生物相容性的定义
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生物相容性的定义范文第1篇
2 生物材料的类型与应用 生物材料种类繁多,到目前为止,被详细研究过的生物材料已经超过一千种,在医学临床上广泛应用的也有几十种,涉及材料学科各个领域。依据不同的分类标准,可以分为不同的类型。
2.1 以材料的生物性能为分类标准根据材料的生物性能,生物材料可分为生物惰性材料、生物活性材料、生物降解材料和生物复合材料四类。
2.1.1 生物惰性材料 生物惰性材料是指一类在生物环境中能保持稳定,不发生或仅发生微弱化学反应的生物医学材料,主要是生物陶瓷类和医用合金类材料。由于在实际中不存在完全惰性的材料,因此生物惰性材料在机体内也只是基本上不发生化学反应,它与组织间的结合主要是组织长入其粗糙不平的表面形成一种机械嵌联,即形态结合。生物惰性材料主要包括以下几类:(1)氧化物陶瓷 主要包括氧化铝陶瓷和氧化锆陶瓷.氧化铝陶瓷中以纯刚玉及其复合材料的人工关节和人工骨为主,具体包括纯刚玉双杯式人工髋关节;纯刚玉— 金属复合型人工股骨头;纯刚玉—聚甲基丙烯酸酯—钴铬钼合金铰链式膝关节,其他人工骨、人工牙根等。(2)玻璃陶瓷 该材料主要用来制作部分人工关节。(3)Si3N4 陶瓷 该类材料主要用来制作一些作为替代用的较小的人工骨,目前还不能用作承重材料。(4)医用碳素材料 它主要被作为制作人工心脏瓣膜等人工脏器以及人工关节等方面的材料。(5)医用金属材料 该类材料是目前人体承重材料中应用最广泛的材料,在其表面涂上活性生物材料后可增加它与人体环境的相容性.同时它还能制作各类其他人体骨的替代物。
2.1.2 生物活性材料生物活性材料是一类能诱出或调节生物活性的生物医学材料。但是,也有人认为生物活性是增进细胞活性或新组织再生的性质。现在,生物活性材料的概念已建立了牢固的基础,其应用范围也大大扩充. 一些生物医用高分子材料,特别是某些天然高分子材料及合成高分子材料都被视为生物活性材料.羟基磷灰石是一种典型的生物活性材料。由于人体骨的主要无机质成分为该材料,故当材料植入体内时不仅能传导成骨,而且能与新骨形成骨键合。在肌肉、韧带或皮下种植时,能与组织密合,无炎症或刺激反应.生物活性材料主要有以下几类:
(1)羟基磷灰石,它是目前研究最多的生物活性材料之一,作为最有代表性的生物活性陶瓷—羟基磷灰石(简称HAP)材料的研究, 在近代生物医学工程学科领域一直受到人们的密切关注.羟基磷灰石 [Ca10(PO4)6(OH)2]是脊椎动物骨和齿的主要无机成分,结构也非常相近,与动物体组织的相容性好、无毒副作用、界面活性优于各类医用钛合金、硅橡胶及植骨用碳素材料。因此可广泛应用于生物硬组织的修复和替换材料,如口腔种植、牙槽脊增高、耳小骨替换、脊椎骨替换等多个方面.另外,在HA 生物陶瓷中耳通气引流管、颌面骨、鼻梁、假眼球以及填充用HA颗粒和抑制癌细胞用HA微晶粉方面也有广泛的应用.又因为该材料受到本身脆性高、抗折强度低的限制,因此在承重材料应用方面受到了限制.现在该材料已引起世界各国学者的广泛关注。目前制备多孔陶瓷和复合材料是该材料的重要发展方向,涂层材料也是重要分支之一。该类材料以医用为目的,主要包括制粉、烧结、性能实验和临床应用几部分。
(2)磷酸钙生物活性材料 这种材料主要包括磷酸钙骨水泥和磷酸钙陶瓷纤维两类.前者是一种广泛用于骨修补和固定关节的新型材料,有望部分取代传统的PMMA 有机骨水泥. 国内研究抗压强度已达60MPa 以上。后者具有一定的机械强度和生物活性,可用于无机骨水泥的补强及制备有机与无机复合型植入材料。
(3)磁性材料 生物磁性陶瓷材料主要为治疗癌症用磁性材料,它属于功能性活性生物材料的一种。把它植入肿瘤病灶内,在外部交变磁场作用下,产生磁滞热效应,导致磁性材料区域内局部温度升高,借以杀死肿瘤细胞,抑制肿瘤的发展。动物实验效果良好。
(4)生物玻璃 生物玻璃主要指微晶玻璃,包括生物活性微晶玻璃和可加工生物活性微晶玻璃两类。目前关于该方向的研究已成为生物材料的主要研究方向之一。
2.1.3 生物降解材料所谓可降解生物材料是指那些在被植入人体以后,能够不断的发生分解,分解产物能够被生物体所吸收或排出体外的一类材料,主要包括β-TCP 生物降解陶瓷和生物陶瓷药物载体两类,前者主要用于修复良性骨肿瘤或瘤样病变手术刮除后所致缺损,而后者主要用作微药库型载体,可根据要求制成一定形状和大小的中空结构,用于各种骨科疾病。
2.1.4 生物复合材料生物复合材料又称为生物医用复合材料,它是由两种或两种以上不同材料复合而成的生物医学材料,并且与其所有单体的性能相比,复合材料的性能都有较大程度的提高的材料。制备该类材料的目的就是进一步提高或改善某一种生物材料的性能。该类材料主要用于修复或替换人体组织、器官或增进其功能以及人工器官的制造,它除应具有预期的物理化学性质之外,还必须满足生物相容性的要求,这里不仅要求组分材料自身必须满足生物相容性要求,而且复合之后不允许出现有损材料生物学性能的性质。按基材分生物复合材料可分为高分子基、金属基和陶瓷基三类,它们既可以作为生物复合材料的基材,又可作为增强体或填料,它们之间的相互搭配或组合形成了大量性质各异的生物医学复合材料,利用生物技术,一些活体组织、细胞和诱导组织再生的生长因子被引入了生物医学材料,大大改善了其生物学性能,并可使其具有药物治疗功能,已成为生物医学材料的一个十分重要的发展方向,根据材料植入体内后引起的组织反应类型和水平,它又可分为近于生物惰性的、生物活性的、可生物降解和吸收等几种类型。人和动物中绝大多数组织均可视为复合材料,生物医学复合材料的发展为获得真正仿生的生物材料开辟了广阔的途径。
2.2 以材料的属性为分类标准
2.2.1 生物医用金属材料生物医用金属材料是用作生物医学材料的金属或合金,又称外科用金属材料或医用金属材料,是一类惰性材料,这类材料具有高的机械强度和抗疲劳性能,是临床应用最广泛的承力植入材料。该类材料的应用非常广泛,及硬组织、软组织、人工器官和外科辅助器材等各个方面,除了要求它具有良好的力学性能及相关的物理性质外,优良的抗生理腐蚀性和生物相容性也是其必须具备的条件。医用金属材料应用中的主要问题是由于生理环境的腐蚀而造成的金属离子向周围组织扩散及植入材料自身性质的退变,前者可能导致毒副作用,后者常常导致植入的失败。已经用于临床的医用金属材料主要有不锈钢、钴基合金和钛基合金等三大类。此外,还有形状记忆合金、贵金属以及纯金属钽、铌、锆等。
2.2.2 生物医用高分子材料 医用高分子材料是生物医学材料中发展最早、应用最广泛、用量最大的材料,也是一个正在迅速发展的领域。它有天然产物和人工合成两个来源,该材料除应满足一般的物理、化学性能要求外,还必须具有足够好的生物相容性。按性质医用高分子材料可分为非降解型和可生物降解型两类。对于前者,要求其在生物环境中能长期保持稳定,不发生降解、交联或物理磨损等,并具有良好的物理机械性能。并不要求它绝对稳定,但是要求其本身和少量的降解产物不对机体产生明显的毒副作用,同时材料不致发生灾难性破坏。该类材料主要用于人体软、硬组织修复体、人工器官、人造血管、接触镜、膜材、粘接剂和管腔制品等方面。这类材料主要包括聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲醛等. 而可降解型高分子主要包括胶原、线性脂肪族聚酯、甲壳素、纤维素、聚氨基酸、聚乙烯醇、聚己丙酯等。它们可在生物环境作用下发生结构破坏和性能蜕变,其降解产物能通过正常的新陈代谢或被机体吸收利用或被排出体外,主要用于药物释放和送达载体及非永久性植入装置.按使用的目的或用途,医用高分子材料还可分为心血管系统、软组织及硬组 织等修复材料。用于心血管系统的医用高分子材料应当着重要求其抗凝血性好,不破坏红细胞、血小板,不改变血液中的蛋白并不干扰电解质等。
