表观遗传学和遗传学的关系

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表观遗传学和遗传学的关系范文第1篇

一、表观遗传学和表观遗传流行病学

近年研究表明，高等生命遗传信息的复杂性不仅在于基因组有更多的结构蛋白基因编码，还在于基因表达调控机制的复杂性。因此基因表达调控是现代分子生物学的核心。其主要探讨在不改变DNA序列的条件下改变基因的表达，这种改变不仅可以影响个体的发育，还可以遗传，因此表观遗传学(epigenetics)应运而生。表观遗传是指DNA序列未发生改变，而基因表达发生了可遗传的改变[1]。表观遗传改变从3个层面上调控基因的表达[2]，

1.DNA修饰：DNA共价结合一个修饰基团，例如甲基基团(CH3)，使具有相同序列的等位基因处于不同的修饰状态;

2.蛋白修饰：通过对蛋白进行修饰或者改变蛋白的空间构象来调控基因的表达，例如组蛋白乙酰化等;

3. 非编码RNA的调控：由非编码的RNA通过某些机制对基因转录或转录后进行调控，例如RNA干扰(RNA interference，RNAi)。

表观遗传学研究的内容非常广泛，涉及染色质重塑、DNA甲基化、X染色体失活和非编码RNA调控等[2]，目前研究最充分的表观遗传改变是DNA甲基化。

表观遗传学被Feinberg[3]认为是现代医学的中心，这是因为其有助于解释个人的遗传背景、环境因素、老龄化和疾病发生之间的关系。表观遗传学可以完成这样的工作是因为虽然DNA序列没有发生改变，但是表观遗传状态在人的一生中和不同的组织中是不同的，并且随着细胞逐渐适应人体内部环境和外部环境的改变，表观遗传机制将会通过对基因表达的编程和再次编程过程将这些改变记录下来[3]。

对于人类疾病，表观遗传学认为那是由于正常表型可塑性被破坏的结果。表型可塑性是指同一基因型受环境的不同影响而产生的不同表型，是生物对环境的一种适应。表型的改变包括行为、生理、形态等[4]。第一个由表观遗传学机制引起的人类疾病的例子就是癌症。1983年，研究发现与同一个患者正常的粘膜组织相比，结肠癌细胞DNA存在全面的去甲基化改变[5]。去甲基化被认为可以导致癌症基因的异常活跃，同时引起遗传不稳定性和染色体重组[6]。接着在癌症抑癌基因的启动子上发现存在高度甲基化[7～9]。

流行病学是关于人群疾病的研究，而疾病表观遗传学的进步只能来源于一门新兴的交叉学科，即表观遗传流行病学[3]。目前对表观遗传流行病学还没有公认的定义，Waterland and Michels[10]认为表观遗传流行病学是研究疾病发生危险与表观遗传变异之间关联的科学，而Jablonka[11]认为暂时的，表观遗传流行病学可以被定义为“研究可遗传的表观改变对疾病发生和分布的流行病学分支”。表观遗传流行病学在传统的流行病学病例对照研究、暴露测量和风险评估上做了一些改进。其所增加的表观遗传测量和统计学上的革新，主要是为了解决某些表观遗传方式不符合孟德尔遗传定律的问题。例如，某些印迹基因，其等位基因表达与否与其是来自于父亲还是母亲有关，这需要新的模型分析技术。

在表观遗传流行病学领域进行的第一项研究，是由De Baun等[12]建立的一个以人群为基础的脐疝巨舌巨人症综合征，beckwithwiedemann syndrome，BWS)登记系统。BWS临床表现为胚胎和胎盘过度增长、正中腹壁缺陷、耳垂皱纹或耳轮小凹、新生儿低血糖症、Wilms瘤和其他胚胎肿瘤的发生危险增加，例如肾上腺皮质癌、胚胎性横纹肌肉瘤和肝母细胞瘤等。BWS是了解肿瘤表观遗传学的经典范例，因为它是由少数几个基因发生表观遗传改变而导致的罕见家族性疾病。DeBaun等[12]设计了一个BWS登记系统，由一组专家通过对临床症状、家族史资料和医院病历进行严格调查，最终获得了数百个BWS家庭。研究将BWS每个临床体征发生的危险与每个遗传缺陷联系起来，第一个遗传缺陷就是胰岛素样生长因子II(insulinlike growth factorII， IGF2)基因发生印迹丢失(loss of imprinting，LOI)的改变。IGF2是一个印迹的生长因子基因，正常情况下只有遗传自父亲的等位基因才会表达，但是在BWS中，来自父亲和母亲的等位基因都表达了。这项研究最重要的结果是，虽然只有大约15 %的BWS患者出现IGF2基因的LOI改变，但是该研究将癌症的发生与表观遗传改变特异的联系在一起[12]。这是第一个以人群为基础将表观遗传暴露与肿瘤的发生特异的结合起来的范例，从流行病学角度探讨表观遗传学改变导致人类肿瘤发生机制的实例[12]。同时研究还将其他的表观遗传改变与BWS其他表型联系起来，将长QT内含子转录子1基因(long QT intronic transcript1，LIT1)基因的印迹丢失和细胞周期素依赖性激酶(cyclindependent kinase inhibitor，P57KIP2)基因突变与过度增长和正中腹壁缺陷联系起来，将单亲二倍体本身与低血糖症联系起来[12]。

