遗传学基因突变

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遗传学基因突变范文第1篇

摘要：乳腺癌是女性常见肿瘤，近年来发病率逐年上升，乳腺癌易感基因1（BRCA1）已经证实与乳腺癌的发生发展有密切关联。新辅助化疗在乳腺癌综合治疗中的作用已得到广泛证实，是对非转移性的肿瘤在局部治疗前进行的全身性的、系统性的细胞毒性药物治疗。可以显著降低乳腺癌患者临床分期，提高患者生存率和生存期限，最常适应于乳腺肿瘤较大或有大量淋巴结转移者，近来新辅助化疗逐渐应用于早期乳腺癌患者。有研究报道乳腺癌患者BRCA1 基因表达水平高低与新辅助化疗敏感性有关，可以解释乳腺癌患者接受新辅助化疗后有无缓解。

关键词：乳腺癌；新辅助化疗；BRCA1 基因

乳腺癌在全世界范围内是最常见的女性肿瘤之一，占所有肿瘤的23%。每年约有1百万新增病例。美国癌症社会（American Cancer Society）发现，乳腺癌死亡率从1990年来一直在稳定下降，这得益于早期诊断的出现和越来越规范的治疗体系。乳腺癌在中国大陆地区女性常见死亡原因中排名第四。随着乳腺癌的发病率的提高，年轻女性患者也越来越常见，这可能主要与饮食逐渐西化，久坐的生活方式，生育的延迟以及外界环境中化学物质的污染有关。 1新辅助化疗与乳腺癌BRCA1基因甲基化 乳腺癌易感基因（BRCA1）是1990年Hall等发现，与乳腺癌发生有紧密联系的一组基因[1]，是主要的乳腺肿瘤易感基因。BRCAl基因定位于17q2l，长约81 Kb。共有24个外显子，其中第1、4号外显子不编码氨基酸，第11号外显子最长，约3.4 Kb，占整个编码区的61％[2]。BRCA1基因突变的乳腺癌患者有独特的病理学特征和基因表达方式。现在相关研究人员正在对不同人群中乳腺癌患者BRCA1基因突变的范围进行调查，我国台湾地区的调查提示BRCA1基因突变与乳腺癌的发生关联不大[3]。BRCA1基因启动子甲基化被认为是基因表达缺失的机制之一，并且在9~32%的散发性乳腺癌中有表达。Hsu[4]等发现BRCA1基因启动子甲基化在56%的早期散发性乳腺癌患者中存在。大多数BRCA1基因甲基化的肿瘤中BRCA1蛋白表达缺失或明显减少,表明在这些肿瘤中存在表观遗传基因沉默。BRCA1基因启动子甲基化的乳腺癌患者的雌激素受体和基底细胞表型表达下降[5]。 散发性乳腺癌患者虽然未发现体细胞BRCA1基因突变，但也存在其他机制导致BRCA1基因的失活[6]。表观遗传学修饰所致的基因沉默被认为是肿瘤抑制基因失活的重要机制。启动子CpG岛高度甲基化可致BRCA1表达缺失。表观遗传学上BRCA1基因失活和源于BRCA1基因突变者肿瘤中普遍的病理学特征有关。之前有统计证实大约10%的散发性乳腺癌患者中存在BRCA1基因CpG岛区高度甲基化[7]。表观遗传学中BRCA1基因沉默所致的基因变化与BRCA1基因突变肿瘤中观察到的变化相似。这些发现证实了表观遗传学中BRCA1基因失活在散发性乳腺癌发生发展中起到了重要的作用。目前还不是很明确表观遗传学的失活和BRCA1基因转录沉默是否与散发性乳腺癌中的三阴性乳腺癌或基底细胞样乳腺癌特异性相关，一些研究报道的数据提示BRCA1基因表达缺失和三阴性乳腺癌相关，其他亚型则无[8]。 2新辅助化疗与乳腺癌BRCA1基因表达 乳腺癌易感基因1（BRCA1）通过转录伴随核苷酸切除修复在DNA修复中起着重要的作用。有报道散发性乳腺癌患者同时存在BRCA1甲基化和BRCA1的mRNA的表达缺失的情况。散发性乳腺癌患者中躯体BRCA1突变较为少见。然而大约30%的散发性乳腺癌和70%的卵巢癌患者中BRCA1基因存在表观遗传学调控下降的现象[9]。BRCA1表达能调节对化疗的细胞应答。临床乳腺癌研究提示BRCA1在预测对DNA损伤媒介和紫衫类为基础的化疗的应答中起到一定作用。 BRCA1 mRNA表达水平可以作为生存率的最强的预测指标。BRCA1基因在DNA修复中起着至关重要的作用。散发性乳腺癌BRCA1表达降低与基因突变无关，与BRCA1基因启动子获得甲基化及调控BRCA1基因表达的上游通路异常有关[10]。 BRCA1基因编码在S期和G2期表达的细胞周期调控蛋白。在非小细胞肺癌中，患者生存率较低可能与BRCA1基因过度表达相关。在散发性乳腺癌中，BRCA1基因表达下降或缺失与肿瘤等级高，淋巴结分期高，肿瘤较大，侵袭血管，雌激素受体阴性，孕激素受体阴性及结局不好相关。BRCA1基因起着多功能的作用，在很多正常细胞功能中都有涉及。因此，功能性BRCA1基因表达缺失可能对化疗的细胞应答有重要影响，尤其对用DNA损伤介质处理的患者可能有预测价值。 3展望 乳腺癌对新辅助化疗的应答与生存率息息相关。从新辅助化疗获得最大生存获益的患者即对新辅助化疗完全应答。我们使用蒽环类药物治疗后BRCA1 表达水平作为疾病进展时间和总生存率的标记物,研究提示BRCA1 mRNA表达水平较低的散发性乳腺癌患者可能从蒽环类药物为基础的化疗中得到最大获益。一部分散发性乳腺癌患者BRCA1表达较低下，使用以DNA损伤为基础的化疗药物后，BRCA1基因突变携带者与BRCA1基因未突变携带者相比更可能达到病理完全缓解。使用以铂类为基础的化疗药物后，BRCA1 mRNA表达较低的散发性卵巢癌患者较BRCA1 mRNA表达较高患者有更长的生存期。 参考文献： [1]Watanabe Y,Maeda I,Oikawa R,et al.Aberrant DNA methylation status of DNA repair genes in breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy[J].Genes Cells,2013,45（4):89-95. [2]Alili C,Pages E,Curros Doyon F,et al.Correlation between MR imaging-prognosis factors and molecular classification of breast cancers[J].Diagn Interv Imaging,2014,95(2):235-242. [3] Raphael J,Mazouni C,Caron O,et al.Should BRCA2 mutation carriers avoid neoadjuvant chemotherapy[J].Med Oncol,2014，31(3):850-855. [4] Mulligan JM,Hill LA,Deharo S,et al.Identification and validation of an anthracycline/cyclophosphamide-based chemotherapy response assay in breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,2014，106(1):335-342. [5]Rovera F,Chiappa C,Coglitore A,et al.Management of breast cancer during pregnancy[J].Int J Surg,2013,11(4):64-68. [6]Badora A,Kaleta B,Nowara E,et al.Multiple primary malignancies in BRCA1 mutation carriers--two clinical cases[J].Ginekol Pol,2013，84(10):892-896. [7] Huszno J,Budryk M,Ko?osza Z,et al.The influence of BRCA1/BRCA2 mutations on toxicity related to chemotherapy and radiotherapy in early breast cancer patients[J].Oncology,2013，85(5):278-282. [8] Ratanaphan A.A DNA Repair BRCA1 Estrogen Receptor and Targeted Therapy in Breast Cancer[J].Int J Mol Sci,2012,13(11):14898-14916. [9] von Minckwitz G, Martin M. Neoadjuvant treatments for triple-negative breast cancer(TNBC)[J].Ann Oncol,2012,32(5):35-39. [10]Sousa B,Cardoso F.Neoadjuvant treatment for HER-2-positive and triple-negative breast cancers[J].Ann Oncol,2012,23(4):237-242.编辑/许言

