如Th17及滤泡辅T细胞 (Tfh) [9]。而CD3-CD56-CD16+亚群目前研究较少, 目前认为主要发挥ADCC作用。

表观遗传学修饰在NK细胞的分化、成熟中发挥了重要作用。早期的研究显示, IL-15受体信号通路对NK细胞的分化成熟至关重要, E4BP4 (NFIL3) 在其中发挥调节作用, 促进了造血干细胞 (HSC) 向NK细胞分化。动物实验显示, E4BP4基因缺陷小鼠NK细胞减少、功能下降, 而过表达E4BP4可增加Id2和Gata3的转录, 从而促进HSC向NK细胞分化增加[10]。在NK细胞发育中, 组蛋白甲基化也具有重要调控作用。Yin等[11]研究了zeste基因增强子同源物2 (EZH2) 对早期NK细胞分化的影响。EZH2作为重要的表观遗传修饰酶, 是PcG (polycomb group) 蛋白家族的重要成员, 在调控基因表达的过程中起关键作用[12]。EZH2主要对组蛋白H3K27进行甲基化, 从而沉默下游基因, 在细胞增殖、分化及肿瘤形成方面都有重要作用[13]。研究者[11]发现, 在小鼠及人中, 选择性失活EZH2或用小分子抑制其活性后, 可以增加IL-15受体 (CD122+) 阳性的NK祖细胞数量, 并促进成熟NK细胞增殖。NK细胞的扩增及杀伤作用还与CD122及NKG2D有关, NKG2D缺失可降低EZH2抑制剂对促进NK细胞增殖及分化的作用。另外, Tsuyama等[14]研究报道, NKT细胞淋巴瘤患者存在组蛋白去甲基化酶KDM6A基因突变, 此基因与血液肿瘤关系密切, 可能影响NK细胞的增殖。

FcRIIIA (CD16a) 由FCGR3A编码, 为NK细胞在成熟过程中获得。研究发现, 在CD16a+细胞中, FCGR3A启动子中转录起始位点的甲基化水平较CD16a-细胞和中性粒细胞明显降低。此外, 研究者还发现miR-218是NK细胞CD16a转录后的负调控因子。在NK细胞中过度表达miR-218可降低CD16a的mRNA和蛋白表达水平, miR-218在CD16a-细胞中水平明显高于CD16a+细胞。因此, 研究者推断, FCGR3A的转录起始位点甲基化及转录后miR-218的调控作用可以通过改变CD16a的表达来调节NK细胞的分化成熟[15]。

记忆性NK细胞的概念由Sun等[16]最早提出。这类NK细胞可以长期存活, 具有免疫记忆功能, 当再次接触到记忆抗原时被激活。多种病毒可以诱导记忆性NK细胞产生, 目前报道的有巨细胞病毒, 单纯疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒等[17,18]。记忆性NK细胞表达CD57和NKG2C, 不表达FcR、SYK、DAB2、ETA-2、PLZF和ILZF2。FcR、ETA-2、SYK的缺乏均有表观遗传学机制的参与[19,20]。IL-12信号通路通过其下游转录因子信号和转录因子4 (STAT4) 的激活影响记忆性NK细胞的扩增。Rapp等[21]发现Runx1和Runx3的启动子区域是STAT4的结合位点, 在NK细胞活化过程中, STAT4的结合会诱导RUNX基因位点的表观遗传学修饰, 从而导致表达增加。在病毒感染中, Runx1和Runx3或它们的伴侣分子表达减低是影响NK细胞扩增及记忆NK细胞形成障碍的原因。该研究证明, STAT4介导的Runx转录因子表观遗传学修饰可以调节NK细胞对病毒的适应行为。

2 表观遗传学对NK细胞功能的影响

NK细胞的功能主要包括杀伤及免疫调节作用。有研究显示, 在NK细胞活化过程中, 81%的主要位点出现CpG去甲基化, 生物学分析显示差异甲基化位点主要集中在免疫调节功能中 (如TNFA、LTA、IL-13、CSF2等) [22], 这提示表观遗传学修饰参与了NK细胞的活化, 并与NK细胞功能关系密切。