二、表观遗传流行病学假说

由于表观遗传流行病学是一门新兴的交叉学科，其学科定义、发展方向和基本理论受到其前身学科流行病学和表观遗传学的影响。流行病学的发展方向虽然不断扩展，但其根本的学科定义和基本理论已经相当成熟。而表观遗传学这个学科名称虽然已经沿用了大约60年，但是学科领域正在不断扩展，其学科定义的内涵比较大而外延还在不断延伸中。因此作为下游学科的表观遗传流行病学的理论也在不断更新。目前表观遗传流行病学有若干假说，但是这些假说之间关系究竟是何种关系，还有待于进一步验证，本文仅提出两个相对成熟的假说。

1.年龄相关性疾病和常见疾病遗传和表观遗传学假说:现代医学更多关注的是减缓或减轻衰老造成的结果，而不是逆转和消灭疾病，因为对人类所有组织和器官的功能将随着时间的推移而逐渐衰退。有人将衰老定义为在相当一段时间内的表型可塑性的缺失[2]。这种可塑性的缺失会使得一些与潜在的与遗传变异相关的疾病的作用被加强，表现为部分与年龄相关常见疾病的发生，例如心脏病、糖尿病等。但是什么导致了这种表型可塑性缺失?这种缺失与疾病易感性位点的DNA甲基化水平是否存在相互关联?

Bjornsson等[13]提出了一个模型，可以从表观遗传学角度回答上述问题，这就是常见疾病遗传和表观遗传学模型(common disease genetic and epigenetic model，CDGE)。这是一个疾病遗传易感性模型，同时包括一个表观遗传因素与其相互作用。环境因素作用改变了DNA和染色质上的表观遗传学标志，例如DNA甲基化依赖于从膳食摄入的蛋氨酸和叶酸，后二者都受到个体营养水平的影响。对小鼠的研究发现，降低膳食中蛋氨酸的水平，可以通过改变agouti基因的DNA甲基化水平而改变其毛发的颜色[14]。给大鼠简单地摄入低蛋氨酸水平的膳食，可以通过导致其DNA发生去甲基化的方式，诱导其更容易发生肝癌[15]。

在CDGE模型中，表观遗传学组还可以间接地与基因组相互作用。一些因素如DNA甲基化转移酶I和MeCP2蛋白是由基因表达产生，如果基因存在变异，可以通过影响DNA甲基化机器的保真度来影响疾病的易感性。这一机制来自新杆状线虫蠕虫实验。研究发现，遗传变异可以影响很多信号途径，这些途径似乎与编码染色质重塑的基因有关[16]。反过来，一些常见的DNA变异所编码的突变蛋白，如果由于表观遗传学原因没有被表达，也不会产生生物学作用。一个非常明显的例子是Rutherford和Lindquist[17]进行的果蝇实验，通过热休克。这一种外界刺激，可以提高果蝇表观遗传学的筛选能力，从而允许一些潜在突变基因表达的频率更高，但是对生物体本身不会产生严重影响。

对一组不同年龄的同卵双生子同胞的研究发现，提示与年轻的同胞对相比，年龄较大的同胞对个体之间表观遗传学标志物，例如DNA甲基化水平的不一致性更大[18]。但是，这项研究没有探讨同一个个体不同时期的表观遗传改变情况，所以我们不知道这是由于DNA甲基化水平的变化，还是他们本身就有差异。后来的一项研究没有发现DNA甲基化水平的变异与年龄之间存在相关，但是这项研究同样的也没有分析单个个体的甲基化水平是否随时间发生变化[19]。

CDGE提供了一个流行病学框架，通过这个框架将表观遗传学引入到疾病年龄相关易感性的遗传研究。在CDGE模型中，表观遗传学编码可以修正有害基因的效应或者受到异常环境因素的影响。因此，将表观遗传学引入到人类疾病的流行病学研究中，有助于解释基因组和环境因素之间的关系，还可以为疾病预防和治疗提供新的线索。

2.疾病和健康的发育源性假说:在近40年内，越来越多的流行病学研究提示胎儿宫内生长环境对其一生健康和疾病状况有着重要的作用。Forsdahl[20]首先通过队列研究发现，挪威40～69岁人群年龄调整心血管疾病(cardiovascular disease， CVD)死亡率与同一人群婴儿死亡率呈正相关关系。这一结果提示宫内环境因素决定了个体今后发生CVD的风险。随后Barker和Osmond[21]发现，在英格兰和威尔士，新生儿死亡率高的地区，成年人冠心病(coronary heart disease，CHD)死亡率也比较高，提示宫内环境是一个重要的中间变量。

在英国赫特福郡进行的一次回顾性研究发现，新生儿出生体重与CHD病死率之间存在负相关[22]。随后大量的研究结果都提示，新生儿低出生体重与心脏病[23]、高血压[24]、II型糖尿病[25]的发病危险增加有关，此外新生儿低出生体重还与异常的血糖胰岛素代谢[25]和血清胆固醇浓度[26]变化有关。

宫内环境除了与上述成年期慢性疾病发病危险增加有关，还有假说认为与成年期癌症的发生有关。1990年Trichopoulos[27]认为，乳腺癌的发生可能与个体胎儿时期宫内因素暴露有关。新生儿高出生体重与其今后发生乳腺癌的危险性增高有关[28，29]。此外，儿童白血病和癌也与新生儿高出生体重有关[30]。因此，有学者提出，胎儿在宫内暴露于较高的生长激素水平，可能会启动一些潜在的生物学机制，使得新生儿的出生体重和细胞增殖增加，为成人期发生心脑血管疾病、癌症和其他慢性病设定了相应的风险[29]。