2.2.3 生物医用无机非金属材料或称为生物陶瓷。生物医用非金属材料,又称生物陶瓷。包括陶瓷、玻璃、碳素等无机非金属材料。此类材料化学性能稳定,具有良好的生物相容性。一般来说,生物陶瓷主要包括惰性生物陶瓷、活性生物陶瓷和功能活性生物陶瓷三类。其中惰性生物陶瓷和活性生物陶瓷在前面已经简要作了介绍,而功能活性生物陶瓷是近年来提出的一个新概念.随着生物陶瓷材料研究的深入和越来越多医学问题的出现,对生物陶瓷材料的要求也越来越高。原先的生物陶瓷材料无论是生物惰性的还是生物活性的,强调的是材料在生物体内的组织力学环境和生化环境的适应性,而现在组织电学适应性和能参与生物体物质、能量交换的功能已成为生物材料应具备的条件。因此,又提出了功能活性生物材料的概念。它主要包括以下两类:(1)模拟性生物陶瓷材料 该类材料是将天然有机物(如骨胶原、纤维蛋白以及骨形成因子等)和无机生物材料复合,来模拟人体硬组织成分和结构,以改善材料的力学性能和手术的可操作性,并能发挥天然有机物的促进人体硬组织生长的特性。(2)带有治疗功能的生物陶瓷复合材料 该类材料是利用骨的压电效应能刺激骨折愈合的特点,使压电陶瓷与生物活性陶瓷复合,在进行骨置换的同时,利用生物体自身运动对置换体产生的压电效应来刺激骨损伤部位的早期硬组织生长。具体来说是由于肿瘤中血管供氧不足,当局部被加热到43~45℃时,癌细胞很容易被杀死。现在最常用的是将铁氧体与生物活性陶瓷复合,填充在因骨肿瘤而产生的骨缺损部位,利用外加交变磁场,充填物因磁滞损耗而产生局部发热,杀死癌细胞,又不影响周围正常组织。现在,功能活性生物陶瓷的研究还处于探索阶段,临床应用鲜有报道,但其发展应用前景是很光明的。各种不同种类的生物陶瓷的物理、化学和生物性能差别很大,在医学领域用途也不同.尤其是功能活性陶瓷更有不可估量的发展前途.临床应用中,生物陶瓷存在的主要问题是强度和韧性较差.氧化铝、氧化锆陶瓷耐压、耐磨和化学稳定性比金属、有机材料都好,但其脆性的问题也没有得到解决。生物活性陶瓷的强度则很难满足人体承力较大部位的需要。
2.2.4 生物医用复合材料此类材料在2.1.4 中已有介绍,此处不再详述
2.2.5 生物衍生材料生物衍生材料是由经过特殊处理的天然生物组织形成的生物医用材
料,也称为生物再生材料.生物组织可取自同种或异种动物体的组织. 特殊处理包括维持组织原有构型而进行的固定、灭菌和消除抗原性的轻微处理,以及拆散原有构型、重建新的物理形态的强烈处理.由于经过处理的生物组织已失去生命力,生物衍生材料是无生命力的材料. 但是,由于生物衍生材料或是具有类似于自然组织的构型和功能,或是其组成类似于自然组织,在维持人体动态过程的修复和替换中具有重要作用.主要用于人工心瓣膜、血管修复体、皮肤掩膜、纤维蛋白制品、骨修复体、巩膜修复体、鼻种植体、血液唧筒、血浆增强剂和血液透析膜等.
3. 生物材料的性能评价 目前关于生物材料性能评价的研究主要集中在生物相容性方面.因为生物相容性是生物材料研究中始终贯穿的主题.它是指生命体组织对生物材料产生反应的一种性能,该材料既能是非活性的又能是活性的.一般是指材料与宿主之间的相容性,包括组织相容性和血液相容性.现在普遍认为,生物相容性包括两大原则,一是生物安全性原则,二是生物功能性原则.生物安全性是植入体内的生物材料要满足的首要性能,是材料与宿主之间能否结合完好的关键.关于生物材料生物学评价标准的研究始于20 世纪70 年代,目前形成了从细胞水平到整体动物的较完整的评价框架.国际标准化组织(ISO)以 10993编号了17个相关标准,同时对生物学评价方法也进行了标准化.迫于现代社会动物保护和减少动物试验的压力,国际上各国专家对体外评价方法进行了大量的研究,同时利用现代分子生物学手段来评价生物材料的安全性、使评价方法从整体动物和细胞水平深入到分子水平.主要在体外细胞毒性试验、遗传性和致癌性试验以及血液相容性评价方法等方面进行了一些研究.但具体评价方法和指标都未统一,更没有标准化.随着对生物材料生物相容性的深入研究,人们发现评价生物材料对生物功能的影响也很重要.关于这一方面的研究主要是体外法。具体来说侧重于对细胞功能的影响和分子生物学评价方面的一些研究。总之,关于生物功能性的原则是提出不久的一个新的生物材料的评价方面,它必将随着研究的不断深入而向前发展.而涉及材料的化学稳定性、疲劳性能、摩擦、磨损性能的生物材料在人体内长期埋植的稳定性是需要开展评价研究的一个重要方面。
4 生物材料的发展趋势展望 生物材料科学是20 世纪新兴学科中最耀眼的新星之一。现在,生物材料科学已成为一门与人类现代医疗保健系统密切相关的边缘学科。其重要性不仅因为它与人类自身密切相关,还因为它跨越了材料、医学、物理、生物化学和现代高科技等诸多学科领域。现在对于该材料的研究已从被动地适应生物环境发展到有目的地设计材料,以达到与生物组织的有机连接。并随着生命科学和材料科学的发展,生物材料必将走向功能性半生命方向。生物材料的临床应用已从短期的替换和填充发展成永久性牢固种植,并与其它高科技(如电子技术、信息处理技术)相结合,制备富有应用潜力的医疗器械。生物材料的研究在世界各国也日益受到重视.四年一次的世界生物材料大会代表着国际上生物材料研究的发展动态和目前的水平。分析认为,以下几个方面是生物材料今后研究发展的几个主要方向:
(1)发展具有主动诱导、激发人体组织和器官再生修复功能的,能参与人体能量和物质交换产生相互结合的功能性活性生物材料,将成为生物材料研究的主要方向之一。
(2)把生物陶瓷与高分子聚合物或生物玻璃进行二元或多元复合,来制备接近人体骨真实情况的骨修复或替代材料将成为研究的重要方向之一。
(3)制备接近天然人骨形态的、纳微米相结合的、用于承重的、多孔型生物复合材料将成为方向之一。
(4)用于延长药效时间、提高药物效率和稳定性、减少用量及对机体的毒副作用的药物传递材料将成为研究热点之一。
(5)血液相容性人工脏器材料的研究也是突破方向之一。
(6)如何能够制备出纳米尺寸的生物材料的工艺以及纳米生物材料本身将成为研究热点之一。
生物相容性的定义范文第2篇
【关键词】靶向给药系统；靶向源动力；脂质体
Advance of the research on targeting drug delivery system ZHAN Xiao-Yong，ZHU Qing-Yi.Guangzhou Kingmed Center for Clinical Laboratory,Guangzhou 510330,China
【Abstract】 Objective To summarize the development of targeting drug delivery system. Method Based on the database of ScienceDirect and Pubmed，searched for the articles with targeting delivery system and development as their keywords. Result A great deal of related articles were found and only 16 of them were chosed to summarize and discuss. Conclusion Targeting drug delivery system is a novel commendable type of pharmacology preparation which will dramatically elevate the therapeutic efficacy of certain disease. However, some problems containing the stability and carrier materials safety are found in the preparation of targeting drug delivery system, if these problems are solved, it must bring us a bright future for the clinic use of this system.
