遗传学研究进展
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遗传学研究进展范文第1篇
[关键词]先兆性；偏头痛；遗传学；治疗
偏头痛是一种在人群中较为普遍发生的神经性血管疾病，它的特点是患者在病症发生时头疼剧烈且反复发作，疼痛的部位多位于大脑的一侧，同时还伴随着恶心呕吐、对光和声音过度敏感，其病症的发作还会影响到患者的情绪，出现神经性紊乱等症状。其发病的持续时间在4小时以上，甚至可以达到3天之久，严重地影响了患者的正常学习与工作。偏头痛的发病率极高，调查显示，在普通人群中，男性的发病率约为6%，女性的发病率约为18%。由于偏头痛发病时极为痛苦，且发病率高，又较难治愈，WHO将偏头痛列为最残酷的慢性疾病之一。根据诊断标准，可以将偏头痛分为六种基本类型，先兆性偏头痛与无先兆性偏头痛是最为主要的分类。先兆性偏头痛在发病之前会出现暂时性的神经特征，是偏头痛发病的先兆。神经特征的最常见的症状是视觉闪光黑点，严重的还有可能会出现感觉或动作障碍、失语症等。临床上判断先兆性偏头痛的标准是患者发病次数在2次以上，而无先兆性偏头痛要在5次以上[1]。
对于偏头痛的致病因素，先前的学者做了大量的研究，但是还未得出一个明确的发病机制。偏头痛的发病同时受到遗传和环境因素的影响，根据目前的研究，偏头痛的发病牵涉到很多的因素，病因较为复杂，目前发现的可能致病因素有血管源病变、三叉神经血管病变、遗传基因等。在遗传方面，偏头痛表现出了典型的家族遗传性，很多实验对偏头痛的具体致病基因进行了研究，也取得了一定的进展。下面对目前关于先兆性偏头痛的遗传学研究进展做一个介绍[2]。
一、先兆性偏头痛遗传表现模式
很多调查研究都显示偏头痛具有明显的家族发病倾向，在偏头痛的患者中将近有60%的人有家族患病史，且其遗传致病率在性别方面也存在着差异。有研究以双生子为对象进行了大量的调查，结果发现在同卵双生子中，有先兆形的偏头痛发病率为35%；而在异软双生子中，该项数据为13%，在先兆形偏头痛发病率上同卵与异卵双生子表现出了较为明显的统计学显著，再一次提示了遗传基因对于偏头痛的作用。而关于偏头痛的遗传模式，目前存在许多假说，例如有常染色体假说、线粒体遗传假说、多基因遗传假说等。但是每一种假说都无法单独地解释偏头痛的致病原理，因此，目前学术界一致认为偏头痛的遗传模式并不是单一的，可能还存在多样化的遗传异质性特点。针对男女在偏头痛的遗传致病率数据上表现出差异这一现象，有人提出了性别性状遗传假说，即在男性群体中，偏头痛呈现出隐形遗传的特点，而在女性群体中，偏头痛表现为显性遗传。在常染色体上可能存在某种性状基因，使得偏头痛的致病因子在不同的性别当中有着不同的表现。该理论还未得到实证的验证，有待进一步的考察。
在偏头痛的遗传学临床研究中，家族型偏瘫性偏头痛（familial hemiplegic migraine. FHM）是研究得较多的一种偏头痛，它是一种先兆性偏头痛，它的特点是在偏头痛发病的之前会出现较为严重而持久的偏瘫。其诊断标准是偏头痛发病前期出现四肢无力；出现感觉、视觉、语言障碍的其中一种，并且这些症状是可逆的；有四例即以上的直系或旁系亲属患有此病症。FHM是一种非常罕见的常染色体遗传的先兆性偏头痛，并且还是显性遗传，其遗传模式遵循孟德尔遗传定律[3]。而且还是目前唯一一个具有确定单基因遗传的先兆性偏头痛，为偏头痛的遗传学研究提供了一个得天独厚的材料。下面对遗传学的遗传基础研究进行一个简单的介绍。
二、先兆性偏头痛遗传学基础
1.基于线粒体的基因突变