遗传学基因突变范文第2篇

在Watson和Crick发现DNA双螺旋结构后的50多年里，基因工程药物在治疗人类疾病中逐渐占据一席之地，人类基因组计划的完成为基因治疗开辟了更广阔的空间。近年来随着遗传学的新兴学科——表观遗传学在人类疾病治疗方面获得了越来越多的证据[1]。它从分子水平上揭示复杂的临床现象，为解开生命奥秘及征服疾病带来新希望。

表观遗传学是研究没有DNA序列变化的情况下，生物的表型发生了可遗传改变的一门学科[2]。表观遗传学即可遗传的基因组表观修饰，表观修饰包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、X染色体失活、基因组印记、非编码RNA调控等[3]，任何一方面的异常都可能导致疾病，包括癌症、染色体不稳定综合征和智力迟钝[4]等。表观遗传的改变是可逆的，这就为治疗人类疾病提供了乐观的前景。本文从表观遗传学与人类疾病、环境与表观遗传学的关系以及表观遗传治疗3个方面进行综述。

1 表观遗传学修饰与人类疾病

1.1 DNA甲基化相关疾病

DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的催化下，将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸CpG岛的区域，在人类基因组中有近5万个CpG岛[5]。正常情况下CpG岛是以非甲基化形式(活跃形式)存在的，DNA甲基化可导致基因表达沉默。DNMTs的活性异常与疾病有密切的关系，例如位于染色体上的DNMT3B基因突变可导致ICF综合征。有报道[6]表明，重度女袭性牙周炎的发生与2条X染色体上TMP1基因去甲基化比例增高有关。DNMT基因的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生也密切相关。风湿性疾病等自身免疫性疾病特别是系统性红斑狼疮(SLE)与DNA甲基化之间关系已经确定[7]，在SLE病人的T细胞发现DNMTs活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG岛过度甲基化使抑癌基因沉默，基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都会导致细胞癌变。

1.2 组蛋白修饰相关疾病

组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，组成各种组蛋白密码。其中，研究最多的是乙酰化、甲基化。一般来说，组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态;反之，组蛋白低乙酰化或去乙酰化表明处于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修饰需要乙酰化转移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)参与。组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内的各种疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌症中的一个普遍现象。甲基化CpG2结合蛋白2(MeCP2)可使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩而失活，其中Rett综合征就是MeCP2的突变所致。

1.3 染色质重塑相关疾病

染色质重塑是DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑复合物的共同作用。它通过影响核小体结构，为其他蛋白提供和DNA的结合位点[9]。其中染色质重塑因子复合物主要包括SWI/SNF复合物和ISW复合物。染色质重塑复合物如果发生突变，可导致染色质不能重塑，影响基因的正常表达，导致人类疾病。如果突变引起抑癌基因出现异常将导致癌症，例如：小儿科癌症中检测到SNF5的丢失。编码SWI/SNF复合物相关的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突变可导致B型Cockayne综合征、Schimke综合征甚至肿瘤。ATRX突变可引起DNA甲基化异常，从而导致数种遗传性的智力迟钝疾病如:X连锁α2地中海贫血综合征和SmithFinemanMyers综合征，这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关[10]。