2.1 表观遗传学修饰对NK细胞表面受体的调节作用

NK细胞表面激活性受体与抑制性受体的相互平衡, 在NK细胞功能中发挥了重要调节作用。如激活性受体表达占优, 则NK细胞活化, 反之, NK细胞处于静止状态。

有学者[23,24,25]检测了NK细胞免疫球蛋白样受体 (KIR) 启动子的甲基化水平, 结果发现, 处于静息状态的人NK细胞92细胞系中KIR2DL1、KIR2DL2/L3高甲基化, 同时, 细胞表面的KIR表达降低。当应用5-氮杂胞苷进行去甲基化处理后, KIR启动子去甲基化, NK细胞表面KIR表达明显增加。另外, KIR的表达受miRNA调节。PIWI样RNA可以诱导KIR双向启动子KIR3DL1产生KIR反义转录本, 影响双链DNA的合成, 可减少90%的KIR表达[25]。

NKG2D是NK细胞激活性受体, 其表达增加可增强NK细胞功能。NKG2D通过识别不同的配体家族 (MICA、MICB、ULBPs 1-6等) 参与激活效应细胞、溶解靶细胞。NKG2D基因在NKG2D+NK细胞中去甲基化, 并与组蛋白H3赖氨酸9乙酰化 (H3K9Ac) 相关。用组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 抑制剂 (姜黄素) 可以明显下调NKG2D基因H3K9乙酰化水平, 进而下调NKG2D的转录, 导致NKG2D表达减低, NK细胞杀伤功能下降。此研究提示NKG2D在NK细胞表面表达差异是由表观遗传学机制调节的, 并可以通过表观遗传治疗改善[26]。组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸 (VPA) 通过激活基因启动子中组蛋白K9的高甲基化和DNA甲基化, 从而下调NKG2D的表达[27]。同样, miRNA也可发挥对NKG2D的调节作用。在HCV感染患者的NK细胞中, miR-182与对照组相比过表达, miR-182表达升高可降低NKG2D的mRNA水平, 而miR-182抑制剂能降低抑制性受体NKG2A的mRNA水平[28]。

2.2 表观遗传学修饰对NK细胞细胞因子分泌水平的调节作用

NK细胞分泌细胞因子同样受到表观遗传学修饰的调节。Luetke-Eversloh等[29]报道, NK细胞受到刺激后, IFN-及T-bet位点转录增加, 并发生去甲基化, 从而增加IFN-的分泌。Li等[30]发现, 在NK细胞激活过程中, 组蛋白去甲基化酶及甲基转移酶发生明显变化。在NK92细胞系中, 与NK细胞激活密切相关的PI3KCA, 、NFATC1及TNFSF9等基因, 经PMA和依诺霉素刺激可出现H3K4me3和H3K27甲基化修饰, 从而调控上述基因表达。采用H3K4和H3K37的特异性抑制剂可以增加NK细胞脱颗粒及IFN-、TNF-的分泌[22,30]。Cribbs等[31]用染色质甲基化及乙酰化的小分子抑制剂进行筛选, 并通过基因敲除方法确定了Jumonli型组蛋白H3K27脱甲基酶是NK细胞分泌细胞因子的关键调节因子。JMJD3/UTX (含有Jumonji结构域的蛋白3) H3K27去甲基化酶抑制剂GSK-J4可引发细胞因子转录起始位点H3K27甲基化, 并造成NK细胞IFN-、TNF-、GM-CSF、IL-10分泌下降。GSK-J4可以明显抑制类风湿性关节炎患者外周血或组织中分离出的NK细胞的细胞因子分泌, 抑制破骨细胞形成及骨破坏。除甲基化外, 组蛋白乙酰化修饰也对NK细胞细胞因子分泌起调节作用。VPA可抑制NK细胞对白血病细胞的溶解, 并且有剂量依赖性。VPA预处理可降低NK细胞IFN-分泌, 破坏CD107A脱颗粒, 并通过激活PD-1/PD-L1途径诱导细胞凋亡[27]。