在线粒体基因病变与偏头痛关系的研究上，很多研究得出了相互矛盾的结果，至今还未得到确凿的证据证实偏头痛是由线粒体上的基因突变引起的。Ojaimi等人对35岁以下的偏头痛患者进行研究，发现在线粒体上第4216与13708位核苷酸发生了突变，提示了少数的线粒体基因病变累计而成的效应很有可能会引发偏头痛。但是Shimomoura等人的研究否定了这个观点，研究在53例日本偏头痛患者中发现了有25%的人的线粒体在第11084位核苷酸上存在病变。Russell认为这种病变主要是出现在日本人群体中，而在丹麦偏头痛患者中较为少见。Majamaa等人的研究结果与Buzzi等人的研究结果也出现了差异，前者在38位患者中发现6%的偏头痛患者身上出现了线粒体A12308G病变，而后者在相同的研究中并没有发现此种病变[4]。虽然目前还无法证明线粒体上的某种基因与偏头痛有既定的关系，但是大多学者还是倾向于相信线粒体上某种未知基因突变可能与偏头痛有关系。
2.基于染色体的基因突变
在染色体的基因突变研究中，FHM一直是研究的热点，因为FHM是目前发现的唯一一个具有确定单基因遗传的先兆性偏头痛，且遵循孟德尔遗传定律。Ophoff等人发现在第19号染色体上的CACNAIA基因突变很有可能会导致FHM的发病。该基因所编码的蛋白质是钙通道的主要成分，其病变会引起钙通道的变异，影响神经突触间的离子传递。DeFusco等人认为19号染色体23区域基因的病变也和FHM有关，该基因编码与K离子泵有着密切的关系，其病变会引起细胞外k 离子的增多，一些Ca离子进入细胞内，在两个因素的同时作用下，导致FHM的产生[4]。对染色体基因突变与偏头痛关系的研究一直在进行着，近期又不断的有研究发现和偏头痛相关的新的定位点或新的作用机制。
3.基因多态突变
一些研究还发现基因多态的突变也可能会引发偏头痛，但是其作用模式还处于未知状态，现有研究表明很多基因多态的突变和偏头痛之间并不是一种直接的关系，即基因多态并不是直接引起偏头痛，而是增加了偏头痛病发的几率。与正常人群相比，偏头痛患者的基因多态的分布普遍较高。在很多研究中都发现了多巴胺β水解酶、胰岛素受体、5-经色胺等基因多态病变与偏头痛的发病存在着密切的关系[4]。关于这些基因多态的实际作用还需要做进一步的研究来确定其作用模式。
三、先兆性偏头痛的治疗
偏头痛是现代人最为常见的慢性疾病之一，其发病时剧烈的头疼，以及反复长时间发作的特点都严重影响了患者的身心健康与生活动作质量，因此对于偏头痛的有效治疗措施极为重要。对于偏头痛的治疗包括急性发作期的治疗与预防性治疗。
1.预防性治疗
预防性治疗用于偏头痛发病的之前，它的作用是减少偏头痛的发病概率，降低发病时的疼痛程度，以及提高发病期间使用药物的功效。它作为偏头痛的一种辅助治疗方式，在偏头痛的治疗过程中发挥着重要的作用。预防性治疗的实施有几个原则性的点需要注意的：①不提倡使用止痛型药物；②使用药物时，计量从小到大慢慢增加；③预防性治疗需要保证一定的疗程时间，一般在三个月到六个月之间；④选择的药物要有明确的疗效且没有副作用；⑤树立患者对预防性治疗的正确价值观，让患者认识到预防性治疗在偏头痛治疗中的重要性，提高期望值，有利于药效的发挥。
1.1预防性治疗适用条件
预防性治疗适合在以下情况下使用：月经型偏头痛；其他特殊类型的偏头痛；当患者在最近的三个月内平均每个月发病次数在2次以上或者发病时间持续在4天以上的；当由于各种因素无法对患者进行急性治疗，或者急性治疗的药物对患者没有效果[5]。
1.2预防性治疗常用药物
普蔡洛尔，目前研究对于普蔡洛尔的偏头痛预防效果还未得出一致的结果，在一项儿童患者的实验中，有81%的儿童在服用该药物后头痛的症状再也没有出现，或者其程度得到了减轻。证实了普蔡洛尔对于偏头痛的治疗确实是有效的。而在另外一项研究中，并没有发现普蔡洛尔对偏头痛的治疗效果。