【Key words】 Targeting drug delivery system;Targeting dynamia;Liposome
近30年来，医药科学发展迅速，药物种类呈现突出的增长。新药物不仅在制剂品种上大幅提高，而且在质量与剂型方面较之以前也有很大的发展。这些制剂类型按照历史的发展主要分为四代，即常规制剂、肠溶制剂，缓释制剂、靶向制剂。靶向制剂即靶向给药系统（Targeting drug delivery system，TDDS），它与第三代制剂一样，属于药物控制释放系统，涉及到药物学、生物学、化学、化工、材料学等诸多领域。给药系统（Drug delivery system）是20世纪60年代欧美科学家首先提出的一种新概念，具有给药量少，作用大，毒副作用小的优点。靶向给药系统诞生于20世纪70年代，是一种新的制剂技术和工艺，是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织，靶器官，靶细胞的给药系统。靶向给药系统也是一种药物载体系统，具有将药物选择性的传输并释放于靶组织、靶器官或者靶细胞，使靶区药物浓度增大，降低其他非靶部位浓度以减少毒副作用的特性[1]。靶向制剂最初只指向狭义的抗癌制剂，随着研究的深入，研究领域的拓宽，从给药途径，靶向专一性及特效型方面都有突破性进展，靶向制剂发展成为一切具有靶向性的制剂[2]。
1 靶向给药系统的分类
靶向给药系统最初的定义是狭窄的，专指具有抗癌作用的一些制剂，随着新工艺设备的使用，优秀载体物质和辅料的诞生及应用，靶向给药系统发展迅猛。传统的药物分类方式已经不能明晰的分别这些药物制剂的种类，现将靶向给药系统的分类简述如下（表1）。
2 靶向给药系统的设计理论
靶向给药系统与其他的制剂类型相比最突出的特点是具有靶向性。该系统的靶向机制可以分为生物物理靶向、生物化学靶向、生物免疫靶向及双重、多重靶向。根据这些靶向理论可以设计出基于不同机制的靶向给药系统[2]。
2．1 生物物理学特性设计靶向给药系统 生物物理靶向是根据机体的组织生理学特性对不同大小微粒的滞留性不同，选择性地聚集于肝、脾、肺、淋巴部位释放药物而发挥疗效。Brused等[3]通过实验证实未经修饰的100～200 nm的微粒系统进入血液循环后很快被网状内皮系统（RES）巨噬细胞从血液中清除，最终达到肝Kupfer细胞溶酶体中，而50～100 nm纳米粒系统能进入肝实质细胞中；10 nm微粒可以阻滞于毛细血管床，达到肝脏、肾脏和荷瘤器官中。基于这种原理，可以将药物制成不同大小的纳米粒子实现对于不同器官组织的生物物理靶向，或者将药物包裹于可生物降解的生物相容性高分子纳米粒子中, 以实现缓释与生物物理靶向。
2．2 生物化学靶向理论设计靶向给药系统 生物化学靶向是根据药物微粒或者药物载体微粒表面电荷、表面疏水性质和表面吸附大分子的不同，可以达到不同的器官以实现靶向性而设计。根据药物微粒表面吸附大分子的不同可以达到不同器官，以实现主动靶向给药。Pino等[4]研究表明，内皮血窦腔面富含糖残基，用外源凝集素试验证明含有甘露糖、半乳糖、N-乙酰葡萄糖胺、N-乙酰半乳糖胺残基, 而内皮外膜无上述糖残基，因此利用糖残基与血红蛋白、免疫球蛋白特异结合的特性实现骨髓的主动靶向给药。根据药物微粒表面电荷的不同也可以实现靶向给药。De-Byuyn等[5]证明内皮细胞血窦面存在唾液酸及一对神经氨酸酶不敏感的未知阴性离子，实验发现，在微粒被摄取的内皮细胞周围无唾液酸存在，而该阴离子物质浓度显著升高，揭示这种局部高浓度可能与内皮细胞摄取血循环中的微粒进入骨髓有关。
2．3 生物免疫靶向理论设计靶向给药系统 生物免疫靶向是利用生物的受体、免疫机能而设计的靶向给药系统。该系统利用受体介导的内吞作用或者抗体与配体结合的特性，实现向细胞的靶向运输。在肝病的靶向给药研究中，Morell等[6]发现哺乳动物肝实质细胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R），该受体可以专一的识别以半乳糖为端基的糖蛋白，以这类糖蛋白为载体，或者将此糖蛋白结合到高分子载体的表面，就可以将药物靶向至肝实质细胞，主动向肝溶酶体细胞转运，而受体重新回到细胞膜，发生受体循环，可以重复利用。ASGP-R介导系统对肝有较高的亲和性，且肝脏吸收迅速。该类大分子可模拟去唾液酸糖蛋白，达到肝靶向的目的。在肝非实质细胞中还存在甘露糖受体，甘露糖基化的蛋白作为其配体可以与其结合，基于这种原理，可以利用甘露糖受体设计出靶向至肝非实质细胞的给药系统。 抗原抗体的结合实质上是抗原表位与抗体超变区中抗原结合点之间的结合。由于两者在化学结构和空间构型上呈互补关系，所以抗原与抗体的结合具有高度的特异性。利用抗原抗体特异性结合的特性，以抗体作为靶向给药载体通过注射途径将药物运送到靶区部位也是基于生物免疫靶向理论设计靶向给药系统。
2．4 多重靶向理论设计靶向给药系统 多重靶向指的是利用以上介绍的靶向理论设计的具有两个或两个以上靶向机制的靶向给药系统。该靶向给药系统往往具有更加专一的靶向性。
3 靶向给药系统的靶向源动力
靶向给药系统按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂等。这些制剂的源动力各不同。
3．1 被动靶向的源动力及作用机制 被动靶向即自然靶向，它的靶向源动力来自于机体的正常生理活动。在被动靶向系统中，药物以微粒（乳剂、脂质体、微囊、微球等）为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官。被动靶向制剂的作用机制为：网状内皮系统（RES）具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小（直径0．1～3 μm）的微粒作为异物摄取于肝、脾；较大直径（7～30 μm）微粒不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而直径< 50 nm微粒可以通过毛细血管末梢进入骨髓。一般的微粒给药系统都具有被动靶向给药的性能[3]。
3．2 主动靶向的源动力及作用机制 主动靶向是指药物载体表面经修饰后，药物微粒不被单核吞噬系统识别，或其连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合。主动靶向的源动力在于微粒表面的特殊性质，使其能够逃避单核吞噬系统的作用，而被靶组织、靶器官或者靶细胞识别。主动靶向给药系统的作用机制为：通过周密的生物识别设计，如抗体识别、受体识别、免疫识别等将药物导向特异的识别靶。所以有人形象地将主动靶向给药系统称为“药物导弹”[7]。抗体识别是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。受体识别是因为体内某些组织和器官中存在一些特殊的受体，能选择性地识别具有特异性的配体，利用受体与配体的专一性结合，将药物与配体共价结合制成共轭物，或者在药物载体上连接受体所能识别的配体。
3．3 前体靶向的源动力及作用机制 前体靶向即活性药物衍生成的药理惰性物质的前体药物，前体药物能在体内的靶器官或靶组织经化学反应或酶反应，使药理惰性物质再生为活性的母体药物而仅在靶器官或靶组织发挥正常的药理作用，在非靶组织则不能。前体靶向的源动力在于不同器官或组织的特异的化学反应或酶反应的选择作用。
4 靶向给药系统靶向性的影响因素
靶向制剂之所以具有特定器官的靶向性，主要由于制成靶向给药系统的微粒在机体内部受到物理和生理的作用而有选择地聚集于肝、脾、肺和淋巴等组织器官中。靶向给药系统的靶向性受体受生理因素及载药微粒粒径及表面性质的影响。
4．1 体内生理因素对靶向给药的影响 体内生理因素主要是巨噬细胞的吞噬作用[8]。单核巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素 (IgG、补体Cb3或纤维连结蛋白fibrinectin) 和巨噬细胞上的有关受体完成。吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞的表面，然后通过内在的生化作用被巨噬细胞摄取。