不同的研究采用不同的观察终点都提示了胎儿早期宫内环境暴露与其今后的疾病状况存在关联。Lucas[31]用“编程”一词来描述在胎婴儿发育的关键或敏感时期，外界的刺激或伤害将对个体出生后造成永久的或长期的影响。Waterland和Garze[32]采用“代谢性印迹”来描述在生命的早期，胎婴儿在特定的敏感时期，对特定的营养水平的适应性反应，这种反应将会在该个体的成年期长期存在。此外代谢性印迹还提出宫内暴露和结局之间的关系是特异的和可测量的，并且可以用剂量反应关系或阈值关系来表示。

2004年，Lucas和Gluckman等[31～34]提出了人类健康和疾病的发育源性假说(developmental origins of health and disease，DOHaD)，即在哺乳动物出生前和出生后发育的关键时期，营养和其他环境刺激将对哺乳动物的发育进程产生影响并且在代谢和慢性疾病易感性上引起永久的改变。尽管很多人群流行病学和动物模型实验数据支持这个假说，但是关于该假说的生物学机制目前还不清楚。Waterland等[10]认为要理解DOHaD的生物学机制，就需要对表观遗传学的定义有个清晰的界定，应当接受Jaenisch和Bird[35]关于表观遗传学的新定义，即表观遗传除了遗传基因表达的改变外，还应当包括遗传基因表达改变的可能性。这个定义上的微小改变是非常关键的，这样表观遗传不仅能遗传基因的表达情况，还可以将应对细胞外信号反应而改变基因表达水平的能力进行遗传。Waterland等[10]认为，不同的引起个体间表观遗传变异的因素都可以导致疾病的发生，除了遗传和表观遗传外，随机性也可以影响个体表观遗传调控的建立。在表观遗传机制建立和成熟过程中，环境刺激对出生前和出生后早期的表观遗传水平有着重要的影响，所产生的错误信息在以后的表观遗传复制中被不断积累，最终导致个体随着年龄的增长而表观差异变得越来越大，一些个体更容易发生疾病。

目前大多数关于DOHaD的人群流行病学研究，都是采用出生体重作为新生儿营养水平和宫内发育的标志，尽管出生体重的结果很容易获得，但是对宫内发育来说这个指标还比较粗，会受到很多因素的影响。今后需要采用一些能够反映代谢性印迹的分子生物学标志物对DOHaD假说进行研究。

三、表观遗传流行病学研究常用的指标

前面已经提及，表观遗传学涉及的研究内容非常广泛，目前研究最充分的是DNA甲基化水平的改变，这也是表观遗传流行病学最为常用的指标。DNA甲基化是一种可遗传的表观遗传改变，并且在基因的转录表达抑制、X染色体失活、基因印记和基因组稳定中发挥作用。异常的甲基化水平改变与许多疾病的发生有关，包括出生缺陷、肿瘤、糖尿病、心脏病和神经系统疾病[36]。甲基化反应通常发生在DNA序列中位于鸟嘌呤之前的胞嘧啶碱基上，后者通常被称为CpG双核苷酸。DNA甲基化是在DNA复制后形成，在胞嘧啶环的第5位碳原子上共价结合的一个甲基，从而形成甲基化胞嘧啶。发生这种表观遗传学改变的胞嘧啶占到了哺乳动物基因组总胞嘧啶数的5 %，并且这种改变虽然不是DNA序列的改变，但是可以遗传。DNA甲基化反应是由一组DNA甲基化转移酶(DNA methyltransferases，DNMTs)催化，并且利用S腺苷蛋氨酸(SAM)和DNA作为反应的底物。蛋氨酸、胆碱、叶酸和维生素B12可以直接的提供或者再生甲基单位，并且被证实可以影响DNA的甲基化水平[37]。

对于DNA甲基化的研究，目前有很多方法，黄琼晓等[38]将这些方法大致分为两类：一类是从DNMTs的角度，另一类是从DNA甲基化水平的角度进行研究，后者又分为全基因组甲基化水平和位点特异性甲基化水平。目前表观遗传流行病学较多采用全基因组甲基化水平作为指标。

由于叶酸可以作为一碳单位的载体参与蛋氨酸循环，为甲基化反应提供甲基单位[37]，因此很多表观遗传流行病学研究开始探讨叶酸增补对甲基化水平的影响及与肿瘤发病危险之间的关系。例如Rampersaud等[39]的研究发现，叶酸缺乏会显著降低全基因组甲基化的水平。Pufulete等[40]研究发现，与安慰剂组相比，结肠癌病例每日增补400 μg/d叶酸可以使得白血球全基因组甲基化水平升高31 %，结肠粘膜组织细胞全基因组甲基化水平升高25 %。

除了DNA甲基化外，研究比较充分的表观遗传学改变还有染色质重塑，例如丝氨酸的磷酸化、赖氨酸的乙酰化和赖氨酸的泛素化等[3]。但是，目前这些指标在哺乳动物的研究还很少，因此还未被表观流行病学所利用。

四、表观遗传流行病学的未来研究方向

现在越来越多的研究围绕着疾病表观遗传学进行了更加深入的分析，包括全基因组分析和更大人群的研究。这些研究依赖于分析技术的发展，这些技术可以在上百万个位点深入评价表观基因组的变化。Feinberg[3]研究常见疾病，如精神分裂症和孤独症所采用的方法是基于全基因组高通量芯片的相对甲基化水平分析(comprehensive high throughout arraybased relative methylation analysis， CHARM)。该方法用于分析全基因组两百万个以上CpG双核苷酸位点。