氟桂利嗦循，在许多研究中它对于偏头痛的预防效果都得到了验证。在一项对照实验中使用了氟桂利嗦循的偏头痛患者比未使用该药物的对照组患者其发病的概率出现了显著的降低，发病时的持续时间也出现了减短。但是这种药物也有一定的副作用，使用了该药物的患者经常出现犯困、体重升高的症状；
丙戊酸，在一项儿童患者临床实验中发现，让患者停止使用偏头痛发作期治疗药物，改服丙戊酸，也可使大部分的偏头痛患者的症状得到减轻甚至完全消失。证实了丙戊酸对于偏头痛的治疗效果。但是该药物也会出现一些副作用，即出现眩晕、嗜睡、肠胃不适等不良反应。
阿米替林，在对青年患者的一次回访研究中，发现使用阿米替林的患者发病的次数从一个月10次以上降低为了一个月4次。阿米替林的主要副作用是有轻微的镇定作用。
2.发作期治疗
发作期治疗是指偏头痛在发病期内采用药物对病情进行干预。其主要目的是缓解病情，防止其进一步恶化，减少患者的痛苦，使患者更快地得到恢复，并减少之后的发病频率。偏头痛发作期的治疗是偏头痛的治疗的主要环节，其疗效对于偏头痛急性发作的患者极为重要。治疗偏头痛急性发作的药物包括特异性药物与非特异性药物。
2.1特异性药物
曲坦类药物，它是偏头痛急性发作的特异性药物。它的作用原理是通过使血管发生收缩，从而减少神经元释放神经递质从而减少患者的疼痛感。最近一些新研发的曲坦类药物具有较长的效用时间与较好的药效，能有效地减轻患者的头痛感，减少发病的时间。相对于其他偏头痛治疗药物，曲坦药物更为有效及安全。但是曲坦类药物也不是对所有的患者都能发挥作用，而由于曲坦类药物能收缩血管，因此患有冠状动脉等血管类疾病的患者不能使用该药物。
麦角制剂，它被广泛地用于偏头痛的治疗。麦角制剂能作用于肾上腺与5HT受体，抑制三叉神经，从而发挥治疗效果。临床上使用得较多的麦角制剂有麦角胺与DHE，一般适用于在发病前期未出现呕吐的患者。麦角胺的用方法有口服与栓剂，其副作用表现主要是容易发生呕吐，同样也不能给患有心血管疾病的患者使用；DHE的使用方法有筋脉注射与肌肉注射，它的副作用较少，但是不能用于孕妇，或心血管类疾病的患者。
2.2非特异性药物
NSAID，它适用于一些患有中等强度的偏头痛患者。NSAID相对来说较为安全，且可以和其他偏头痛药物一同使用获得更好地疗效。NSAID的使用方法有口服与注射，当患者在就医之前已口服过该药物，医师可采用注射的方式来给药。NSAID对肠胃消化功能不好或是肾功能较弱的患者有较强的伤害性，因此，不能给这类患者用此药。
多巴胺超敏，它的作用原理是通过阻碍受体的运作来达到限制三叉神经元向大脑传递神经冲动，防止丘脑形成疼痛感的目的，从而能在很大程度上降低患者在偏头痛发病时的疼痛感。多巴胺超敏在使用过程中不会产生呕吐副作用，因此适应于伴有呕吐的偏头痛患者。它的副作用主要是嗜睡。
巴比妥酸盐，它的作用效果是通过降低中枢神经敏感度来达到止痛的效果。但是它一般只作为镇痛药来服用，对偏头痛不具有治疗的效果。由于巴比妥酸盐具有较为有效的止痛效果，很多患者会私自用药，导致药物的滥用。
抗组胺药，主要用于患有中度以及重度的偏头痛的患者，在曲坦类药物不能发挥效用或是患者不能使用曲坦类药物时，抗组胺药能作为替代药物。
另外，非特异性偏头痛治疗药物还包括糖皮质激素、阿司匹林、阿片类药物、丙戊酸钠等，这些药物也会用于偏头痛的治疗的是疗效不如前面的一些药物，而且它们还存在着较多的不良反应，因此一般不会用在片头痛的临床治疗中[6]。
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遗传学研究进展范文第2篇