1.4 X染色体失活相关疾病

哺乳动物雌性个体不论有多少条X染色体，最终只能随机保留一条的活性。X染色体失活由X失活中心(Xic)调控，Xic调控X染色体失活特异性转录基因(Xist)的表达。X染色体的不对称失活可导致多种疾病，例如男性发病率较高的WiskottAldrich综合征是由于WASP基因突变所致。X染色体的PLP基因突变失活常导致PelizaeusMerzbacher病;X染色体的MeCP2基因突变失活导致Rett综合征[11]。在失活的X染色体中，有一部分基因因逃避失活而存在2个有活性的等位基因，使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因[12]。

1.5 基因组印记相关疾病

基因组印记是指二倍体细胞的一对等位基因(父本和母本)只有一个可以表达，另一个因表观遗传修饰而沉默。已知在人体中有80多种印记基因。印记丢失导致等位基因同时表达或有活性的等位基因突变，均可引起人类疾病。一些环境因素，如食物中的叶酸也会破坏印记。印记丢失不仅影响胚胎发育，并可诱发出生后的发育异常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可导致癌症的发生，如IGF2基因印记丢失导致的Wilms瘤[13]。15号染色体的表观遗传异常可导致PraderWilli综合征(PWS)和Angelman综合征(AS)，PWS是由于突变导致父本表达的基因簇沉默，印记基因(如SNURF/SNRPN)在大脑中高表达所致;AS是由于母本表达的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman综合征(BWS)是11号染色体表观遗传突变引起印迹控制区域甲基化的丢失，导致基因印记丢失引起[14]。

1.6 非编码RNA介导相关疾病

功能性非编码RNA分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链RNA对染色质结构的改变起着重要的作用。短链RNA对外源的核酸序列有降解作用以保护自身的基因组。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都属于短链RNA，在人类细胞中小片段的siRNA也可以诱导基因沉默。miRNA能够促使与其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻译，在发育的过程中起着关键性作用。转录的反义RNA可以导致基因的沉寂，引起多种疾病，如使地中海贫血病人的正常球蛋白基因发生甲基化。由于miRNA在肿瘤细胞中的表达显著下调，P53基因可通过调控miRNA34ac的表达治疗肿瘤。在细胞分裂时，短链RNA异常将导致细胞分裂异常，如果干细胞发生这种情况也可能导致癌症。

2 环境表观遗传学

对多基因复杂症状性疾病来说，单一的蛋白质编码基因研究远远不能解释疾病的发生机理，需要环境与外界因素的作用才会发病。疾病是外界因素与遗传因素共同作用的结果。流行病学研究已经证实，人类疾病与环境有明确的关系，高血压、中风、2型糖尿病、骨质疏松症等疾病的发病率与环境有着密切的关系[15]。特别是在发育初期，不利的环境、 营养的缺乏都有可能导致出生低体重、早产、胎儿发育不成熟等[16]。环境与DNA甲基化的关系一旦建立，将为环境射线暴露与癌症发生提供依据[17]。

环境污染等不利因素均有可能增加基因的不稳定性，每个人对环境和饮食的敏感性可因先天遗传不同而不同，环境因素与个体遗传共同作用，决定潜在表观遗传疾病的危险性。有人推测上述因素肯定会在我们基因组上遗留下微量的基因表遗传学痕迹[1]。随着年龄增长，DNA甲基化等化学修饰改变也在长时间中错误积累，这也有助于解释为什么很多疾病总是在人进入老年后才发生。由此可见，如果改变不良生活习惯、减少环境污染，都有可能降低表观遗传疾病的发病率。因此研究环境与表观遗传改变的关系对于预防和治疗人类疾病都有着重要的意义。

3 表观遗传学药物

人类许多疾病都可能具有表观遗传学的改变，表观遗传学治疗研究如火如荼。已经发现许多药物可以通过改变DNA甲基化模式或进行组蛋白的修饰等来治疗疾病。目前，很多药物处于研制阶段，尽管其有效性尚未得到充分证实，但给癌症、精神疾病以及其他复杂的疾病的治疗带来了希望。

3.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

目前发现的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC Inhibitor)有近百种。其中FK228主要作用机制是抑制肿瘤细胞内组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，引起乙酰化组蛋白的积聚，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡或分化等作用[18]。FK228单独用药或与其他药物或方法联合应用表现出良好的抗肿瘤作用，同时还可阻碍血管生成，具有抑制肿瘤转移、逆转耐药性、调节免疫力等作用。FK228还具有治疗炎症、免疫性疾病、视网膜新生血管疾病及神经系统等多种疾病的药理学作用。

3.2 DNA甲基转移酶抑制剂

核苷类DNA甲基转移酶抑制剂作用机理是在体内通过代谢形成三磷酸脱氧核苷，在DNA复制过程中代替胞嘧啶，与DNMTs具有很强的结合力。核苷类似物5氮杂胞苷(5azacytidine)是第一个发现的甲基化抑制剂，最初被认为是细胞毒性物质，随后发现它可抑制DNA甲基化和使沉默基因获得转录性，用于治疗高甲基化的骨髓增生异常综合征，低剂量治疗白血病。其他核苷类DNA甲基转移酶抑制剂有5氮2脱氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制剂Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶叶和海藻中提取的EGCG也显示具有体外活性。临床中应用反义寡核苷酸对DNA甲基转移酶进行抑制正在进行实验。

3.3 联合治疗

DNA甲基化抑制剂与HDAC抑制剂联合应用治疗疾病可能具有协同作用。进行表观修饰治疗后的细胞可能对于化疗、干扰素、免疫治疗更具有敏感性。在癌症的治疗方面，应当包括遗传治疗和表观遗传治疗两个方面，同时运用两种或两种以上表观修饰的方法对病人进行治疗对人类疾病意义重大。