表观遗传流行病学目前仍然存在很多待解决的问题，例如在人群研究和动物模型中应当收集怎样的科学信息?发生改变的表观遗传状态是否稳定?它们是通过生殖细胞传递的吗?如果是，这种表观遗传改变将会持续多少代人?这些表观遗传改变是否可以被逆转?等等[11]。尽管表观遗传流行病学非常复杂，但是作为一个新兴的领域，丰富了经典流行病学研究的内容，使我们对人类疾病的病因和分布情况有了更加深入的了解，最终可以帮助解释基因组和环境因素之间的关系，为疾病预防和治疗提供新的线索。

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表观遗传学和遗传学的关系范文第2篇

1 DNA甲基化和组蛋白乙酰化

1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA复制以后，在DNA甲基化酶的作用下，将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上，随着甲基向DNA分子的引入，改变了DNA分子的构象，直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种：一种是维持甲基转移酶；另一种是重新甲基转移酶。

1.2 组蛋白乙酰化 染色质的基本单位为核小体，核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式，它属于一种可逆的动态过程。

1.3 DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系 由于组蛋白去乙酰化和DNA甲基化一样，可以导致基因沉默，学者们认为两者之间存在串扰现象。

2 表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药

2.1 基因下调导致耐药 在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调，并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1，它编码DNA错配修复酶。此外，由于表观遗传学修饰造成下调的基因，均可导致恶性肿瘤耐药。

2.2 基因上调导致耐药 在恶性肿瘤中，表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调，包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因FANCF编码一种相对分子质量为42000的蛋白质，与肿瘤的易感性相关。2003年，Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中，FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样，由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。

3 表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用

3.1 DNA甲基化抑制剂 目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷（5-aza-dc）。较5-氮杂胞苷（5-aza-C）相比，5-aza-dc首先插入DNA，细胞毒性比较低，并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明，它能够恢复一些沉默基因的表达，并且可以恢复对顺柏的敏感性，其中最引人注目的是hMLH1基因。有关地西他滨（DAC）治疗的临床试验，研究结果显示，结果显示：DAC是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。 转贴于

3.2 HDAC抑制剂 由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制，使用HDAC抑制剂（HDACI）是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构，可将HDACI分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯（PB）和丙戊酸（VPA）属短链脂肪酸类。PB是临床前研究最深入的一种HDACI，在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤（21例）Ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期，其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此，其临床有效性仍有待于进一步在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中确定。在VPA的临床试验中，Kuendgen等在对不同类型血液系统肿瘤中使用VPA进行了Ⅱ期临床试验，结果显示，不同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）是氯肟酸类中研究较深入的一种HDACI。其研究表明，体内使用安全剂量SAHA时，可有效抑制生物靶点，发挥抗肿瘤活性。大量体外研究结果显示，联合使用DNA甲基化抑制剂和HDACI会起到更明显的协同作用。

3.3 逆转耐药的治疗 Balch等使用甲基化抑制剂—5-aza-dc或zebularine处理卵巢恶性肿瘤顺柏耐药细胞后给予顺柏治疗，发现此细胞对顺柏的敏感性分别增加5、16倍。在临床试验中，Oki等将DAC和伊马替尼（imatinib）联合使用治疗白血病耐药患者，结果说明，应用表观遗传学机制治疗恶性肿瘤确实可以对化疗药物起到增敏作用，并且在一定范围内其疗效与体内表观遗传学的改变呈正比。Kuendgen和Pilatrino等对HDACI和化疗药物的给药顺序进行研究，结果显示，在使用VPA达到一定血清浓度时加用全反式维甲酸可增加复发性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者的临床缓解率，这可能与VPA引起的表观遗传学改变增加患者对药物的敏感性有关。

4 展望

总的来说，应用表观遗传学修饰机制治疗肿瘤具有良好的应用前景，与传统化疗药物联合来逆转耐药，将给攻克恶性肿瘤等疾病带来新的希望。

参 考 文 献

表观遗传学和遗传学的关系范文第3篇

“同性恋基因”有争议

1993年，遗传学家迪恩・哈默尔的研究团队开展了一项“同性恋基因”的研究工作。他们发现，与同性恋相关的一个或多个基因存在于X染色体中一段名为“Xq28”的特异序列上。这个发现曾一度引发世界的研究热潮，但是，让人失望的是，其他研究团队无法通过实验获得相同的结果，甚至将样本扩大到迪恩样本的10倍都不曾发现该基因。

此外，双胞胎的对比研究表明，基因序列并不能全面解释“同性恋基因”。例如，一个同性恋的同卵双胞胎，尽管与那个同性恋者拥有相同的基因，但也只有20%到50%的机率成为同性恋。因此，从数据角度分析，这个研究发现遭受了很多质疑。

化学修饰的新观点

基因遗传学对同性恋影响所遭受的质疑，使科学家转变了研究方向，他们猜测，会不会是基因受到了什么影响才会出现这种结果的。表观遗传学正是该研究的突破口。表观遗传学主要研究在未改变DNA序列的情况下，基因表达的可遗传变化，应该可以作为传统基因学的补充来研究“同性恋基因”。