椎间盘退变（intervertebral disc degeneration，IDD）是一系列脊柱退行性疾病的发生前提和基础病理过程，临床上常表现为椎管狭窄、脊柱节段不稳、腰腿痛、颈椎病、椎间盘突出等病症。传统的观点认为IDD主要与过度的身体负荷引起的损伤以及衰老过程中伴随出现的变化有关。随着相关研究的不断深入，人们对IDD及其病因的认识有了巨大的进步。近年来的一些研究，特别是对同卵双生者IDD的研究发现遗传因素可能在IDD的发生发展中起重要作用。本文就相关研究情况作一综述。
1 椎间盘退变的家族性
IDD如果存在家族性，则提示可能有遗传因素的影响。Battie等〔1〕报道对20对同卵双生者（年龄在36~60岁）进行研究后发现：研究对象IDD的程度和部位都呈现显著的家族性。为了弄清这种家族性是源于遗传因素还是文化、习惯的传承，有学者对单卵双生者和双卵双生者进行了分类研究。Sambrook等〔2〕对86对单卵双生者和154对双卵双生者的脊柱进行MRI扫描后发现：遗传因素对IDD有显著的影响，且大于环境因素对IDD的影响，在腰椎尤为如此。
2 与椎间盘退变相关的基因
迄今为止，IDD的基因研究主要应用的是一种对候选基因进行分析的方法。候选基因一般是在病变组织中表达异常或已知与疾病相关的基因及其同源基因。这种方法在致病基因的总体效应较小的情况下仍然有效。研究发现，与IDD相关的基因主要有维生素D受体基因、聚集蛋白聚糖基因、金属基质蛋白酶3基因、软骨中间层蛋白基因、炎性因子基因、胶原基因及Sox9基因等；但是遗传因素对于IDD的影响是主效基因作用模式（即1～2个主效基因对IDD的发生发展起决定作用）还是等效基因作用模式（即作用较为平均的若干基因同时决定IDD的发生发展），目前并不十分清楚。
2.1 维生素D受体基因
维生素D受体基因是第一个被报道的与IDD相关的基因。以往，它的基因多态性（Fok1及Taq1等）被认为在骨质疏松症、骨关节炎等疾病中有相关的作用。1998年，Videman等〔3〕对来自芬兰的85对（年龄在36~69岁）同卵双生者进行了相关研究后发现：在胸椎和腰椎椎间盘组织中，Fok1及Taq1等维生素D受体基因的多态性与MRI上低密度信号形成有关。随后他们以MRI的信号强度评价IDD的严重程度。结果显示：Taql等位基因tt表型者IDD最严重，Tt表型次之，TT表型最轻;Fok1等位基因表现出相似的变化。进一步研究发现这些基因型与椎间盘膨出及椎间隙高度丢失也密切相关。Kawaguchi等〔4〕在他们的研究中再次证实了维生素D受体基因Fok1及Taq1的多态性与IDD的相关性。这次的研究对象是205名日本志愿者及患者（年龄在20~29岁）。他们同时发现Taql等位基因Tt表型与多节段IDD有关。但是陈为坚等〔5〕在中国汉族人中进行的类似研究却未发现Taq1及Tru1的基因多态性与腰椎间盘退变有相关性。在不同种族中做更大规模的研究将有助于进一步揭示维生素D受体基因与IDD的关系。
2.2 聚集蛋白聚糖基因
聚集蛋白聚糖（aggrecan）是椎间盘蛋白多糖中最主要的一种，主要存在于髓核中。Aggrecan蛋白是以核心蛋白为核心，结合糖胺多糖链而构成。其核心蛋白有G1、G2、G3 3个折叠形式各不相同的球状区域，其中G2~G3球状区之间有糖胺多糖链结合位点，核心蛋白在这些位点结合硫酸软骨素链和硫酸角质素链成为带负电荷的Aggrecan单体。Aggrecan单体大量结合透明质酸，并镶嵌在胶原中形成包涵大量水分的网眼状结构。这种结构维持了椎间盘内水和离子浓度的相对稳定，并使椎间盘组织保持于凝胶状态而具有适当的黏弹性，从而满足了人体活动对椎间盘的生物力学要求〔6〕。Watanabe等〔7〕发现Aggrecan基因缺陷的小鼠出生时体型矮小，其椎间盘随着存活时间的延长出现明显退变，提示Aggrecan基因可能与IDD有关。Doege等〔8〕发现编码Aggrecan核心蛋白G2和G3球状区与硫酸软骨素的基因的12号外显子存在串联重复序列（VNTR）多态性，其基本片段为57个碱基，重复次数从13~33次不等。