H3K4me3脱甲基酶KDM5A调节基因转录并参与肿瘤的发生。Zhao等[32]研究证明KDM5A缺陷使IFN-产生减少, 并损害NK细胞的活化。KDM5A (-/-) 小鼠对单核细胞增生李斯特氏菌 (LM) 感染高度敏感。在NK细胞活化过程中, KDM5A的缺失影响STAT4磷酸化和核定位, 并增加了细胞因子信号转导抑制因子1 (SOCS1) 的表达。进一步研究揭示其机制为KDM5A与P50结合, 并与静止NK细胞中的SOCS1启动子区结合, 抑制染色质重塑, 导致在SOCS1启动子中H3K4me3修饰显著减少。

另外, Lee等[19]在研究记忆性NK细胞时发现, 人巨细胞病毒感染后, NK细胞Syk转录起始位点甲基化, Syk基因沉默, 可引起表达IFN-水平升高。BHLHE40为转录调节因子, 在活化的NK细胞中去甲基化, 诱导细胞因子分泌 (如IL-2、IL-12、IL-15、IFN、TNFA等) , 增强NK细胞功能。NFAT转录因子家族通过与启动子及增强子区域结合来增加NK细胞因子的表达。在活化的NK细胞中, NFATC1内含子9明显去甲基化, 可调节NK细胞分泌细胞因子[22]。

3 引起NK细胞表观遗传学变化的因素

多种疾病状态下, NK细胞的表观遗传学修饰会发生变化, 如巨细胞病毒感染会激活NK细胞, 引起81%的位点发生DNA去甲基化[22]。在儿童哮喘患者中, NK细胞DNA去甲基化, 引起NK细胞活性升高[33]。在类风湿关节炎及强制性脊柱炎中, NK细胞均存在表观遗传学改变[31,32,33,34]。

一些药物可以引起NK细胞的表观遗传修饰变化。Misale等[35]报道, 糖皮质激素可以通过影响H3K27me3来降低IFN-的表达, 从而抑制NK细胞的免疫功能。5-氮杂胞苷可引起NK细胞DNA去甲基化, 诱导相关基因激活, 促进NK细胞活化[36]。

运动也可以引起NK细胞表观遗传学修饰发生改变。Zimmer等[37]选取30例非霍奇金淋巴瘤患者及10名健康人, 干预组每人每天骑车运动30min。运动组的患者血清巨噬细胞游走抑制因子 (MIF) 及IL-6水平升高, NK细胞组蛋白H3、H4乙酰化水平降低。近期, 研究者再次证明运动可以通过升高组蛋白乙酰化水平及NKG2D的表达, 改善正常人NK细胞活化状态[38]。

压力及年龄的增长对NK细胞的表观遗传学也有明显影响。创伤后应激综合征可以加速NK细胞由年龄造成的甲基化水平升高, 从而影响机体免疫状态[39]。

综上所述, 表观遗传学修饰影响着NK细胞的增殖、分化、杀伤、免疫调节等, 在NK细胞调控中, 扮演重要角色。但目前, NK细胞表观遗传学研究多集中在基础实验阶段, 在临床疾病中的应用很少。NK细胞参与肿瘤、自身免疫疾病及感染的发病, 其异常是否与表观遗传学修饰有关?进一步研究NK细胞表观遗传学异常在疾病发生中的作用, 将基础研究向临床应用转化, 开拓疾病中NK细胞功能异常的新思路, 并为新型药物在临床中的应用提供研究基础, 将是本课题组今后努力的方向。

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缺失的遗传学效应范文第4篇

[关键词]染色体多态性；不良孕产史

[中图分类号]R698+.2 [文献标志码]A

染色体多态性是可遗传的同源染色点变异或染色体区域变异，通过大量人群对比研究表明对表型不会产生影响。但一些研究表明染色体多态性在不良孕产史夫妇中较普通人群发生率高，其相关性有待于积累更多的临床资料。我们对因自然流产、胎停育、胎儿畸形来我院行羊水细胞遗传学检测的不良孕产史孕妇进行回顾性分析，以胎儿染色体多态性的检出率为主因素进行研究，探讨染色体多态性及与不良孕产史之间的关系。