4．2 载药微粒粒径及表面性质对靶向给药系统的影响 微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素及其吸附程度，同时决定了吞噬的途径和机制。例如，用戊二醛处理过的红细胞容易受IgG的调理，从而通过Fc受体被迅速吞噬；用N-乙基顺丁烯二酰亚胺处理过的红细胞则受Cb3因子的调理，以最少的膜受体接触被吞噬。有亲水表面的微粒不易受调理也就较少被吞噬而易浓集于肺部；如果亲水性表面吸附免疫球蛋白，使其表面具有疏水性，则容易被巨噬细胞吞噬而作用向于肝部；带负电荷的微粒zeta电位的绝对值越大，静脉注射后越易为肝脏单核巨噬细胞系统滞留而靶向于肝部；带正电荷的微粒则易被肺部毛细血管截留而靶向于肺部。微粒表面接有配体则可以逃避单核吞噬系统的吞噬作用，靶向到具有相应受体的细胞或组织。
5 典型的靶向给药系统
5．1 脂质体 脂质体是磷脂质分子在水溶液中排列成封闭式多双分层小球状新型药物载体，也称类脂小球或人工细胞。20世纪60年代初，Banham首先发现并制备了脂质体。70年代，人们开始将脂质体作为药物的载体并用于控制药物的释放，脂质体可将药物包封于类脂质双分子层内而形成的超微型球状载体制剂。可作为抗癌药物、抗寄生虫等药物载体，具有靶向性，还可增加药物稳定性或起控释作用。其具有制备简单、无毒、无免疫原性、易实现药物靶向性等特点而日益受到人们的重视。
5．1．1 脂质体的分类 根据结构的不同，可将脂质体分为不同的种类。主要有以下几种：① 单室脂质体，粒径
5．1．2 脂质体实现靶向给药的原理 脂质体可以通过被动靶向和主动靶向作用实现靶向给药。
被动靶向：指将表面未经任何修饰的脂质体包裹药物注入体内，脂质体由于其粒径大小的因素，具有聚集于某些组织的趋势，从而实现不同组织的靶向给药。如将未经修饰的脂质体经静脉注射，很快被网状内皮系统所摄取，集中在肝、脾、肺、淋巴结、骨髓等部位，因而实现靶向给药。如果将脂质体经肌肉或皮下注射，则有80%储存于注射部位，而皮肤外用脂质体则能进入角质层深部，甚至表皮下方的真皮层，利于在局部形成较高浓度的药物，增强药物在局部的活性，这对于皮肤外用制剂的研制有非常重要的意义[9]。
主动靶向：指在脂质体双层膜上接上抗体、受体配体、糖残基、激素等归巢装置(homing devices)作用于特定的靶器官或靶细胞，并释放出药物包被而产生作用。通过被动靶向作用实现靶向给药的脂质体主要有免疫脂质体、受体脂质体两大类。
免疫脂质体：即单克隆抗体修饰的脂质体，它通过抗原-抗体反应将脂质体结合至特定的靶细胞或器官而实现靶向给药。Park等[10]将脂质体阿霉素与具有肿瘤靶向性anti-HER2单克隆抗体相连接对大鼠体内的肿瘤进行治疗，其实验结果证明，阿霉素免疫脂质体与单纯的阿霉素相比，具有提高抗肿瘤效果及减少全身药物毒性，提高了药物的治疗指数即对肿瘤的靶向性。
受体介导靶向脂质体：即受体脂质体，利用受体与配体特异性相互作用将配体标记的脂质体靶向引导至具有配体特异性受体的细胞、组织或器官。Gijsens等[11]合成了转铁蛋白标记的PEG-脂质体，用以包裹光敏剂AlPcS4传递至Hela细胞，结果发现比单独用PEG-脂质体传递效率要高10倍，即该脂质体具有明显的靶向性。
此外，尚有一些特殊性质的脂质体用于靶向给药系统，如热敏脂质体、pH敏感脂质体、磁性脂质体等多种特殊脂质体靶向给药系统。
5．1．3 脂质体作为靶向给药系统存在的问题 脂质体作为靶向给药系统的载体具有制备简单、无毒、无免疫原性等突出的优点，但同时也存在一些不足之处。如一般脂质体作为靶向给药系统是利用其被动靶向性至网状内皮系统，如要达到特异组织、器官或者细胞的靶向性，则需要在脂质体上接抗体、受体的配体、糖链等。其次由于脂质体的脂溶性特点，它对于某些水溶性药物的包封率比较低，药物易于从脂质体中渗漏出来，这些因素影响了脂质体的稳定性。再次，常规方法制得的脂质体易于聚集和融合，这些缺点都需要进一步克服。
5．2 纳米粒 纳米粒(nanoparticles，NP)是纳米尺度范围大小的固态胶体微粒，包括纳米脂质体、纳米球、固体脂质纳米粒、纳米囊等。纳米粒作为胶态药物载体有许多独特的优点，已成为国内外医药学的重要研究方向。1976年Birrenbach[12]等首次提出纳米粒的概念和制备方法，1979年Couvrcur等首次制备了体内可以生物降解的纳米粒，为纳米粒在医药领域的应用和发展带来了希望。纳米粒具有缓释性、稳定性、安全及靶向性好的优点，在靶向给药的应用中具有独特的优势和潜在的应用价值。用于运载药物的纳米粒子，通常是一些高分子化合物，能与药物交联吸附并携带其通过各种细胞膜，但通过机制尚不十分清楚[13]。
5．2．1 作为靶向给药系统纳米粒的载体材料 作为靶向给药系统的纳米粒，其制备材料可以是天然或人工合成的高分子材料。天然高分子材料分为蛋白类(白蛋白、明胶和植物蛋白)和多糖类(纤维素和淀粉及其衍生物 、海藻酸盐、壳多糖和脱乙酰壳多糖等)，如按来源则可分为动物来源和植物来源的高分子。多糖类天然高分子材料壳聚糖目前已经有研究者将其制作为纳米颗粒并包裹药物“多柔比星”（DOX）。共聚焦成像表明该粒子是通过内吞途径进入细胞内，并在细胞内释放DOX。蛋白质类高分子载体材料主要包括动物源蛋白如牛血清白蛋白、明胶等，是最早用于靶向给药系统载体材料的蛋白质[14]。蛋白类高分子均易于代谢，并能以相对非专一的形式包埋药物。因此，可用于生物降解纳米颗粒的制备。此外，蛋白分子中的大量功能团(氨基和羧基等)有利于将药物分子专属性地连接到纳米颗粒表面，并且适于制备缀合物，通过表面修饰连接适当配体以达到受体介导的主动靶向。
用于制备纳米粒的人工合成的高分子材料包括生物可降解的聚酯类如聚乳酸（PLA），乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)，它们都是目前公认的良好的可降解生物相容性材料，其作为纳米给药载体材料的研究较多，主要作为控释骨架，具有骨架和缓释的双重作用[15] 。交链聚酯如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA，主要是聚氰基丙烯酸正丁酯（PBCA），聚原酸酯以及聚酐也用于纳米靶向给药系统的制备，而非降解型的聚苯乙烯、聚酰胺、聚甲基丙烯酸酯等也有研究报道。
5．2．2 纳米粒作为靶向给药系统存在的问题 目前，人工合成的高分子材料和天然高分子材料作为制备纳米靶向给药系统载体材料，两类材料各有利弊。它们作为新型给药系统的载体材料的产业化仍需要进一步的研究与开发[16]。天然高分子材料具有毒性低，生物相容性好的优点，但同时也有成分复杂，批间差异较大，纯化困难等缺点。人工合成的高分子材料纯度高，性能容易控制，可选择性强，但存在溶剂残留和未知毒性，生物相容性较天然高分子差的缺点[14]。所以对不同材料开发应该系统深入，这样才更能为靶向给药新剂型的临床应用奠定基础[16]。
6 靶向给药系统的前景
靶向给药系统是一种新的药物制剂类型的一种较为理想的给药方式。利用靶向给药系统的特性，可以较为精确的控制药物释放到特定的组织、器官或细胞，延长药物的传递过程，长时间的保持靶区的药物浓度，具有毒性小，生物利用度高等优点。随着靶向给药系统理论研究的不断深入，制剂工艺的不断提高以及相关学科领域的发展，今后，利用靶向给药系统作为靶向治疗，将是一些疑难疾病特别是肿瘤治疗的主流。但在靶向给药系统的研发过程中，也遇到了一些需要解决的问题：一是靶向给药系统的稳定性，特别是通过静脉注射给药靶向制剂在血液中的稳定性；二是要继续探究靶向给药系统颗粒大小与表面性质对于靶向给药系统靶向性的影响；三是需要继续发展新的靶向给药系统的载体材料，使其具有更好的生物相容性，生物可降解性以及更好的缓释速度。四是要继续探寻靶向给药系统在体内的药物动力学规律，为靶向给药系统的理论发展奠定进一步的基础。相信随着研究的不断深入，以上问题将得到很好的解决，在生物化学，免疫学，细胞生物学，药理学，材料学等多学科的协同作用下，靶向给药系统将有进一步的发展。
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生物相容性的定义范文第3篇
【关键词】 量子点; 细胞毒性; 毒理学; 文献综述
量子点(quantum dot，QD)是一种由Ⅲ～Ⅴ族或Ⅱ～Ⅵ族元素组成的纳米微晶体，一般是以半导体材料为内核，外面包裹第2种半导体材料来构成，可以接受激发产生荧光。典型的QD尺寸为2～10 nm，具有一些传统有机荧光染料所不具备的优点：荧光强度强，稳定性好，经修饰以后生物相容性较好[1-2];耐光性好，荧光寿命长，抗漂白能力强[3-5];用同一激发光源激发不同尺寸的QD，可获得从蓝到红的一系列不同颜色的光[6-8]，可同时静态或动态观察多种亚细胞结构，使得活体多色荧光成像成为可能;发射光谱窄且不拖尾，可减少给体与受体发射光谱的重叠，从而避免相邻通道的互相干扰而方便观察[9-11]。