在表观遗传学中，染色体在不改变核苷酸序列的情况下，利用化学修饰来影响基因，从而打开或关闭基因的活性。其中，最主要的化学修饰就是甲基化，即对某些蛋白质或核酸等进行化学修饰形成甲基化产物，在该研究背景下则指甲基被添加到特定的DNA区域，形成一种“表观遗传学标记”。过去的研究表明，这样的“表观遗传学标记”虽然可以保存一辈子，但是无法传递给下一代，大多数在受精卵和产生的时候会被抹去，所以胎儿就像人们常说的是“一张白纸”一般，洁白无瑕。

然而，近几年的研究表明，一些标记是可以传递给下一代的。2012年，进化遗传学家莱斯在研究“同性恋基因”时发现，当父母将未被抹去的“表观遗传学标记”遗传给子女，可能会导致同性恋。究其原因，莱斯认为，遗传标记影响了子宫内胎儿的激素敏感性，可能会导致女婴大脑“男性化”和男婴大脑“女性化”，从而产生同性吸引力。

实验证实新观点

受莱斯研究的影响，美国维兰实验室的研究团队研究了47对男性同卵双胞胎（其中37对兄弟中均是1人为同性恋，其余10对则两人都是同性恋）基因中的14万个位点的甲基化情况。该研究团队专门设计了机器学习算法，经过反复验证，成功找到了基因组中5个与性取向联系紧密的甲基化区域。

为了测试这5个甲基化区域的重要性，研究团队将单一同性恋的双胞胎分成两组，其中一组是观察特殊的甲基化区域与性取向之间的关系；另外一组则利用前一组的结果来预测第二组的性取向，结果表明，这种预测的准确率能够达到70%左右。也就是说，人类真的可能天生就存在着导致同性恋的基因条件。

表观遗传学和遗传学的关系范文第4篇

关键词　医学遗传学　趣味教学法　调查

中图分类号：G424 文献标识码：A

医学遗传学课程结构复杂、内容覆盖面广、跨度大、发展快、与其它学科的交叉渗透广泛，对教师的专业修为要求较高。在一般的医学院校，医学遗传学课程多在大学二、三年级开设，课程的部分基础理论知识学生已在低年级或高中阶段学习过，要求教师课程设计、内容取舍得当。另外，医学遗传学课程内容多而杂，在教学过程中容易出现主线不清晰、体系不严密、层次不分明、学生理不清、重点记不牢等问题，特别是很多内容枯燥乏味，如果教师讲授马虎、呆板、教条、没有生气，那么学生学习困难、味同嚼蜡，甚至个别学生有惰学、厌学、惧学、逃学等问题。因此教师在医学遗传学教学中必须根据教学内容，结合课堂实际，利用趣味教学法，让学生在愉快、欢乐中学习医学遗传学知识，提高学生学习效果。本文根据笔者在医学遗传学教学中的体会，结合近年在大一和大三课程教学中的问卷调查，对医学遗传学趣味教学法作粗浅探讨，以利医学遗传学教学质量的提高。

1 医学遗传学课程内容趣味性课前、课后调查

在授课前和授课后，按教材章节顺序，对教材内容的绪论、遗传的分子基础、遗传的细胞基础、人类基因组学与医学、单基因遗传病、多基因遗传病、线粒体遗传病、染色体病、分子病与先天性代谢缺陷病、群体遗传学、肿瘤遗传学、免疫遗传学、药物遗传学、发育遗传学、行为遗传学、表观遗传学、辐射遗传学、遗传病的诊断、遗传病的治疗、遗传病的预防、优生与优育内容进行趣味性调查，结果如图1所示。

调查表明，医学遗传学课程内容在授课前认为有趣的占59.26%，而授课后认为有趣的学生比例达84.78%，说明通过讲授确实提高了学生学习医学遗传学课程的兴趣。其中提高学生兴趣最明显的是绪论部分，课前为45%，课后达93%，提高了一倍多，因为绪论部分教师的课件、教案、讲稿、教学理念、教学设计等方面准备充分，它关系到学生对今后所有医学遗传学课程的听课积极性，因此应该达到这种效果。同时也表明，无论什么课程内容，只要老师精心准备，都会使枯燥的内容生动有趣。从课程结构的课后趣味性分析，遗传学知识运用方面学生认为趣味性最高，达90.4%，人类遗传病和遗传临床理论次之，分别为83.2%和84.2%，而遗传基础理论趣味性最差，为80.5%。

2 医学遗传学课程教学方法趣味性调查

针对医学遗传学课程内容，采用不同教学方法调查学生学习趣味性，结果如图2所示，班级小组讨论后学生讲解趣味性最高，占33.3%，班级小组讨论后教师讲解趣味性占23.8%，主讲教师授课讲解趣味性占24%，播放其他教师讲解录像趣味性占10.6%，学生自学趣味性占8.3%。结果表明，采用互动式教学方法最受学生欢迎，占57.1%，而播放其他教学名师的讲解录像学生认为趣味性不高，只比学生自学高2.3%，显示教学名师讲解录像只能作为教学资料使用，无法提高学生学习的积极性。

3 医学遗传学课程讲授方法趣味性调查

趣味讲授活跃课堂氛围，激发学生学习医学遗传学的热情，让课堂产生愉悦感，使学生轻松、愉快、爽心地进入学习状态，提高医学遗传学课程学习效果。在医学遗传学课堂讲授中，综合各种趣味性教学技能，采用故事引导、比喻拟人、动画模拟、套用小品、古语今用、寓言俗语、打油诗、热点流行语、漫画卡通画、视频插入、连环提问、故意歪曲、故意夸大、标新立异、滑稽比喻、一语双关、答非所问、诙谐夸张等讲授方法，发挥学生“无意识”心理活动，集中学生注意力、增强学生记忆力，帮助理解、启迪思维、丰富想象，学生可以毫不费力、轻松愉快地学懂知识。