3.4 其他方法

人胚胎干细胞保留有正常基因印记，这些干细胞可能具有治疗意义[20]。另外，在女性细胞中非活性的X染色体中存在正常的野生型基因，如果选择正确的靶点，就有可能激活这个正常但是未被利用的野生型基因，从而对其进行基因治疗。有报道[21]运用RNAi技术沉默胰岛β细胞相关基因，抑制胰岛淀粉样形成可能用来治疗糖尿病。短链脂肪酸(SCFAs)丙戊酸钠用于抗癫痫，丁酸可用来治疗结肠癌[22]等。siRNA可在外来核酸的诱导下产生，通过RNA干扰(RNAi)清除外来核酸，对预防传染病有重要作用。目前，RNA干扰已大量应用于包括肿瘤在内的疾病研究，为一些重大疾病的治疗带来了新的希望。

4 结 语

从表观遗传学提出到现在，人们对表观遗传学与人类疾病的发生有了更深入的认识。人类表观基因组计划(human epigenome proiect，HEP)已经于2003年开始实施，其目的是要绘制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点(methylation variable position ，MVP)图谱。这项计划可以进一步加深研究者对于人类基因组的认识，为表观遗传学方法治疗人类复杂疾病提供蓝图[1]。但是，表观遗传学与人类生物学行为(临床表型)有密切关系，人类对表观遗传学在疾病中的角色研究还处于初级阶段。应更进一步研究表观遗传学机制、基因表达以及与环境变化的关系，有效减少表观遗传疾病的发生风险，努力探索这片造福人类的前沿领域。

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遗传学基因突变范文第3篇

【关键词】 白点状视网膜变性 夜盲 基因 遗传学

白点状视网膜变性（retinitis punctata albescens，RPA）又称白点状视网膜炎，是一种以眼底圆形或卵圆形的黄白色点状视网膜改变为主要特征的常染色体隐性遗传性疾病，同时伴有进行性夜盲和视野缩小[1]。该病由Mooren[2]在1882年首先提出，用以描述眼底以大量白点分布为主要特征的病变。在1910年Lauber[2]将这一病变分为稳定性和进行性两种，将稳定性的命名为“眼底白点症”，而进行性的则使用“白点状视网膜变性”这一名称并长期沿用。该病发病率较低，具有家族遗传性，也有散发病例的存在。患者多在幼年时发病，双眼对称病变，可伴有视网膜色素变性（pigmentary degeneration of retinitis，RP），即同时一患者两眼分别患这两种眼病或在同一患眼中兼有这两种变性。随着病情的进展，患眼视野缓慢的向心性缩窄，视觉电生理检测视网膜电图a、b波的振幅降低或熄灭。眼电图波形等视网膜功能受损的表现[3-4]。

一 病因及发病机制

RPA的病因和发病机制尚未十分明确。通常为常染色体隐性遗传，但也有常染色体显性遗传的报道[5]。父母多有近亲联姻史，并可与RP见于同一家族，或同一患者一眼为RP，另一眼为白点状视网膜变性，甚至同一眼底兼并有两种特征醒的改变。推测与临床异质性有关。在该病的发生发展中，炎症、中毒、血管等病变的影响也尚未排除。

二临床表现

RPA的特征性临床表现为：（1）视力：患者多在幼年发病，常主诉为夜盲，中心视力一般在早期无明显损害，在病程晚期可有下降。（2）色觉障碍和视敏度下降。（3）视野缺损：随着病情的进展，视野里向心性的缩窄，于暗光下更为明显，直至晚期患眼视野缩窄可成管状。（4）眼底改变：眼视网膜有广泛散布的黄白色小圆形或卵圆形点，白点的大小比较一致，形状和边界比较规整，分布密集且均匀。白点可位于视网膜血管的浅面、深面或同一平面；分布区域主要在后极部和赤道部，黄斑区多不受侵犯，周边部分布渐稀疏。至病程晚期，视网膜可杂有不规整的黑色素变性外观，视颜色变淡，视网膜血管变细[6－7]。

辅助检查：（1）光学相干断层扫描（OCT）：黄斑区视网膜，尤其是视网膜外核层弥漫性变薄，光感受器细胞层的分界线模糊不清，表明变性改变主要表现在视网膜外层即色素上皮层，而神经纤维层的厚度正常[8]。（2）眼底荧光血管造影：可见双眼视边界清楚，眼底暴露脉络膜大血管，眼底遍在的斑点处的弥漫性透见荧光以及斑块状的脉络膜毛细血管的无灌注区，黄斑中心凹未被累及，黄斑中心凹周围荧光增强，后期可因无灌注周围毛细血管渗漏至其中而形成斑片状渗漏荧光区，黄斑周围有荧光积存[9]。（3）暗适应检查及电生理：即使延长暗适应时间，也不能达到正常的视杆阈值，视网膜电图a、b波的振幅降低或熄灭，眼电图波形平坦等视网膜功能损害的表现。另外，国内也有报道RPA超声检查也有特征性的改变：视网膜厚，呈不均匀中强回声，表面可见弥漫点絮状强回声，随眼球转动轻微飘动，呈“芦絮状”改变等[9]。

三 分子遗传学研究

RPA基因水平的研究开始于20世纪。目前已经证实RPA的发病与视黄醛结合蛋白（retinaldehyde-binding protein 1，RLBP1）基因、视紫红质（rhodospsin，RHO）基因、盘膜边缘蛋白/RDS基因等的突变有关。RPA具有遗传异质性和临床异质性，其分子遗传学机制较复杂。已经确定的相关致病基因的单基因定位于6p21.1－cen。