继而Kawaguchi等〔9〕通过对64名（年龄在20~29岁）日本年轻女性进行有关研究后证实了VNTR多态性与IDD的相关性，而且得出不同长度的VNTR对应IDD的严重程度也不同。但是Roughley等〔10〕稍后的研究却没有发现类似的相关性。他们的研究对象是44名有腰腿痛、经MRI扫描证实且等待手术的IDD患者（年龄在18～69岁，平均55岁）以及对照组的58名正常人（年龄在20～79岁，平均57岁）。以上的研究所对应的样本含量均不大，应该做更大规模的研究来进一步揭示Aggrecan基因与IDD的关系。
2.3 金属基质蛋白酶3基因
金属基质蛋白酶3（MMP3）是细胞外基质降解的关键酶，能降解Ⅸ型胶原在内的多种胶原以及蛋白多糖的核心蛋白等，故MMP3基因可能与IDD相关。吕浩然等〔11〕通过动物实验发现：IDD的动物椎间盘组织中的MMP3水平明显高于对照组。已证实MMP3基因的启动子具有多态性（5A／6A），且5A的启动效能是6A的2倍〔12〕。Takahashi等〔13〕对来自日本的54名年轻人及49名老年人进行研究后发现：在老年人组中，具有5A5A及5A6A基因型的IDD的发生率及严重程度均高于具有6A6A基因型的；在年轻人组未发现这种现象。相关研究的样本含量依然较小，基于更大样本的研究很有必要。
2.4 软骨中间层蛋白基因
软骨中间层蛋白（CILP）是人类关节软骨的基质组成成分，因其分布限定在软骨中间层的某些特定区域而得名，它在椎间盘组织中广泛存在。Seki等〔14〕进行病例对照研究后认为CILP基因T1184C单核苷酸多态性与IDD相关，并发现：CILP围绕椎间盘组织中的TGF1而浓集，抑制TGF1所介导的对Aggrecan、Ⅱ型胶原等细胞外基质蛋白的诱导转化作用。这种CILP对TGF1的调节作用在IDD的发生发展中应占有一定地位。进一步的研究尚未见报道。
2.5 炎性因子基因
炎性因子（IL1、IL6等）具有促进椎间盘蛋白多糖降解并抑制其合成，参与椎间盘炎症反应等作用，被认为在IDD及椎间盘源性腰腿痛的发生发展中起重要的作用。Solovieva等〔15〕报道IL1（IL1α、IL1β及IL1RN）基因多态性可能是IDD发生发展的危险因素之一。通过对133名中年人腰椎间盘退变的MRI表现和IL1基因位点多态性进行分析，他们发现IL1α基因TT表型者椎间盘突出发生率为CC表型者的3倍;IL1β基因TT或CT表型者椎间盘突出发生率亦较CC表型者高；IL1α基因TT表型、IL1β基因TT表型及IL1RN基因CC表型同时存在时椎间盘突出的发生率较高，但其中两两存在时发生率无差别。NoponenHietala等〔16〕利用病例对照方法研究了炎性因子IL1α、IL-1β、IL1RN、TNFα、IL2、IL4、IL6、IL10等的基因发生突变或其多态性与IDD及椎间盘源性腰腿痛之间的关系，结果发现IL6基因的多态性与IDD及椎间盘源性腰腿痛的发生率密切相关。
2.6 胶原基因
胶原是椎间盘组织主要的细胞外基质成分，而细胞外基质成分的变化是椎间盘力学特性改变的直接原因〔6〕。Ⅰ型和Ⅱ型胶原是其主要成分，占椎间盘胶原总量的90％以上；Ⅸ型胶原约占椎间盘胶原总量的1%～3％，不单独形成纤维，在n型胶原纤维之间及Ⅱ型胶原纤维与蛋白多糖之间起着桥接的作用。