QD的优异性能使之具有广泛的应用前景，如研究开发新型太阳能电池、发光器件、遗传物质的标记、细胞蛋白标记与跟踪、与磁性粒子结合对肿瘤进行可视化的磁热疗等等[12-17]。随着QD的广泛应用，其毒性与生物安全性也得到了广大科技工作者的高度重视。国内外对QD的细胞毒性及其作用机制方面有过较多的研究，作者就近3年来国内外对多种QD(如CdTe、CdSe、CdS、CdSe/SiO2等)从表面修饰、粒径大小、暴露时间、暴露浓度及环境因素等方面对细胞毒性的影响及目前所公认的细胞毒性作用机制进行综述，同时指出QD研究方面所存在的问题，并进一步对今后的研究进行展望。
1 QD的细胞毒性研究现状
随着合成制备技术的改进，QD必将成为最有潜力的荧光标记物质，尤其是在活细胞和活体动物标记领域的应用。但是，目前QD在生命科学领域的研究仍局限于实验室，临床及实际生活中的应用尚未推广。究其原因，主要是因为QD是由重金属物质构成，其是否会对机体产生副作用，是否会对环境产生破坏作用，这一系列疑问至今未有定论。表1中总结出了2008年以来国内外对QD细胞毒性的一系列研究。
已有的研究表明，QD表面修饰的不同、材料粒径的大小、暴露时间及浓度的不同、细胞摄入量的多少以及外界环境的变化均会导致其毒性的改变。因此，对QD进行生物安全性评价需要从多方面因素综合考虑，而不能简单将QD定义为“有毒”或“无毒”。
1.1 表面修饰
研究发现QD的表面理化性质是影响其毒性的关键，已有不少课题组展开了对QD表面修饰物的研究工作。Chan等[18]分析比较了未包裹CdSe QD和硫化锌包裹的CdSe QD的毒性大小，发现未包裹CdSe QD可通过线粒体依赖性途径诱导人类神经母细胞瘤细胞的凋亡，引起一系列生化改变，如JNK活化、线粒体膜
电位丧失、活性氧(ROS)增加、Ras和Raf1蛋白表达抑制等等，而这些生化变化在硫化锌包裹的CdSe QD染毒的细胞中则检测不到，表明对QD表面包裹涂层如硫化锌能有效地降低毒性。Cho等[19]的研究也支持这个观点，10 μg·ml-1浓度下，与CdSe/ZnS QD共培养的细胞存活率达95%，而未包裹CdTe QD共培养的细胞存活率均低于40%，且不同化合物巯基丙酸、巯基乙胺、乙酰半胱氨酸修饰的CdTe QD毒性也不一，以乙酰半胱氨酸修饰的CdTe毒性最小。表面电荷的不同会影响物质与体内蛋白分子的相互作用，因此Guo等[20]对表面修饰不同电荷的CdSe QD进行了研究，表明修饰中性粒子的 QD毒性较小。
Mahto等[21]于2010年进一步对表面修饰的毒性进行了研究，发现不同修饰的QD在细胞中的定位不同，共聚焦图像显示巯基乙胺MPA包裹的QD主要分布在胞质区，而GA/TOPO(对表面配位基进行修饰)包裹的QD在细胞中却没有发现。有趣的是，入胞的MPAQD有良好的细胞相容性，而胞外的GA/TOPOQDs细胞毒性却很大，会明显改变细胞形态，升高细胞内钙浓度，产生ROS等。Zhang等[22]用HeLa细胞评价了表面偶联铁传递蛋白的CdSe/ZnS QD的毒性，发现其蛋白标记特异性较高且不会显著影响细胞活性。这些研究表明，表面修饰物质对QD的毒性有显著的影响，且不同材料QD的毒性机制仍需进一步研究，随着技术的发展，QD的合成修饰有望走向“绿色化、低毒化”，为QD更广泛的应用奠定基础。
1.2 粒径大小
QD尺寸极小，较微米级颗粒物更易穿透细胞膜等生物屏障，且不同粒径的QD在细胞中分布也不尽相同，因而其毒性作用也各有差异。最早于2005年，Lovric等[23]以大鼠嗜铬细胞瘤细胞(PC12)和小鼠神经胶质细胞(N9)对CdTe QD的毒性进行了研究，发现小的发绿色荧光的CdTe QD可以通过核孔进入细胞核，而体积较大的发红色荧光QD则分布于胞质中。10 g·L-1浓度下，小粒径的CdTe QD具有更加显著的细胞毒作用，可引起细胞染色质凝集和细胞膜空泡变性从而导致细胞死亡。2009年，Li等[24]研究结果再次证实粒径大小对其毒性的影响，低于40 μg·ml-1时，纳米级的CdS QD毒性显著大于微米级的CdS。
1.3 暴露时间与暴露浓度
对于QD的时间效应与剂量效应关系，研究者们一致认为随着时间的延长、剂量的增加，对细胞的毒性作用是呈正比的。2006年，Delehanty等[25]以人中肾细胞(HEK293T/17)和非洲绿猴肾细胞(COS1)对表面连接有肽的CdSe/ZnS QD进行了一系列研究，发现60～250 nmol·L-1浓度的QD溶液作用24 h后会对细胞产生显著的毒性作用，而作用1 h的则几乎没有毒性作用，认为不同的作用时间会导致QD的毒性产生差异。Choi等[26]的研究结果也得出了相似的结论，以5 μg·ml-1浓度的CdTe QD分别与人乳腺癌细胞(MCF7)共培养4 h和24 h，发现染毒24 h可引起MCF7细胞核固缩、染色质凝集、线粒体嵴紊乱、线粒体膜通透性改变。Choi等研究过程中还发现低浓度的CdTe与细胞共培养虽然会引起细胞轻微的染色质重组现象，但是细胞并没有进一步走向死亡程序，表明并未显著影响细胞活性。
Tang等[27]分别以1 nmol·L-1和20 nmol·L-1的未包被CdSe QD溶液对小鼠海马神经元原代细胞进行染毒，发现20 nmol·L-1的CdSe QD会引起细胞胞内钙稳态的失调，进而导致细胞死亡，而低浓度QD溶液毒性较小，存在明显的剂量依赖关系。Liu等[28]以不同的细胞株对不同的QD进行了系统研究，也证实其毒性大小与暴露浓度和暴露时间有关。因此合理控制这两个参数，可以在无毒作用或最低毒作用的条件下达到生物应用的目的。
1.4 环境因素
在实际研究过程中，研究者们会根据具体需要对QD进行包被或修饰，如偶联不同的功能基团、包裹不同的壳层从而改变QD的物理、化学性质。这些修饰将会在一定程度上影响QD结构的稳定性，进而影响QD在环境中的“状态”。Wang等[29]评估商用聚乙二醇包裹的CdSe/ZnS QD的稳定性，发现环境低pH值会导致QD的完整性被破坏以及Cd2+粒子的释放，使得QD的毒性增加。
其他外界环境因素，如光照、溶剂等对QD的毒性也具有一定的影响作用。Chang等[30]研究紫外线的照射对MPACdTe QD毒性的影响，发现经紫外照射的MPACdTe与细胞共培养后能显著抑制细胞活性，诱导ROS的大量产生。Su等[31]发现非水溶性QD制备过程中所残留的有机溶剂也有可能对细胞产生毒性作用。这些研究结果表明，降低QD的毒性不仅要着重于材料本身的选择，还要充分考虑环境因素的交互作用。同时也表明，QD进入环境中可能会产生一些结构性的变化从而具有潜在危害，为新的研究指明了方向。
2 QD毒性作用机制
QD由于其尺寸、制备原料、合成方法的多样性，导致不同的QD在化学性质上可能有较大的差异，其引起细胞毒性机制也复杂多样。目前公认的毒性机制归纳如下。
2.1 合成材料本身的毒性
QD进入生物体以后，被生物体微环境腐蚀、降解或氧化光解，如在胃液等低pH条件下，连接体质子化后溶解发生核壳解离，使QD稳定降低，释放金属离子，对细胞产生损伤作用。
2005年，Kirchner等[32]研究发现QD溶液中游离的Cd2+浓度与QD的细胞毒性有关，之后人们曾一度关注于Cd2+的释放所引起的毒性。众所周知，Cd2+可以通过与巯基的相互作用使线粒体蛋白失活，影响线粒体生化功能。Cd2+可以与DNA直接作用，如与DNA分子中的磷酸、碱基等结合[33]，对机体具有极大的危害性。国内外学者们对QD的毒性与Cd2+的相关性进行了一系列研究。CHO等[19]分析未包裹CdTe QD作用后的人乳腺癌细胞(MCF7)中Cd2+的浓度，发现与CdTe QD共培养后细胞内Cd2+浓度升高，表明QD在培养液基质中缓慢释放出了重金属内核，从而对MCF7细胞产生了毒性作用。
2009年Su等[34]设计了一系列实验，研究了QD毒性与Cd2+离子的关系，以CdCl2溶液富含Cd2+作为对照，发现经处理后细胞内Cd2+离子浓度相同的情况下，CdTe的毒性远大于CdCl2溶液。表明Cd2+的确是QD毒性的重要影响因素，但是QD的毒性不能仅仅归结于游离的Cd2+离子。Stern等[35]制备了非重金属内核铟镓磷化物为内核的QD(InGaP)，并与CdSe为核的QD进行比较，发现CdSe的毒性大约是InGaP的10倍，100 nmol·L-1的InGaP也会显著降低细胞活性。因此，可以认为除了Cd2+的释放，其他金属离子也是细胞受损的影响因素，且不同材料在细胞中的分布不同，其具体的毒性机制还有待更深入的研究。