（一）RLBP1基因突变所致的RPA

RLBP1基因编码的蛋白质为细胞视黄醛结合蛋白，该蛋白是一种分子量为36KDa的水溶性蛋白质，主要在视网膜色素上皮细胞和Müller细胞中高表达，在视网膜感光细胞中未见表达，其功能是携带11－顺－视黄醛作为生理性配体，并参与全反式视黄醛到11－顺－视黄醛的异构反应，对视黄醛的代谢和色素的再生起重要作用[10]。1992年Sparkes等应用体细胞杂交和原位杂交技术将该基因定位于15q26,1994年Intres等[11] 克隆了RLBP1基因。RLBP1基因DNA长度为11724bp，含8个外显子，第一个外显子完全不转录，第2～8个外显子含有非转录区，mRNA长度为1651bp，编码317个氨基酸的蛋白质。到目前为止，已经证实有11种RLBP1基因突变与RPA的发病相关，其中有7种错义突变，即Arg234Trp、Arg150Gln、Arg151Trp 、Ile200Thr、Gly145Asp、Arg103Trp、和Met225Lys；2种框移突变，即Gly31缺失（GGAG－）和第八外显子的一个碱基缺失；2种剪接位点的改变，即第三外显子末碱基的GA的转换和第三内含子的第二碱基的TC的转换。

Marie等[12]报道Bothnia营养不良与RLBP1基因突变有关。Bothnia营养不良是一种地方限制性疾病，主要发生在瑞典北部。患者主要表现为幼年时期夜盲、眼底特征性的白点状改变以及黄斑区的变性。目前认为该病属白点状视网膜变性的一种。Marie等将来自于七个家族的20例患者进行了编码RLBP1的基因进行直接测序。将相关基因定位于15q26，并且发现所有患者的同一基因的第7外显子都有纯合的C T的转换，导致Arg234Trp错义突变。目前还没有证实该氨基酸的作用，但据家族中其余成员相关蛋白的高度保守性推测，该突变对蛋白质的功能有重要的影响。Erica等[13] 在另一种早发的视网膜营养不良疾病，即纽芬兰杆－锥细胞营养不良患者基因中发现两个剪接位点的突变。该病是白点状视网膜变性的一种。经基因测序发现在该患者中有第三外显子末碱基的GA的转换和第三内含子的第二碱基的TC的转换这两种剪接位点的突变，剪接位点的改变导致编码的蛋白质发生改变，从而影响其生理功能而致病。2001年，Katsanis等[14] 的研究表明，RLBP1基因的Arg150Gln杂合突变在洛泊氏病患者中存在。在30岁以前，患者无视网膜色素变性和RPA的表现，而在40～50岁时，则逐渐表现出与RPA一致的病变。从而推测该基因突变可能导致缓慢进行性RPA。2004年，Gerald等[15]在对来自于3个家族的5例患者进行基因测定发现一例患者的RLBP1基因上有Arg151Trp和Gly31缺失（GGAG－），基因分离分析该突变是同一等位基因的复合杂合突变。RLBP1的新的突变的证实更进一步说明了RPA的遗传异质性。同年，Yesim 等[16]在一例RPA患者中发现新的RLBP1的复合杂合突变：Gly145Asp（外显子5，GGTGAT）和Ile200Thr（外显子6，ATTACT）。该突变在在人、牛、鼠等相同区域都高度保守，表明这些突变会对蛋白质功能有重要影响。推测这些在蛋白质C－端区域非保守的改变扰乱了蛋白质的正常功能。 2005年，Makoto等[8]报道了一例日本的RPA患者Arg103Trp和Arg234Trp的杂合突变，其父亲和同胞姐妹是Arg103Trp杂合突变的携带者，其母亲是Arg234Trp杂合突变的携带者，该突变在100例对照组中的等位基因中未发现。其中Arg234Trp是Bothnia营养不良型RPA的致病基因。

（二）RHO基因突变与RPA

RHO基因是最早发现的RP致病基因，位于人染色体3q21－24，含有4个内含子5个外显子[17]，基因全长6706bp。外显子编码含有348个氨基酸残基的视紫红质。该蛋白由11－顺视黄醛和视蛋白组成，其结构高度保守，含有1个七跨膜的核心结构域、3个胞内结构域和3个胞外结构域。 视紫红质只在视杆细胞中专一表达，是一种高度特异性的G蛋白耦连受体，跨过细胞双分子脂质层，传导各种细胞外信号，属于光感受器视觉光电转导系统中的受体，可激发光级联反应，放大刺激信号并引起感光细胞超级化和突触释放神经递质[18-21]。从1990年Dryja首次发现RHO基因存在基因突变以来，到目前已发现100多种RHO基因突变，其中90％以上是单个碱基置换的点突变，少数是微小缺失或插入突变，目前已知Arg234Trp错义突变与RPA相关[22]。Eric等在1995年在对RPA患者的视紫红质基因突变进行筛查时发现在一家患者中都又Arg135Trp突变，初步说明了该基因突变与RPA发病相关。关于RHO突变引起RPA的机理还不清楚，推测与以下因素有关：蛋白质的结构和构象的改变而影响视紫红质蛋白向杆体外节盘膜的运输、突变的视紫红质蛋白不能正常折叠而不能整合到盘膜导致盘膜的不稳定性，或者是蛋白C端的突变影响到其与动力蛋白的结合。