1 对象与方法

1.1 对象

2007年10月1日至2014年9月30日在我院行羊水穿刺的孕妇3735例，其中836例有自然流产、胎停育、胎儿畸形引产史（A组），排除遗传代谢、夫妻一方染色体异常病例；2899例已分娩正常活婴、孕妇生育年龄大于35岁、没有不良孕产史并且B超未发现胎儿异常（B组）。

1.2 方法

常规分裂中期染色体核型分析，G显带。

染色体多态性的判定：（1）异染色质增大或减小：观察1、9、16、Y染色体及D、G组染色体随体与随体柄，必要时辅以C显带、银染分析，如果感兴趣的染色体区段比同源染色体相同区段明显增大或减小，就可认为是异染色质多态性。如果Y染色体>D组染色体，认为是Yqh+；Y染色体

总结、分析两组染色体多态性的检出率，采用x2检验，P

2 结果

2.1 发现的染色体多态性变异类型

（1）1、9、16号染色体长臂异染色质区长度的增加（1qh+、9qh+、16qh+）：（2）D/G组染色体随体区变异；（3）Y染色体变异，包括Yqh+、Yqh-：（4）inv（9）（p11q13）。发现胎儿染色体多态性后，我们对夫妇双方均做了外周血染色体检查，证实胎儿染色体多态性的亲源来源，为非新生变异。

2.2 染色体多态性的检出率

A组孕妇检出30例胎儿染色体多态性，检出率为3.59%（30/836）：B组孕妇检出59例胎儿染色体多态性，检出率为2.03%（59/2899）。A组染色体多态性检出率与B组相比差异有统计学意义（P

A组检出的染色体多态性中，inv（9）最多，检出率为1.67%（14/836），与B组0.83%（24/2899）的检出率相比，差异有统计学意义（P

3 讨论

3.1 两组间染色体多态性检出率的差异

染色体多态性主要表现为异染色质的变异，特别是含有高度重复DNA的结构性异染色质，通常不含有编码基因，故一般认为不引起表型效应。在产前诊断中，当检出胎儿染色体多态性时，为了减轻其父母的焦虑，我们建议双方进行外周血染色体检查，以证实胎儿染色体异常核型的亲源性。本研究所选胎儿染色体的多态性均来自父母之一，其检出率的差异一定程度地反映了父母染色体多态性发生率的差异。由于B组孕妇B超尚未发现胎儿结构异常，减少了因异染色质变异可能与各种胎儿畸形相关所引起的结果偏差。本研究A组胎儿染色体多态性总检出率为3.59%，而B组为2.03%，两组胎儿染色体多态性的总检出率比较差异有统计学意义（P

B组胎儿inv（9）检出率为0.83%，明显低于A组的检出率1.67%，提示inv（9）与不良孕产史有一定的相关性。有学者认为inv（9）倒位区即（p11q12）仅含着丝粒和着丝粒异染色质，互换后很少形成异常染色体，因此，一些遗传学家甚至认为inv（9）是没有表型效应的正常变异。但是也有研究表明，在有精神疾病、慢性粒细胞性白血病患者中，inv（9）的发生率较高，是否是位置效应所致尚不清楚，其相关性还有待于大样本研究及9号染色体DNA标记物与疾病连锁分析研究。由于臂间倒位的染色体在第一次减数分裂中经过倒位圈的互换，将导致带有部分重复、部分缺失的重排染色体的生成，因此inv（9）的临床意义在染色体多态中是最受关注的，但并没有inv（9）导致重组异倍体的报道。因此，大部分inv（9）是没有危害的，而有些特定的inv（9）可能具有临床意义，但是单纯依靠G显带很难明确定位断裂点，有必要通过分子细胞遗传学探针、分子生物学方法进行确定。我们的研究表明对于不良孕产史患者，不应忽视inv（9）可能存在的表型效应。