从课程讲授方法的趣味性调查（如图3）看，学生认为漫画卡通画、打油诗、热点流行语、故事、一语双关等趣味性较高，而连环提问、古语今用、故意夸大等趣味性不高。当然，趣味教学在教学中的表现形式多种多样：一是语言趣味，语言趣味的最佳表现是幽默，幽默是教师的课堂口头语言，在导语、插语、结语中有意采用妙语警句、双关语、故错等修辞手段来制造趣味，可收到愉悦谐趣的艺术效果；二是动作趣味，教师在教学中利用趣味化的眼神表情、体态、手势等动作形象，以引起学生的注意或沉思；三是辅助趣味，如辅助教师教学的直观教具模型、标本、挂图、表格等，具有引人发笑的特点。趣味是一种很难界定的心理现象，不同教师使用方法不尽一致，医学遗传学课堂教学中需灵活使用。

4 趣味教学法对提高学生能力调查

趣味教学以其独特艺术魅力在学生的愉悦中提高教学艺术效果和水平，体现机智性、娱乐性、教育性，推动学生对知识、信息的追踪和吸收。趣味用诙谐语言、形象化的手法，暗示自己的思想，启发人们思考，产生意味深长的美感。趣味集中学生注意力、增强学生记忆力，帮助理解、启迪思维、丰富想象。趣味可以使学生毫不费力、轻松愉快地学懂知识，潜移默化地开发智力，提高各种能力。

表观遗传学和遗传学的关系范文第5篇

【摘要】

目的RAS相关结构域蛋白1A基因（RASassociateddomainfamily1Agene，RASSF1A）启动子区超甲基化介导的基因转录失活在卵巢癌中频见，可作为卵巢癌诊治过程中有意义的分子生物学指标，RAS相关结构域蛋白2A基因（RASassociateddomainfamily2Agene，RASSF2A）与RASSF1A同源，其基因异常甲基化在多种肿瘤发生发展中发挥重要作用。本研究探讨上皮性卵巢癌组织RASSF2A甲基化水平，并分析其临床意义及高甲基化与mRNA表达情况的相关性。方法选择2013－10－01－2014－12－31聊城市人民医院手术治疗的50例上皮性卵巢癌、27例交界性上皮性卵巢肿瘤和20例良性上皮性卵巢肿瘤患者，应用甲基化特异性PCR（MSP）检测卵巢肿瘤组织中RASSF2A基因启动子甲基化状态，采用RT－PCR检测其mRNA表达水平。采用5－氮杂2′－脱氧胞苷（5－aza－dC）对人卵巢癌细胞株SKOV3、3AO进行去甲基化干预实验，并检测药物作用前后RASSF2A基因启动子甲基化及其mRNA的表达情况。结果RASSF2A基因mRNA在良性上皮性卵巢肿瘤中的表达阳性率为95．00％（19／20），交界性上皮性卵巢肿瘤为59．26％（16／27），上皮性卵巢癌组织为34．00％（17／50），表达强度依次下降，差异有统计学意义，χ2＝21．855，P＜0．001。RASSF2A基因启动子在良性上皮性卵巢肿瘤组织中的甲基化率为0（0／20），交界性上皮性卵巢肿瘤为22．22％（6／27），上皮性卵巢癌组织为46．00％（23／50），差异有统计学意义，χ2＝15．474，P＜0．001。RASSF2A甲基化水平与卵巢癌患者的年龄、病理类型、临床分期、组织分化程度及淋巴结转移无明显相关性。RASSF2A基因甲基化与其mRNA的表达呈负相关，甲基化阳性组织的mRNA表达水平明显低于甲基化阴性组织。5－aza－dC药物作用后，卵巢癌细胞株中RASSF2A基因甲基化被逆转，而其基因表达明显升高。结论RASSF2A启动子区高甲基化导致的基因表达沉默与上皮性卵巢癌的发生发展有关。

【关键词】

上皮性卵巢癌；甲基化；RAS相关结构域蛋白2A基因；基因检测

上皮性卵巢癌是女性生殖系统中恶性程度最高和预后最差的肿瘤，其病死率居妇科恶性肿瘤首位［1］。大量研究已证实，RAS相关结构域蛋白1A基因（RASassociateddomainfamily1Agene，RASSF1A）启动子区超甲基化介导的基因转录失活是卵巢癌中的频发事件，可作为卵巢癌诊治过程中有意义的分子生物学指标［2－4］。与RASSF1A具有高度同源性的RAS相关结构域蛋白1A基因（RASassociateddomainfamily2Agene，RASSF2A）异常甲基化在多种肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。本研究通过RT－PCR和MSP方法检测良性上皮性卵巢肿瘤、交界性上皮性卵巢肿瘤和上皮性卵巢癌组织及卵巢癌细胞株中RASSF2AmRNA的表达及其启动子甲基化状态，分析RASSF2A启动子甲基化与其mRNA的表达以及卵巢癌临床病理特征的关系，探讨RASSF2A启动子区甲基化在卵巢癌发生发展中的作用。