2.2 活性氧(ROS)自由基产生的毒性
研究表明，自由基通过连锁反应可导致生物膜结构和功能的损伤，使膜蛋白流动性下降，脂质过氧化物含量增加，与膜脂交联形成高聚物，膜通透性改变。当自由基浓度达到一定程度时，自由基对细胞的作用除直接损伤细胞线粒体等超微结构，更重要的是造成DNA损伤，使得染色质凝集，细胞发生凋亡。Cd2+在有氧条件下可产生自由基，诱发细胞内脂质过氧化物生成，造成生物大分子氧化损伤，导致DNA单链断裂。
2004年，Hoshino等[36]通过SCGE技术检测出QD能诱发Vero细胞显著的DNA损伤。2005年，Lovric等[23]发表文章认为CdTe QD的细胞毒性作用是由胞内外环境中ROS介导的细胞损伤所引起的，且实验证实可被抗氧化剂所拮抗。由此掀起了学术界对QD细胞毒性与ROS相关性的研究。Choi等[37]研究发现，CdTe QD可以引起成纤维瘤细胞脂质过氧化，并且可以诱导Fas受体表达上调从而导致细胞凋亡。殷海荣等[38]探讨CdTe对小鼠腹腔巨噬细胞RAW 264.7凋亡和脂质过氧化水平的影响时发现，QD处理组细胞的增殖能力明显受到抑制，且NO、MDA 含量及SOD活性显著上升。Tang等[39]研究也表明，QD细胞毒性是由于ROS的产生，以及引起胞外钙内流、胞内钙释放对细胞造成损伤。由此可见，ROS自由基的产生是QD细胞毒性的重要机制之一。
3 QD的不足
(1) QD本身粒径极小，但经过修饰后可能会很大，可产生明显的空间位阻，在一定程度上限制其在分子生物学的应用。
(2) 某些品种QD的生产制备技术尚未完全成熟，由于其制备方法的多样性，加之成本较高，使得成品价格昂贵，因此推广不易。
(3) 对QD进入生物体后的长期毒性研究甚少，进入机体的稳定性、分散度、生物相容性等研究仍很匮乏，以至于尚不能应用于人体。
4 总结与展望
为了更深入地了解QD的性能、毒性，从而将其更广泛地应用于各个领域，研究工作可从以下几个方面着手：
(1) QD合成工艺多元化。不同的合成原料、合成方法、表面修饰，导致QD的种类繁多、毒性不一、机制不同。如何从源头降低QD的毒性，而又保证其荧光性能是一个至关重要的问题。
(2) 加强对QD毒性标准的研究。研究所采用的条件，如实验细胞株、暴露浓度、暴露时间各不相同，无标准统一评价QD的毒性大小。如何制定出统一标准对QD的毒性进行定量研究迫在眉睫。
(3) 增加QD在各领域的应用。建立合适的模型，在基因、分子、细胞以及动物水平上进行研究，对经口、静脉、呼吸等多种暴露途径产生的毒作用效应进行研究，从不同领域如免疫系统、神经系统、生殖系统、毒物代谢动力学等多角度进行综合研究，以提高QD的使用价值以及扩大QD的应用范围。
(4) 注意对环境的保护。由于某些QD如镉本身就是有毒重金属，进入环境中会有潜在的危害，但是防止QD对生态环境及人类健康损害的保护措施并未出台。如何防止商品化QD产物泄漏对环境的影响以及如何处理实验室废弃QD也是人们应该关心的问题。
综上所述，若想真正实现QD在各领域的广泛应用，就需要从各方面来考虑如何降低其毒性，增加其生物相容性和水溶性，进一步完善其生物效应和安全性评价，并制定相关措施防止QD对生态环境造成影响，真正实现“绿色科技”。
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生物相容性的定义范文第4篇
自1969年Hamdi首次报道L2浆细胞瘤和转移性腺癌行椎体肿瘤切除、假体替代以来，经过近四十年的发展，人工椎体作为一类有效的椎体替代物在临床上得到广泛应用，目前报道的人工椎体模型，经过一系列生物力学测试和临床应用发现，对不同脊柱节段的椎体骨折、不同类型的人工椎体的选择、术中放置人工椎置的差异〔1〕，乃至辅加不同类型的内固定物，均可对脊柱重建术后的稳定性产生不同的影响。因此本文对近年来生物力学应用在人工椎体上的研究进行如下的综述。
1 生物力学在人工椎体置换术评价中的应用
1.1 人工椎体置换术的应用
人工椎体目前运用最广泛的是脊柱转移性肿瘤病灶切除后的重建，童元等认为椎体肿瘤的手术适应证应该综合考虑患者全身的情况、手术能否解决主要问题以及病程发展的快慢等因素。王新伟等〔2〕运用可调式中空人工椎体治疗脊柱严重粉碎性骨折（附9例报告），认为对严重粉碎的椎体骨折，无法行自体骨重建者，人工椎体不失为一种选择，但应严格掌握适应证。近来，王群波等〔3〕运用纳米羟基磷灰石／聚酰胺66复合人工椎体治疗胸腰椎椎体肿瘤14例，结果显示复合人工椎体具有良好的生物相容性，植入融合率高，牢固可靠，是理想的骨移植替代材料。
1.2 人工椎体置换的生物学设计要求
脊柱椎体次全切除术至少破坏2个脊柱功能单元的完整性，起支撑、承载及缓冲功能的前柱连续性中断，同样导致后柱结构不稳，极易造成损伤。因而，行椎体切除术后无一例外的都要进行重建前柱的结构及生物力学的稳定性。故人工椎体的生物学设计是否合理对术后融合有着重要的影响，杨明亮等〔4〕从外科技术角度评价内锁式人工颈椎间体，认为其设计符合颈椎的解剖学特点，生物力学上能有效稳定颈椎。特别适合陈旧的屈曲压缩骨折及颈椎后突畸形矫形。杨瑞甫等〔5〕采用六铝四钒钛合金（Ti6Al4V）为材料，设计一种中空可调式、自固定式的人工椎体，用于治疗脊柱肿瘤和椎体爆裂性骨折，实验证明该人工椎体具有良好的即时稳定性和远期稳定性，且勿需联合使用前路或后路内固定器。综上述，生物力学设计必须考虑以下几个方面：（1）术后即刻稳定性与脊柱生理曲度的恢复程度;（2）与椎体远期融合率;（3）有良好的生物相容性;（4）植入方便。
2 人工椎体生物力学测试的方法
2.1 屈服强度试验
采用轴向压缩荷载或屈曲压缩荷载，加载至失稳，目的在于研究人工椎体在某种载荷下的承载强度，强度试验需要加载直至材料破坏为止，通过荷载-位移曲线获得生物力学参数。
2.2 内置椎体疲劳试验
对内置人工椎体施加周期性的荷载（cyclic loading），观察其疲劳强度，以失败的周期数定义疲劳强度。
2.3 内固定物稳定性试验
与前面两种破坏性试验不同，稳定性试验是非破坏性的。目的在于研究内置物在非破坏性的载荷下的内固定强度与各种生理载荷的相关关系。
3 生物力学测试实验模型的选择
3.1 生物模型
目前常用的生物模型有尸体标本、活体及犬、牛、猪、猴、羊等动物模型，这几种生物模型各有其优缺点。人尸体标本广泛运用于生物力学测试的离体研究，其优点是能直接、精确测量脊柱各节段的运动，缺点在于新鲜的尸体受数量的限制，且其离体标本的测试亦在一定程度上改变了生理状态下脊柱的力学特点；人的活体研究主要运用于临床脊柱功能检测，还需考虑很多社会因素。目前对于在几种动物模型，是否与人类脊柱具有共性尚需进一步探索，Kumar等〔6〕研究发现四足动物脊柱的解剖学和形态学与人相似，他认为从四足动物的标本上得出的结论可运用到人的标本上。Goel等利用有限元模型分析比较肯定了狗作为脊柱腰段生物力学研究模型的可靠性。牛椎体虽偏大，但因其与人椎体具有相同的运动学特征，故其运用较多〔7〕。
3.2 非生物模型
3.2.1 有限元模型
1974年Belytschko首先将有限元分析方法应用于脊柱力学研究，使脊柱有限元模型成为最早建立的脊柱非生物模型。通过对有限元法的生物力学研究与实体的生物力学实验进行比较分析发现，其结果是可靠、有效的。具有能够获得实体实验中无法得到的许多重要参数，能任意改变某一参数以观察其产生的影响，能进行前瞻性研究并直接指导临床实践。随着人们对组织力学特性的认识，有限元分析软件在国内外不断开发与应用，不但促进了有限元技术的发展，而且推动着脊柱生物力学更深入的发展。
3.2.2 数学相关模型
随着Chu等将数学相关方法运用到力学研究中，近年来，数学相关模型已成为未来生物力学发展的一大方向〔8〕。其实质上是采用先进的图像处理技术与设备，通过被测对象的原始图像字灰度进行直接的数字处理，由计算机控制整个系统的工作和一些图像处理运算，再把图像信息转变成电信号，实现物体变形场的测量。对采集对象、测量环境要求较低。具有自动、非接触式的、运用范围广等优点。
4 稳定性实验的设计及其测试方法
4.1 稳定性实验的设计