两组Yqh-的检出率差异有统计学意义，P

本研究中A组胎儿D、G组染色体随体区变异、1qh+、9qh+、16qh+及Yqh+等染色体多态性检出率与B组胎儿差异无统计学意义（P>0.05）。异染色质在纺锤丝附着、染色体运动、减数分裂配对及姊妹染色单体结合上起重要作用。因此一些研究认为异染色质变异会减弱染色体配对、纺锤丝附着，下调正常表达的基因，影响减数分裂。但目前仍缺乏对这类人群生殖细胞的分裂与分化及胚胎发育的研究，也没有异染色质变异导致减数分裂异常，生成重组异倍体的报道。另外细胞遗传学对染色体多态性的观察描述不够精细，不能发现异染色质变异中的潜在差异，造成染色体多态性与生殖异常相关性研究的结论不一，既有研究表明染色体多态性在不良孕产史夫妇中发生率高，也有研究表明染色体多态性和生殖异常无相关性，不影响体外受精及胚胎移植的结果。因此有必要利用分辨率更高的方法如分子生物学技术，从基因、分子等层面认识染色体多态性，研究染色体多态性与不良孕产史的关系。

缺失的遗传学效应范文第5篇

遗传病以及和遗传有密切关系的常见病、多发病，如高血压、糖尿病、精神发育不全、癌症等已成为人类健康和生命的主要威胁。这些疾病也会发生流行，但它们的流行方式，流行因素和传染病等的流行有很大不同。对这些新问题的探索就是遗传病流行病学的探究内容。

遗传病流行病学是人类群体遗传学的一个新分支，它是在人类群体遗传学和流行病学的基础上产生的。它探索的是和遗传有关的疾病的流行规律。它已经而且还将进一步阐明单基因遗传病和染色体病的传递规律和发病原因，这是优生学的重要依据之一。它目前的主要任务在于探索复杂性遗传疾病（包括高血压、糖尿病、精神失常和肿瘤）的遗传原因和环境因子，还可寻找其在中老年发病的复杂疾病的时态特征。

1遗传病的流行方式

遗传病分为单基因遗传病、多基因遗传病和染色体遗传病3大类。不同类型的遗传病在家系或由家系组成的群体中表现出各自不同的传递方式，此外某些遗传病的发生，还需环境定因子的诱发。遗传病是遵循一定的规律或条件而发生流行的。

1.1单基因病的流行方式

1.1.1常染色体显性遗传病（AD）其流行特征是摘要:（1）患者的双亲中，往往只有1个患病，且大多数是杂合子;（2）患者的同胞中，发病患者的数量约占1/2，且男女发病机会均等;（3）系谱中，连续几代都可看到发病的患者，但是，有时由于内、外环境的改变，致病基因的功能不一定表现（外显不全）。

1.1.2常染色体隐性遗传病（AR）其流行特征是摘要:（1）患者的双亲往往都是无病的，但他们都是携带者;（2）患者的同胞中，发病患者的数量约占1/4，且男女发病的机会均等;（3）系谱中看不到连续几代的常染色体隐性遗传病，往往表现为散发;（4）隐性基因的频率很低，为0.01～0.001。因此一个携带者或患者随机地和群体中一个成员结婚时，生出患儿的机会很小;但是若实行近亲结婚，则比例就会大大提高。

1.1.3X连锁隐性遗传病其流行特征是摘要:（1）人群中男性患者远多于女性患者，家系中往往只有男性患者;（2）双亲都无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病，儿子假如发病，其致病基因是从携带者的母亲传来;（3）由于交叉遗传，男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等可能是发病的患者，其他的亲属不可能是患者。

1.1.4X连锁显性遗传病其特征是摘要:（1）此病代代相传，故患者的双亲一般有1人是本病患者;（2）致病的显性基因位于X染色体上，所以，女性患者和正常男性婚配所生子女中，女儿和儿子发病的机会都为1/2，男性患者和正常女性婚配，女儿全部发病，儿子都正常;（3）女性患者多于男性患者，但症状上男重于女;（4）连续几代相传。

1.1.5Y连锁遗传病其特征是摘要:父子、兄弟、祖孙、远祖远孙、叔侄、堂兄弟、远房叔侄或兄弟的相关都是1，而祖母孙、母子、外祖外孙、舅甥和兄妹的相关都是零。当在Y染色体上存在致病基因时，从优生角度考虑，此类家系应只生女孩，这样就杜绝了该有害基因在家系中的蔓延。