Ⅸ型胶原的胶原链分别由COL9A1、COL9A2和COL9A3基因编码。研究表明，COL9A2和COL9A3这2种基因发生突变与IDD密切相关。Annunen等〔17〕发现在157名IDD的芬兰人中有6名的COL9A2的第326位的谷氨酰胺被色氨酸取代（Trp2表示），而对照组中174名无IDD的正常人没有这种现象。因为Trp2的携带率较低，他们随后采用家族性分析的方法，发现携带突变基因Trp2的家族成员都表现出了IDD的迹象。Jim等〔18〕发现在中国南方人中Trp2的携带率接近20％，且COL9A2基因的突变与IDD的发生和严重程度都密切相关；相关程度还受年龄因素的影响，在40～49岁年龄组其相关性最高。Paassilta等〔19〕报道在有IDD且有腰腿痛的研究对象中有24％发生了COL9A3第103位的精氨酸被色氨酸取代（Trp3表示）的现象；与之对照，无症状的人群中这种现象的发生率只有9％，故而认为COL9A3基因的突变是IDD的危险因素之一。Solovieva等〔20〕研究了芬兰人Trp3、肥胖等因素与IDD的关系，发现COL9A3基因的突变与肥胖的共同作用与多节段IDD的发生发展相关。Jim等〔18〕在对中国南方人的IDD病例研究中没有发现COL9A3基因突变的现象，表明COL9A3基因突变在不同人种中的发生率可能不同。
COL1A1基因编码Ⅰ型胶原分子的α1链，多项研究表明COL1A1基因1号内含子的Sp1结合位点的多态性（TT／TG／GG）与低骨密度的形成有关，并因而增加了骨折的风险，故被怀疑是IDD的候选基因。Pluijm等〔21〕用队列研究的方法发现在老年人中（大于65岁）Sp1结合位点的多态性与IDD有较为密切的关系：TT表型者IDD的发病风险（Kellgren评分法）高于TG与GG表型者。Tilkeridis等〔22〕在对年轻人的研究中也发现了这种现象，他们的研究对象是24名年轻的IDD患者和12名年龄相当的对照者。
2.7 Sox9基因
研究证实Sox9基因能够调控Ⅱ型胶原mRNA的转录，在软骨的发育和成熟过程中有重要的生物学作用，与IDD关系密切〔23〕。近期Paul等〔24〕向退变的人椎间盘细胞中转染腺病毒介导的Sox9基因，证实其可以使Ⅱ型胶原的mRNA和蛋白合成都有所增加。随后其将Sox9基因导入行纤维环切开术后的大白兔腰椎间盘内，被转染的髓核细胞仍保持其原有细胞表型；而对照组中的髓核细胞则逐渐由纤维细胞取代。髓核细胞数目的下降被认为会引起IDD，提示Sox9基因可能在IDD过程中发挥重要作用。Gruber等〔25〕研究发现随年龄的增长和IDD的加重，Sox9基因在人椎间盘纤维环细胞中的表达逐渐减少，也证实了Sox9基因对IDD的影响。
3 结论及未来的展望
综上所述，众多的研究都证实了遗传因素在IDD的发生发展中占有重要地位。但作者应看到，迄今为止，所选的基因都是以椎间盘生物学为基础的，关注焦点主要集中在椎间盘中细胞外基质成分（主要是胶原和蛋白多糖分子）的变化和那些干扰这些分子功能的因素上；而且对候补基因进行联合研究的方法并不能完整地揭示疾病所有的遗传机制，因为这种方法有其限制性，比如依赖于生物学假设的基础等。随着低成本高流通量基因分型技术的应用，多基因疾病研究的全基因组扫描和连锁分析（即对基因组上遗传学标记进行全基因组扫描，以了解各染色体区域或未被研究的基因在疾病发生发展中的作用）逐渐成为可能。这将有助于IDD遗传学机制的进一步揭示，从而为预防和治疗IDD开辟新的道路。
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遗传学研究进展范文第3篇
关键词：光遗传学；神经回路；动物行为学；
作者简介：陈婷(1990-)，女，湖北人，硕士，研究方向：术后认知功能障碍的动物模型行为学研究。作者简介：张宗泽
光遗传学被《Naturemethods》评为2010年度生物技术［1］。光遗传学技术是将光学和遗传学技术相结合，利用病毒载体，将微生物视蛋白基因引入到载体动物的脑组织，采用不同波长和频率的光进行照射，通过刺激光敏感蛋白开启或关闭特定细胞类群或特定神经元的活动进而调控其功能，从而控制动物行为［2］。本文就光遗传学技术的基本方法及应用，以及其在神经-精神疾病动物模型中如何调控神经回路作一综述。