主要要解决离体脊柱标本测试时的运动必须模拟脊柱的自然运动和任意脊柱结构平面负载的均衡性这两个方面的问题。Panjabi提出的稳定性试验模型是一种非损伤性生理载荷模式，通过加载夹具对试验对象分别施加6对大小相等、方向相反、互为平行的“纯力矩”，产生相应的前屈、后伸，左右侧屈，左右旋转6种运动方式。Niosi等〔9〕在此基础上，测量时加用光电子照相技术，使结果更精确。
4.2 稳定性实验的测试方法
4.2.1 光学测量法
光学测量法包括光干涉效应直接测量法、光学杠杆延伸扩大位移法和光学遥测法〔10〕。立体的光学系统由2个互成角度的平面光学测量系统构成的，利用动作分析系统记录受试者运动时的皮表标记坐标，经过计算机重建三维运动，确定脊柱的空间坐标位置。其优点是立体重建、定位精确、可以非接触多节段测量。Pflugmacher等〔11〕对成人尸体胸腰椎标本用4种可调节与不可调的人工椎体附加内固定后进行生物力学性能测试，利用的是光学系统，分别在T12和L2椎体上安装非线性二极管，通过PCReflex运动分析系统，得出载荷-位移曲线，试验显示：可调节人工椎体与不可调节椎体在体外的力学性能方面没有显著差异，但联合前后路内固定后，其强度和稳定性最大。
激光全息-散斑干涉法是将激光全息干涉与散斑干涉结合在一起的一种三维位移测量技术，对人工椎体和椎间盘均能获得高质量的全息干涉条纹图和散斑条纹图，通过图像可计算出椎体和椎间盘的刚性位移和应变。Vahldiek等〔12〕对新鲜冰冻尸体脊柱（T12~L4）行T2椎体切除后，用碳纤维材料的人工椎体代替，并分别附加前路固定、后路固定及前后路联合固定，加载不同的负荷，用一个带有可发射非线性红外线二极管的光电测量系统，记录载荷-位移曲线，得出结果示椎体替代物植入后仅附加前路内固定与完整的椎体相比移动度较大，特别是轴向扭转。
4.2.2 电应变法
电应变式传感器可通过电子仪器直接转化为位移〔13〕，Lowe等〔15〕运用MTS 809双轴液压随动生物力学测试系统（biaxial servohydraulic biomechanical testing system）测量其可以承受的最大加载载荷大小，研究终板的抗压缩强度。实验表明:终板后外侧抗压缩强度最大，中间部分最小，抗中空植入物临界压缩强度明显高于抗实体植入物的装置。对临床上人工椎体的类型及放置位置的选择具有一定的指导意义。
4.2.3 影像学法
影像学检测手段已经从早期简单的静态平片发展到双平片及三维动态X线检测。静态片因其片子质量、标定不一等因素，误差较大。Lee等〔16〕描述了一种用于腰椎三维运动实时测量旋转式X线照相装置。该系统通过整合获得三维方向的角度率。所获数据和实时展示通过与计算机相连的电子单元加工处理。能提供脊柱位置的实时信息，有利于及时做出临床检测和评价。Wang等〔16〕采用的Zebirs CMS 70P系统是一种运动分析脊柱的三维分析仪，利用了超声反射定位的原理，测定脊柱的三维空间位置，具有无创性、立体性、可靠和可重复性等优点。
5 生物力学评价指标
5.1 载荷-位移曲线
反映了内固定结构的稳定性随载荷变化的趋势。Glazer等以6~8个样本测量值进行统计学处理及相关分析；由载荷-位移曲线可以得到以下指标（参数）：
运动范围（range of motion，ROM）：指在载荷最大时脊柱运动的节段间的角度变化和节段间的位移量。由于每个标本的生物力学性质不同，为了直接进行定量的比较，把各试验组的运动范围均与同一完整脊柱标本的运动范围作比较，得出相对运动范围（relative range of motion，RROM）。
硬度／稳定性和柔韧度／不稳定性：可用硬度系数／稳定性系数和柔韧系数／不稳定性系数表示，是所施加的载荷除以椎体间所产生的运动大小。
伸展-屈曲中性区（NZ）：为中性区到实际加载荷时的位移，伸展中性区用-NZ表示，屈曲中性区用+NZ表示。
伸展-屈曲弹性区：是弹性位移阶段，从0载荷时的位移到最大载荷位移。伸展弹性区用-EZ表示，屈曲弹性区用+EZ表示。
5.2 载荷-圈数疲劳曲线
屈服强度和疲劳强度试验样本量小，常以个体值或中位数加以比较。Huang等〔17〕选择几个大小不同的载荷量重复实验，获得载荷-圈数疲劳曲线。
以上2个指标均适用于离体标本的测量使用。对于在体的人工椎体的生物力学评价指标，可运用运动测量方法，利用光学原理或者影像学方法，立体重建、定位精确，并结合神经功能恢复情况（Frankel分级），综合得到人工椎体移位及重建节段骨融合情况。
6 生物力学评价促进了人工椎体在脊柱重建术中的应用及发展前景
一种新的脊柱内固定装置在运用之前，除了要对器械本身的材料学测试外，大部分的器械还均以非破坏性试验进行生物力学评价，生物力学研究的发展，大大缩短了内固定器械应用于临床的周期，因而在近20年来，脊柱新器械包括人工椎体的发展速度空前提高。有很多学者认为目前的人工椎体置换既应具有术后的即刻稳定性，亦应注重其对脊柱生理曲度的恢复以及兼顾远期的融合功能。王新伟等〔18〕应用万能力学试验机对牛胸腰椎进行力学测试，得出结果显示任何内固定都不能替代人体骨骼本身行使脊柱的力学性能。从远期效果看，人工椎体的作用是融合而不是支撑。因此生物力学的评价已经成为人工椎体置换术适应证及手术后效果评估不可或缺的一部分。
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生物相容性的定义范文第5篇
[关键词]牙合龈距;第一恒磨牙;牙周组织;冠
[中图分类号]R783 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455(2010)09-1356-03
Effects of two crowns materials on periodontal tissue for the frist permanent molars with lower occlusogingivaldistance
REN Hui,LEI Zhi-hong,SONG Yuan-ling
(Department of Stomatology,The Second Affiliated Hospital,Hebei North University,Xuanhua 075100,Hebei,China)
Abstract:ObjectiveTo evaluate the influences of two crowns materials on periodontal tissue for the frist permanent molar with lower occlusogingival distance.MethodsTwenty-four frist permanent molar with lower occlusogingival distance were divided into two groups randomly for Co-Cr alloy crown and Au-Pt alloy crown.After crowns placement for 4 weeks,the gingival crevilar fluid(GCF)sample were collected and weighted,then the clinnical parameters such as sulcus bleeding index(SBI),plaque index(PLI)were recorded.ResultsBefore tooth preparation and 4 weeks after cementation,all indexes showed no difference among two groups.The level of GCF,SBI,PLI of Co-Cr alloy crown showed conspicuous difference with Au-Pt alloy crown after 12 weeks. ConclusionCo-Cr alloy crowns being clinically accepted have negative influences on gingival health of the restored teeth. Au-Pt alloy crowns may affecct periodontium less than the Co-Cr alloy crowns in observation of this study.