1材料与方法

1．1标本来源收集2013－10－01－2014－12－31聊城市人民医院妇产科收治的上皮性卵巢癌患者50例，交界性上皮性卵巢肿瘤27例，良性上皮性卵巢肿瘤20例。所有组织标本均经病理学确诊，所有患者术前均未接受任何放化疗或激素治疗。标本采集在离体后10min内进行，并迅速放入液氮罐保存，后转移至－80℃冰箱保存。上皮性卵巢癌病例中，依据2006年FIGO分期标准，Ⅰ～Ⅱ期19例，Ⅲ～Ⅳ期31例；依据2003年WHO组织学分类标准，浆液性腺癌24例，黏液性腺癌16例，子宫内膜样癌10例；高分化10例，中分化15例，低分化25例；有淋巴转移27例，无淋巴转移23例；年龄＜50岁者19例，≥50岁者31例。

1．2细胞株卵巢癌细胞株SKOV3和3AO由聊城市人民医院中心实验室提供。

1．3主要试剂Trizol试剂购自美国Invitrogen公司，DNA甲基化试剂盒购自德国Qiagen公司，引物均由上海生工设计合成。

1．4实验方法

1．4．1细胞培养及药物处理在37℃、5％CO2及饱和湿度的孵育箱中静置培养卵巢癌细胞株，用含10％胎牛血清的RPMI1640细胞培养基及时换液。用终浓度为10μmol／L的5－aza－dC处理卵巢癌细胞株，常规换液，保持上述药物浓度。于药物连续作用72h后收集细胞。

1．4．2RT－PCR检测参照Trizol试剂说明书提取组织及细胞总RNA。测得其浓度及纯度符合实验要求后，取2μL总RNA进行逆转录。所得cDNA经半定量PCR扩增。RASSF2A基因上游序列为5′－GCG－CCTAGAACGTGTTTTTC－3′，下游序列为5′－ACT－AGGCGTCCTCACATTGC－3′，扩增产物长度为563bp。以GAPDH作为内参基因，上游为5′－CAA－CGGATTTGGTCGTATT－3′，下游为5′－CACAGTC－TTCTGGGTGGC－3′，扩增片段长度为166bp。PCR反应条件为95℃10min，95℃30s，58℃30s，72℃30s，30个循环，最后72℃延伸10min。扩增产物在2％琼脂糖凝胶电泳，紫外线下观察实验结果。

1．4．3DNA的提取及亚硫酸盐修饰采用酚氯仿法提取组织及细胞总DNA，并对基因组DNA进行亚硫酸盐修饰，按照甲基化特异性PCR试剂盒说明书进行。所得产物直接用于PCR扩增或保持在－20℃冰箱保存备用。

1．4．4甲基化特异性PCR使用2对引物检测RASSF2A基因启动子甲基化状态。甲基化引物正义链为5′－GTTCGTCGTCGTTTTTTAGGCG－3′，反义链为5′－AAAAACCAACGACCCCCGCG－3′，非甲基化引物正义链为5′－AGTTTGTTGTTGTTTTTTA－GGTGG－3′，反义链为5′－AAAAAACCAACAACCC－CCACA－3′，扩增产物长度均为108bp。反应条件为95℃预变性10min，95℃变性30s，58℃复性30s（甲基化）；54℃复性30s（非甲基化），72℃延伸30s，35个循环，最后72℃延伸10min。所得产物电泳后摄像，分析结果。

1．4．5甲基化结果判定标准若仅甲基化引物扩增出阳性条带，为完全甲基化；若仅非甲基化引物扩增出阳性条带，为非甲基化；若两者均扩增出阳性条带，为部分甲基化。

1．5统计学方法采用SPSS13．0分析数据。RASSF2A甲基化、mRNA表达在卵巢肿瘤组织间的差异以及基因甲基化与临床病理特征等计数资料采用χ2检验或Fishier确切概率法。RASSF2A甲基化及其表达之间的关系采用Spearman相关性分析法。卵巢癌细胞系中RASSF2AmRNA表达量比较采用t检验。检验水准α＝0．05。

2结果

2．1卵巢肿瘤组织RASSF2AmRNA的表达表1和图1所示，卵巢良性肿瘤、交界性肿瘤及卵巢癌组织中RASSF2AmRNA表达率依次降低，分别为95．00％（19／20）、59．26％（16／27）和34．00％（17／50），差异有统计学意义，χ2＝21．855，P＜0．001。两两比较结果显示，卵巢癌组与交界性肿瘤组比较，χ2＝4．568，P＝0．033；卵巢癌组与良性肿瘤组比较，χ2＝21．280，P＜0．001；交界性肿瘤组与良性肿瘤组比较，χ2＝7．719，P＝0．005；差异均有统计学意义。

2．2卵巢肿瘤组织RASSF2A基因甲基化水平表1和图2所示，97例卵巢组织标本均成功进行了MSP实验。50例卵巢癌组织标本中有13例发生了部分甲基化，10例完全甲基化，甲基化频率为46．00％（23／50）；27例交界性卵巢肿瘤中甲基化阳性率为22．22％（6／27），其中2例为完全甲基化。而20例良性卵巢肿瘤组织均未扩增出甲基化阳性条带，甲基化频率为0，差异有统计学意义，χ2＝15．474，P＜0．001。

2．3RASSF2A基因甲基化与其表达的相关性表2所示，RASSF2A基因甲基化状态与其mR－NA表达水平呈负相关。在RASSF2A基因发生甲基化的组织中，RASSF2A基因表达明显降低，提示RASSF2A基因高甲基化可能是该基因表达沉默的原因之一。