（三）盘膜边缘蛋白/RDS基因

盘膜边缘蛋白（Peripherin）是存在于脊椎动物光感受器细胞外节磨盘边缘区的一种膜结合蛋白[23],由346个氨基酸残基组成，有四个可能的跨膜区段，其相对分子量约39×103。在正常的视杆细胞外节中先通过其肽链间的二硫键形成同源二聚体，再与另一种叫作杆体外节盘膜蛋白（ROM1）的同源二聚体以非共价键连接形成盘膜蛋白四聚体。盘膜边缘蛋白和ROM1对外节盘膜正常形态结构的产生与维持起重要作用。盘膜边缘蛋白由视网膜变性慢基因（retinal degeneration slow，RDS）编码，故又称为RDS基因。盘膜边缘蛋白/RDS基因位于6p21.2－cen，含有2个内含子和3个外显子。已经发现多个基因突变与RPA的发生有关。1993年Kajiware等[24]发现一例59岁的男性RPA患者有RDS基因的框架移位，其25密码子的前2个碱基缺失，导致54密码子下游碱基终止，其蛋白产物只有42个氨基酸残基，而正常的蛋白产物有346个氨基酸残基。该基因突变导致编码的蛋白受损部位在蛋白的跨膜段，可能影响蛋白质的构象和功能。Hoyng等[25]发现该基因142密码子的突变与RPA有关，可推测该基因的突变与RPA的表型有基因异质性。后来，Barkur等[25]在一个家族性的RPA的基因与表型的试验中发现RDS基因的一种错义突变（Gly338Asp）和两种沉默突变（106Val和121Leu）。这些突变分别位于外显子3和外显子1上。而在正常对照组中未见该基因突变的发生。RDS基因突变的一个重要特点就是临床异质性，而RPA初步研究证明其基因异质性的特点，故在RPA与RDS基因突变的关系上的研究显得复杂，该疾病的发生发展还与环境因素等相关。

还有人推测RPA与载脂蛋白E基因、ROM1基因、RDH5基因、RDH8基因、RBP3基因等有关。总之，目前已经确定的可导致RPA的基因突变有以上三种，由于异质性使RPA的分子遗传学机制显得尤为复杂。RPA目前尚无有效的治疗方法。对其病因和发病机制的了解，有助于该病的诊断和治疗。

参考文献

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遗传学基因突变范文第4篇

一、“推断-计算类”遗传学题型解法

该类试题又可细分为表格推断型、图解推断型和文字推断型。试题设问呈现阶梯式，每个小问由易到难逐渐递进，前一小题的作答往往为后一小题的解决奠定思维基础。题干常以模式生物（人、动物、植物等）为依托，描述其表现型及比例或者揭示表现型与基因型之间的关系，要求考生有效提取关键信息来定位基因所处位置，推断特定雌性或雄性个体的基因型或种类，进而运用数学原理（加法定律、乘法定律）求解不同个体表现型在一定范围内所占比例。

【思维建模】以表格、图解或文字形式出现的三类题型，其解题思维有律可循。其思维过程大致为：根据题干文字或图表信息确定亲子代关系根据亲子代关系判定遗传方式依据对应个体的表现型书写基因型依据设问要求进行概率求解。解题的重心要放在有效信息的获取和严谨的逻辑关系递推上，注意知识的迁移运用，在计算概率时一定要审清题意，确定求解范围之后再进行计算。

1.表格推断型

【命题立意】试题以“果蝇眼色的遗传学实验”为背景，通过表格呈示实验过程，突出考查基因的自由组合定律、伴性遗传等相关知识，意在考查考生获取信息、分析推理和计算的能力。

二、“假设-推理类”遗传学题型解法

该类试题主要以实验设计为依托，以纯文字或配以图解的形式呈现信息，描述多对基因对多对性状或一对性状的控制。这类试题综合性很强，可分为半开放推理型和全开放推理型两类试题。前者往往通过图示或部分实验步骤作为提示来减小难度，常以符号、数字或简单明晰的陈述性句式作答；而后者的实验思路和步骤都是未知的，因此需要考生更具条理化、严谨性的逻辑表述。它们共同的特点是情景新颖、题干中隐含信息量大，需要适当的挖掘与整合，需要具有细致、严谨和灵活的思维品质。

【思维建模】这两类题型的分析思路和求解策略有章可循，都是对假说-演绎法的灵活运用。其思维过程大致为：根据题目要求，找准实验目的依据实验目的，提出各种假设根据各种假设，写出基因型通过杂交推理，演绎各种假设对应的不同结果。其中，假设的提出需要结合题干中的关键信息提示，并力求思维的严密性，避免以偏概全，同时，图示或括号中的信息提示往往需要准确利用，这对问题的解决必不可少，不要忽略。

1.半开放式推理型

【命题立意】试题以“植物不同基因对不同性状的控制”为情景，综合考查基因的自由组合定律、减数分裂及假说-演绎法在分析设计实验中的应用，意在考查考生获取信息的能力、分析问题的能力及设计实验的能力。

【解析】本题是运用假说-演绎法进行思维突破的典型实例，可先从关键信息入手确定假设。题中给出“只有各种缺失一条染色体的植株可供选择”，那么从图示可知，应选择缺失一条2号染色体的植株，其表现型及对应基因型有四种类型：a.窄叶白花植株（mr）；b.窄叶红花植株（mR）；c.宽叶白花植株（Mr）；d.宽叶红花植株（MR）。且题中又有隐含的关键信息“请设计一步杂交实验”，而且“控制某一性状的基因都缺失时，幼胚死亡”。也就是说，供选植株的类型分别同该宽叶红花突变体（图甲、乙、丙中的一种）进行杂交，根据其后代的表现型及比例即可推知符合图中所示的该种情况，就为供选方案；反之，则不符合题目要求。从供选植株的类型上看，可有以下四种方案进行比较。