1.2染色体病的流行方式

1.2.1染色体数目异常导致的遗传病（1）性染色体数异常摘要:如45，X;47，XXX;47，XXY;47，XYY等。对于45，X的由来尚未弄清，也就是XO核型的遗传病流行学有待探索。47，XXY即为小症，其母亲生育年龄过大或许是一个因素，是该病流行的一个原因。（2）常染色体数目异常摘要:包括十几种综合征，在此仅举几例，从中我们可以窥见它们在遗传病流行学上的意义。①先天愚型摘要:患儿的核型有以下几型摘要:21-三体型摘要:母亲年龄过大是本病一个重要的流行因素，21-三体型先天愚型偶有能生育的，后代中约有1/2将发育成先天愚型儿，这是21-三体型先天愚型遗传流行的一个特征。嵌合型摘要:有的细胞核型正常，有的细胞核型为21-3体型。易位型摘要:其中较常见的有D/G易位，也就是14/21易位，患儿母亲核型常为D/G的平衡易位携带者，经常有自然流产史，所生小儿中约有1/3为先天愚型患儿，1/3为平衡易位携带者。G/G型易位，即21/22易位，频率比D/G易位低，这种易位型核型的产生，基本上也可经突变或遗传而来，和D/G易位型者基本相同。②18-三体综合征摘要:这种病也较为常见，新生儿中发病率为1/4500，即0.02%。③13-三体综合征摘要:这种病少见，新生儿中发病率为1/25000，即0.004%。

此外，尚发现过22-三体综合征等。常染色体三体综合征除21-三体征外，对其遗传病流行病学特征还很少探究，原因是病例罕见，患儿受到严重影响，经常过早夭折，因此难以进一步观察。

1.2.2染色体结构异常导致的遗传病染色体结构异常分为缺失、重复、倒位、易位、环形染色体和等臂染色体等。平衡易位除了能从祖代往下代传递外，可能还是造成重复和缺失的原因之一。除平衡易位外，其他类型染色体结构变异对个体的影响则较大，经常引起流产等现象。据报道，有自然流产史、死产史或有畸形生产史的夫妇（一般仅其中之一有畸变），染色单体畸变（包括断裂、碎片）和染色体畸变（包括断片、双着丝粒染色体、微小体等）数均较对照显著为高，可见有染色体结构畸变的双亲在遗传病流行中有着相当重要的意义。

1.3多基因病的流行方式在多基因遗传病中，当一对夫妇生出了第2个该病患儿，表明他们带有更多的和易患性有关的基因，其一级亲属患该病的风险将会增加。病情严重的患者，其一级亲属的患病风险性比病情轻的要高。当一种多基因遗传病的一般群体发病率有性别差异时，发病率低的某一性别患者的一级亲属发病率高。假如已发病，其一级亲属的发病率将比发病率高的另一性别患者的一级亲属为高。

2影响遗传病流行的几个因素

2.1突变突变造成的最大危害性是使群体的遗传负荷增加。除少数突变外，对生物自身来说，大多数突变都是有害的。由于突变造成某些性状使个体在成熟前过早夭折，某些性状降低了结婚的机会，以及另一些性状使个体的平均产子数较群体为低。由此，突变产生的不正常基因比正常个体传给后代的机会要小，致使代代相传时突变基因的频率降低。突变新问题使人类处于非常危险的境地，之所以如此，还有一个原因，就是环境的污染、生态平衡的破坏，致使人类基因突变率有增无减。

2.2隔离隔离的后果使遗传病的发病率显著提高，原因是隔离有类似于近亲婚配的效应。由于隔离，使纯合子的比例增加，而使杂合子的比例下降。假如在隔离人群内不实行随机婚配而实行近亲婚配，则遗传后果更为严重，实行近亲婚配隔离人群内的多种遗传病尤其是智力低下极为普遍。

2.3迁移迁移带来种群的混杂，迁移使大群体中的基因流向隔离群，从而打破了隔离的屏障，对抗隔离的有害影响。因此，迁移和混杂具有优生的功能。