2．4甲基化状态与卵巢癌临床病理特征相关性表3所示，RASSF2A甲基化程度与卵巢癌患者的年龄、病理类型、临床分期、分化程度及淋巴结转移之间无明显的相关性。

2．55－aza－dC作用结果图3所示，卵巢癌细胞株SKOV3和3AO中均检测到RASSF2A基因甲基化，经去甲基化药物5－aza－dC作用后，SKOV3细胞由完全甲基化转变为非甲基化，而3AO细胞甲基化状态被部分逆转。SKOV3和3AO中RASSF2AmRNA表达水平较低，经药物干预后，SKOV3（t＝－5．258，P＝0．006）和3AO细胞株（t＝－3．060，P＝0．038）RASSF2AmRNA表达水平明显升高，差异有统计学意义。

3讨论

近年来，随着肿瘤分子生物学及表观遗传学的发展，肿瘤抑制基因失活在癌症发生发展中的作用越来越受到人们的重视。总的来说，其机制可概括为遗传学机制及表观遗传学机制，换言之，肿瘤抑制基因功能的失活既可以是不可逆的，即遗传学机制，如基因的突变或染色体的缺失，也可以是可逆的，即表观遗传学机制，如基因甲基化或组蛋白修饰。与遗传学不同，表观遗传学主要研究内容不涉及DNA序列的改变，且在细胞分裂过程中具有可遗传的、可逆性的基因组修饰作用［5］。DNA甲基化是哺乳动物基因组中最普遍的表观遗传学事件。相对于Knudson’s的二次打击学说，基因甲基化仅靠一次打击就可导致基因失活，肿瘤易感性增加［6］。RASSF2是新近发现的RASSF家族成员之一，生物信息学分析显示，RASSF2与其他成员一样，也含有RAS相关域［7］。RASSF2位于人类常染色体20p13，有329个氨基酸的开放阅读框，11个外显子。根据不同的启动子和外显子选择剪接，可形成RASSF2A、RASSF2B和RASSF2C3个不同的转录本，其中，RASSF2A是最长的转录本，也是唯一一个含有5′CpG岛的转录本。RASSF2A在卵巢癌组织中发挥抑癌基因的作用，如抑制细胞生长，阻滞细胞周期，促进细胞凋亡等，是一个肿瘤抑制基因。本研究分析了RASSF2A基因在上皮性卵巢癌组织中的转录表达及其甲基化水平。RT－PC检测结果显示，RASSF2A基因表达水平在良性卵巢肿瘤、交界性肿瘤及卵巢癌组织中依次降低，提示RASSF2A的转录失活，可能参与了卵巢癌的恶性演进过程，RASSF2A在上皮性卵巢癌中也起到抑癌基因的作用。张娴等［8］研究结果显示，RASSF2A基因甲基化可能参与了宫颈癌的发生，与宫颈癌的恶性进展密切相关。本研究结果显示，良性卵巢肿瘤组织中未发生RASSF2A启动子区甲基化，而基因异常甲基化从交界性肿瘤到癌呈逐渐上升的趋势，RASSF2A基因甲基化从无到有，从少到多的现象，说明了RASSF2A基因启动子区甲基化从卵巢上皮增殖阶段就开始起作用，与卵巢癌发生密切相关。多项研究表明，RASSF2A启动子区高甲基化与基因表达沉默有关［9－11］。本研究结果表明，在发生RASSF2A甲基化的组织中，其基因表达水平明显下降，两者呈负相关。结果提示，在卵巢癌中RASSF2A启动子甲基化是导致其低表达或者表达缺失的重要原因，这在细胞试验中也得到验证。应用甲基转移酶抑制剂5－aza－dC对卵巢癌细胞株进行去甲基化处理后，卵巢癌细胞株的基因启动子甲基化被逆转，而其mR－NA的表达水平明显升高，从而进一步证实了RASSF2A启动子CpG岛的异常甲基化在调节RASSF2A基因的表达中发挥重要作用。研究显示，RASSF2A基因甲基化程度与宫颈癌、胃癌的淋巴结转移有关［8，12］，而与胰腺癌和结直肠癌［9，13］患者临床病理特征无关。另有研究表明，基因启动子甲基化水平与癌症患者年龄密切相关［14］。在子宫内膜癌的研究中显示，＞45岁的患者更容易发生RASSF2A甲基化（P＝0．041）［15］。在结肠癌和口腔鳞癌中也发现，RASSF2A基因甲基化程度与年龄相关［13，16］。在生物个体发育过程中，伴随着时间的进程，DNA甲基化异常会不断呈现，由此认为，表观遗传学疾病是一种与年龄相关性疾病。这在某种程度上解释了为什么肿瘤多发生在老年人。检测DNA甲基化程度可作为细胞衰老的标志之一。本研究结果显示，RASSF2A基因甲基化水平与卵巢癌患者的临床病理参数之间无明显的相关性，是上皮性卵巢癌中的早期频发事件，随着患者年龄的增加，RASSF2A基因甲基化有增高的趋势，但差异无统计学意义，可能上皮性卵巢癌中RASSF2A基因甲基化不是年龄相关的表观遗传学改变。

综上所述，RASSF2A启动子区的高甲基化是卵巢癌发生和发展过程中的频发事件，是导致卵巢癌中RASSF2A低表达或表达缺失的重要原因，其参与了卵巢癌的发病过程，并在卵巢癌的发生和发展中发挥着重要作用。监测RASSF2A基因启动子CpG岛甲基化水平可作为表观遗传学的分子靶标，指导卵巢癌的诊断及其预后判定。

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