①该实验的思路。

②预期的实验结果及结论。

【命题立意】试题以“植物花色的多基因控制”为情景，设置多重信息，考查基因的分离定律和自由组合定律，意在考查考生从复杂信息情景中获取有效信息的能力、规避错误的能力、推理判断的能力和设计杂交实验的能力。

【解析】依据题意，“在大量种植该紫花品系时，偶然发现了1株白花植株”可用基因突变予以解释。但有两种可能的情况：（1）该突变基因可能是突变为原来就已经出现过的5个白花品系中的某一对隐性基因，或者说是相当于原先5个品系中的5对突变的隐性基因之一；（2）也可能是一种该紫花品系中另外的一对新的等位基因的突变，这次的突变与原先5个品系中的5对突变来说相当于是第6对隐性突变，是一个全新的突变。那么，如何运用假说-演绎法进行分析呢？

无非是选择两种方案，一是选择该白花植物的后代与显性纯合子紫花品系杂交；二是选择该白花植物后代与上述5个白花品系杂交。如何选择杂交对象呢？若选择该白花植物的后代与显性纯合子紫花品系杂交，后代则只有1种全为紫花，不足以说明基因突变是原5个品系之一的突变，还是另外新基因的突变。因此，只有选择上述5个白花品系与白花植物后代杂交，即方案二。具体分析过程如下。

假设一：若该白花植株属于这5个白花品系之一，通过演绎推理可知，该白花植株一定与前5个白花品系之一具有相同的隐性纯合基因，那么，用该白花植株的后代分别与5个白花品系杂交，则在5个杂交组合中，会有4个组合的子代为紫花，1个组合的子代为白花，这就说明该白花植株属于5个白花品系之一。

遗传学基因突变范文第5篇

北师大版普通高中课程标准试验教科书生物《必修2》第5章第1节。

2 教材分析

2.1 教材分析

基因突变是高中生物学课程内容标准是北师大版必修2“遗传与进化”模块第5章“遗传信息的改变”第1节内容。本节内容介绍了变异的类型、基因突变的概念、特点、意义、基因突变发生的原因及人工诱变在育种上的应用。教材镰刀型细胞贫血症为实例实例引出基因突变现象，既便于学生理解，又从不同的角度分析了基因突变的概念、原因及基因突变的特点。

重点：基因突变的概念、产生原因、结果和基因突变的特点。

难点：归纳总结基因突变的概念和原因；基因突变与性状的关系；变异的不定向性与总是突变为原基因的等位基因的关系。

前后知识的联系：与前面DNA的结构和碱基对的排列顺序代表了遗传信息，基因的概念和表达相联系。与生物进化和育种联系。

2.2 学情分析

学生通过有丝分裂、减数分裂、遗传的物质基础、基因的表达和遗传的基本规律的学习，对生物的遗传有了较深入的理解，对于生物的变异现象在生活中也有一定了解，但是对为什么会发生变化？怎样变化？发生的变化对生物会产生什么影响？，还不知道。因此，根据班级学生的实际情况，在教学过程中需要联系生活经验，前面已有知识基础，适时启发，及时设疑，经分析、归纳总结，力争让学生自己得出结论并理解。

3 设计思想

教学活动围绕着对基因突变的实例展开，理解基因突变的内涵，把握基因突变的外延、特点以及与生物变异和进化的关系；强化核心概念的教学，注重知识与生活、实践应用的联系。

4 教学目标设计

知识目标

4.1 概述基因突变的概念、产生原因和结果；

4.2 举例说明基因突变可以自发产生，也可以诱发产生；

4.3 举例说明基因突变有普遍性、随机性、不定向性、自然突变频率低和多害少利等特点。

能力目标

4.3.1 自我收集资料并探究和讨论，实现自主学习和合作学习的能力。

4.3.2 收集有关人工诱变育种、太空育种等事例，进一步理解基因突变的特点，了解人工诱变在育种上的应用。

情感态度与价值观目标

（1）探讨生物遗传病的发生是诱发基因突变的结果，预防遗传病的发生。

（2）收集我国有关人工诱变的事例，培养学生的探究、创新精神和爱国情怀。

5 学法指导

从实例分析入手，按照认知的规律从现象到概念，从宏观到微观来归纳总结出基因突变的概念和特点；利用绘图、前后联系以及跨学科类比等方法引导学生不断地探究、思考、分析和讨论，帮助学生理解基因突变概念、结果以及与性状的关系。最后通过概念图的形式将所学内容进行整合。

6 教学过程

导入：

设疑：自然界生物多种多样，子代性状与亲代相似的叫遗传，同时又有子代性状与亲代不同的。这种现象在遗传学上称为什么呢？

（学生思考）――变异

提问：在生活中既有父母单眼皮而生了个是双眼皮的女儿，也有武汉一爱美的女性通过手术整形将自己变成了美女，这是否变异？这种性状的改变能否传递给后代呢？

（学生思考）――是，前者能，后者不能

（教师展示图片，联系前面生物表现型与基因型、环境的关系）学生活动：学生观察图片并分析讨论。

教师总结并板书：变异分为不可遗传的变异（仅由环境因素引起的性状改变）和可遗传的变异，包括基因突变、基因重组和染色体变异。

这节课我们来探讨学习可遗传变异中的基因突变。

板书：第5章 遗传信息的改变

第1节 基因突变

教师介绍镰刀型细胞贫血症的发现过程，联系到细胞呼吸探讨贫血的原因，再展示正常红细胞与镰刀型细胞贫血症患者的红细胞图片，证实镰刀型红细胞携带氧气的能力不足，联系血红蛋白的作用进一步推测血红蛋白结构可能不同。