Key words:occlusogingival distance;the frist permanent molar;periodontal tissue;crown
牙合龈距过低年轻恒磨牙的修复一直是临床难题,我们运用纤维核+全冠修复结合Dahlappliance(简称Dahl) 氏方法进行治疗,取得较好疗效,但不同修复材料对患牙牙周组织有何影响,在以往的研究中很少提及,本研究通过对修复前后患牙的牙周指标和龈沟液量进行检测,了解不同修复材料对低牙合龈距年轻恒磨牙牙周组织的影响,以期更好地指导临床修复选择和制作。
1资料和方法
1.1临床资料:选择2006年3月～2008年3月到我院口腔科就诊的牙合龈距过低牙体严重缺损的年轻第一恒磨牙患儿24例,共24颗患牙,患儿年龄10～14岁,其中男性12例,女性12例;上颌牙9颗,下颌牙15颗,均为单侧龋坏。病例纳入条件:①临床牙冠低于3mm、牙体缺损达50%～75%,不能常规修复治疗;②根尖发育完全且经过完善根管治疗、牙根长度≥7mm、牙龈上有≥2mm的牙本质肩领、剩余牙体厚度大于1.5mm、无明显根尖周病变;③牙周检查:口腔卫生状况好,无明显牙周疾患;④患儿全身健康情况良好,能配合治疗,有一定的经济承受能力,家长知情同意。根据冠修复材料不同分为两组:钴铬合金组和金铂合金组,每组各12颗。
1.2治疗方法:所有患牙均由本文作者独立完成治疗。
1.2.1修复前准备:对患者进行完善的口腔检查,获取研究模型,拍摄X线片,确立修复计划后进行相应的基础治疗。
1.2.2 Dahl氏方法的应用:诱导下颌前伸至患牙与对颌牙有足够的修复空间,确定垂直距离,以患者无不适为宜,咬合升高量不超过5mm,取咬合记录,将模型上牙合架。在上颌模型制作带前牙平面导板的功能矫治器。嘱患者坚持佩戴2～3个月,初戴时1～2周复查1次,以后根据情况间隔2～4周复查1次。复查时结合临床症状和患者主观感受进行调磨,直至获得稳定而有效的修复空间。
1.2.3固定修复完成:修复前采用硅橡胶印模材制取原始记录模型作冠修复体对比用,用3-0排龈线在颈缘预备前,取印模前和修复体粘结前分别排龈,每次4～10min。全冠制作时尽量恢复其正常的生理解剖外形,使牙冠轴面突度的增加不超过0.2mm[1],适合性参照Felton[2]的分级方法,将其控制在1～3级内,冠边缘均平齐龈缘,两组均使用同一种粘结剂,结果共有20颗牙符合要求,每组10颗。
1.3检查指标:分别在修复体制作前,粘固后4、12周进行指标检测。
1.3.1牙周临床检查:菌斑指数(PLI)采用Sillness和Loe的标准,龈沟出血指数(SBI)采用Mazza法。
1.3.2 龈沟液(gingivalcrevicularfluid,GCF)量的采集与分析:每个患牙检查6个位点(唇舌的近中轴角、中央及远中轴角),隔湿取样牙,用尖头探针去除龈上菌斑,将专用滤纸条插入样本位点的龈沟内,直至遇轻微阻力为止,30s后取出(若滤纸条上有血则弃去,隔日再取)。将其放入Ep管中,再次称出6个位点滤纸条的总重量,2次重量之差为GCF的量。
1.4统计学分析:各指标以受试牙为观察单位,所有资料利用13.0软件包进行统计分析:GCF量水平组内纵向比较用单因素方差分析,组间横向比较用配对t检验; PLI≥1频率、SBI≥2频率的组内纵向比较、组间横向比较用卡方检验,P>0.05为差异有统计学意义。
2结果
贵金属组各时间点比较P>0.05,钴铬合金组修复前与12周时比较P
3讨论
儿童年轻恒磨牙由于龋坏等原因造成的牙合龈距过低的修复一直是临床难题。通过降低对颌牙或将修复体边缘置于龈下来增加牙合龈距作用有限,在牙体制备时使轴壁互相平行或制作各种辅助固位措施,亦对其作用不大;冠延长术虽然可以增加临床牙冠高度,但由于对牙周组织的损害和患儿对手术的恐惧而很少被接受。我们运用Dahl氏方法[3]重建后牙的咬合关系,为牙合龈距过低的年轻恒磨牙创造足够的修复空间,再使用纤维核+全冠进行修复,使患牙的形态和功能都得以恢复。固定义齿要获得长期稳定很大程度上依赖于健康的牙周组织,其可给固定修复体提供一个长期的组织保护。但不同修复材料对患牙牙周组织有何影响,在以往的研究中很少提及,本研究采用了两种修复材料:金铂合金和钴铬合金,通过对修复前后患牙的牙周指标和龈沟液量进行检测,了解不同修复材料对低牙合龈距年轻恒磨牙牙周组织的影响。
全冠修复体对牙周组织的影响主要与全冠边缘(包括位置、形状和间隙),全冠所用材料,全冠轴面突度,牙体的预备以及使用的粘结剂等因素有关[4]。以往许多研究关于全冠材料对牙周组织的影响由于缺乏对修复体质量的控制,其结果的说服力有待商榷。本研究较好地控制全冠边缘间隙,位置和冠轴面突度,全部使用同一种粘结剂,采用3次排龈法减少牙体预备对牙龈的损伤,增加印模清晰度。因此,较好地控制了除材料以外的其他混杂因素。
牙龈出血指数,菌斑指数,是临床上较为常见的牙周组织检测指标,但这些参数只能描述牙周组织改变后的状况且此类检查方法较易产生诊断怀疑性偏倚。龈沟液(GCF)能够反映牙周炎过程中宿主对病原刺激的自然反应状况[5],龈沟液量增多常早于临床表征的改变,是牙龈炎症早期变化的敏感指标。因此,本研究增加此项指标来提高检验的准确性,从而客观评价两种修复材料的生物相容性。一些研究认为患牙牙周组织修复前若无炎症,合适的修复体戴入后2周左右才能自行恢复正常[6]。本研究以修复前与全冠粘固4周后的指标进行自身前后纵向和两组间横向比较,我们认为4周后的指标对修复材料性能的反映才稳定可靠,研究结果才具有说服力。
本研究表明,两组实验牙修复前健康状况相近,修复后4周,两组实验牙临床指标和GCF量与修复前增加不明显,修复后12周时,钴铬合金组PLI、SBI、GCF量呈递增趋势,较修复前相比,差异有显著性意义(P0.05),从而说明钴铬合金冠对患牙牙周影响是客观存在的,而且在观察期内钴铬合金组以上指标的均值的提高与时间关系是进行性的,金铂合金全冠则随时间的进行性不明显。实验证明,钴作为牙科修复材料也具有一定的毒性,在欧美国家的使用也存在争议[7]。因此,我们建议临床上对牙合龈距过低的年轻恒磨牙的修复尽可能采用金铂合金等贵金属,以减少对患牙牙周的刺激。
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