1956年，英格拉姆等人分析，发现正常的血红蛋白和镰刀型细胞的血红蛋白有一个肽段的位置不同。幻灯展示正常和异常血红蛋白分子的部分氨基酸顺序。

正常……缬氨酸―组氨酸―亮氨酸―苏氨酸―脯氨酸―谷氨酸―谷氨酸―赖氨酸―

异常……缬氨酸―组氨酸―亮氨酸―苏氨酸―脯氨酸―缬氨酸―谷氨酸―赖氨酸―

设疑：

1、哪个氨基酸发生了改变？氨基酸的种类和排列顺序由什么来决定？

2、密码子的碱基排列顺序又由什么决定？

3、镰刀型细胞贫血症的直接原因是？根本原因是？

教师总结：镰刀型细胞贫血症直接原因是血红蛋白的一个氨基酸发生了替换，根本原因是基因中一个碱基对的替换导致基因结构的改变。

设疑： 联系DNA的结构思考除了碱基对的替换外，还有哪些变化会引起基因结构的改变？基因结构改变一定会导致性状改变吗？

（学生思考讨论并回答）――碱基对的增添或缺失

类比理解：遗传物质DNA一样不同的碱基（A G C T）排列顺序代表不同的信息。与英文句子由一个个字母组成，如有这样一个英文句子“The cat sat on the mat”。随机叫一小组的同学抄下来，每位同学可随意的替换或增添或减少字母，最后让学生看变后的意思是否改变，又是否一样，体会基因突变的方式和根本原因。

练习：就下面已经给出正常的DNA分子的碱基序列，分析当碱基分别发生如下变化时，翻译成的氨基酸序列将如何变化？ （1）第1个位点上的碱基A被碱基G或碱基C所替代；（2）第5个位点上的T发生了缺失；第5、6两个碱基发生缺失；第4、5、6三个碱基都发生缺失；（3）第5个位点和第6个位点之间插入一个碱基A；插入两个碱基A、C；插入三个碱基A、C、G。

问题：从中你能得出哪些结论？

（1）DNA分子中发生碱基对的替换、增添或缺失，都能引起基因结构的改变。

（2）碱基对的替换不一定会引起氨基酸排列顺序的改变。

（3）缺失或增加1个碱基或2个碱基比缺失3个碱基的影响大。

1、概念

由于DNA分子中碱基对的增添、缺失或改变都会引起基因结构改变。因此，基因突变的实质就是基因结构的改变。

引入下一知识内容：DNA的结构具有稳定性，复制会解旋为单链，那么什么时候容易发生基因突变呢？

2、时期：有丝分裂间期和减数第一次分裂间期

癌症就是原癌基因与抑癌基因的发生突变逐渐的结果，在生活中有什么因素容易引发发生基因突变呢？

物理因素：在强日光照射下容易得皮肤癌；在医院放射室工作的医生容易得癌症等；

化学因素：咸菜等腌制食品必须检测亚硝酸盐的含量，亚硝酸盐含量过多可能会致癌等）

教师总结诱发基因突变的因素：

3、引起基因突变的因素

1、外因：

（1）物理因素：紫外线、X射线、中子流、激光等；

（2）化学因素：亚硝酸盐、碱基类似物等；

（3）生物因素：某些病毒、细菌的代谢产物等。

2、内因： DNA复制过程中出错。

4、基因突变的结果：

（1）产生新基因，是变异的根本来源。

（2）总是突变为原基因的等位基因（在染色体上的位置和控制对象没变）。

（3）基因突变生物性状不一定改变（密码子的简并性）。

5、基因突变的特点：

自然界中，肝炎病毒会突变；动物、植物、真核、原核等都能突变。说明基因突变在生物界中是广泛存在的。

（1）：普遍性

资料：几种生物不同基因的自然突变率

生物名称 突变类型 突变频率 单 位

大肠杆菌 组氨酸缺陷型 2×10 ―6 每个配子的突变频率

玉米 皱缩种子 1×10 ―6 每个配子的突变频率

果蝇 白眼 4×10 ― 5 每个配子的突变频率

学生分析：各种生物的突变频率的数量级别在10―5到10―6，说明突变频率极低。

（2）基因突变的低频性――DNA具有稳定性

展示4个幻灯片，引导探究：残翅果蝇、短腿安康羊、玉米白化苗、图片。

（3）：基因突变的随机性

基因突变可以发生在生物个体发育的任何时期；可以发生在细胞内不同的DNA分子上；同一DNA分子的不同部位。

（4）：基因突变的不定向性和可逆性。

以基因A为例，它不但可以突变成为a1，而且还可能突变为a2、a3等一系列的等位基因。如：控制果蝇野生型红眼的基因（w+）可以突变成白眼（w），也可以突变成杏色眼（wa）、浅黄色眼（wb）、樱红色眼（wc）。

（5）基因突变多害少利性――可能破坏与环境协调

引导学生思考分析：生物发生的基因突变一般是利少害多不是绝对的，取决于环境。

教师说明：一个物种在漫长的进化历程中，由许多个体构成物种，生物发生的基因突变是不少的，其中也有不少的有利变异，所以可以促进生物的进化是很有意义的。

6、基因突变的意义和应用

基因突变是新基因产生的途径，是生物变异的根本来源，是生物进化的原始材料。

应用一：在培育农作物新品种方面的应用。

举例：我国培育的太空椒、“黑农五号”大豆等。

学生思考：（1）为什么选择萌发的种子或幼苗（分裂旺盛）

（2）太空遨游后的种子是否都发生了突变？是否都变得更好了？是否按人们希望的方向在变？已变好的又是否会变回去呢？

归纳总结：应用二：在为生物育种方面的应用。