一、光遗传学技术
近来，研究者一直致力于不同行为的神经回路研究，探讨其投射连接，观察通过调控某一类神经元活动后的相应行为学表现。而电刺激和药理学的方法可能导致实验结果不准确，光遗传学技术具有目的性强、低损伤性、高时空分辨率和遗传特异性等特点，近年来在神经科学领域的生物学机制的研究中得到了广泛应用。光遗传学技术可包括下述几部分，对此作简单介绍。
1光敏感蛋白
生物体内存在着一类可以感受不同波长光的刺激，并对该光学刺激产生一系列效应的膜蛋白，即视蛋白。
目前，Ⅰ型视蛋白包括：细菌视紫红质(Bacteriorhodopsin，BR)，盐视紫红质(Halorhodopsin，HR)，通道视紫红质(Channelrhodopsin，ChR)。ChR在莱茵衣藻(Chlammydomonasreinhardti)中发现，为蓝光激活的阳离子通道蛋白，作用为阳离子内流，使细胞膜去极化。2005年，ChR2首次应用于光控制神经元活动的实验中。Ⅱ型视蛋白OptoXR，为视紫红质G蛋白偶联受体的嵌合体。是一种光敏感与G蛋白偶联的膜受体，G蛋白又称鸟苷酸结合蛋白，与G蛋白偶联的膜受体有很多种，如M胆碱能受体、多巴胺能受体等，可参与细胞内信号转导，还可调控如谷氨酸等神经递质的信号传递功能［3］。
2光敏感蛋白的表达
光敏感蛋白，是光遗传学的一种关键工具，在脑内诸多神经元中稳定表达。随着生物工程技术的发展，现在已经研发出许多将光敏感基因运载至细胞或神经元，并有效表达成光敏感蛋白的病毒载体。如腺相关病毒AVV、慢病毒、Cre-Loxp重组酶系统和各种转基因小鼠等。
3光刺激和信号记录
光刺激系统有光列二极管(LED)等。体外实验中，脑片电生理-全细胞膜片钳技术记录神经元放电信号，观察其光电流特征；在体实验中，在体立体定向注射病毒载体，经过10-14天待其充分表达后，构建光神经界面，植入光纤并固定，行在体光刺激，细胞膜内外离子差产生，膜电位发生变化，记录神经元的放电情况［4］。与光调控相匹配的解读体系包括电生理记录，功能磁共振成像或定量的动物行为学分析等。
二、光遗传学技术在神经科学研究中的应用
通过光遗传学技术可将光敏感通道蛋白表达在特定的细胞，用于突触可塑性、神经系统的疾病治疗、动物行为学、神经回路研究等多方面。
1突触可塑性的研究
树突棘是大脑神经元接受和传递信息的重要结构，是形成突触的关键部位，在突触可塑性中发挥重要作用。90%以上的兴奋性突触存在于树突棘头部中，应用光遗传学技术可以同时检测多个树突棘的信号，突破了停留在单个突触水平的研究。Takahashi等［5］通过对啮齿类动物海马区锥体细胞的上百个树突棘进行研究，发现临近的树突棘在自发活动中会趋于同步化，使得输入信号整合，成为动作电位输出。
也有研究应用光照激活星型胶质细胞上表达的ChR2能促发谷氨酸递质释放，可激活神经元的AMPA受体［6］，而AMPA受体与突触可塑性有关。这些研究表明通过选择性调节特异性神经元或神经细胞数量，光遗传学技术在突触可塑性研究中有较大应用前景。
2神经系统疾病的治疗研究
光遗传学技术除了检测大脑中癫痫发作的起始点外，还用于研究严重癫痫持续状态的持续或中止［7］。Sukhotinsky等［8］利用光遗传学技术揭示了海马兴奋型神经元在氯化锂-匹罗卡品诱导大鼠急性癫痫中的作用。
Alilain等［9］利用光遗传学技术将ChR2表达于膈肌运动细胞群，光照刺激下，颈部脊髓损伤的动物可以恢复呼吸运动。光遗传学技术也为帕金森症的神经机制提供了新的见解和思路。
3动物行为学和神经回路研究
动物交际行为学测试中，通过光遗传学技术可明确下丘脑泌素/进食素在特定情境中扮演的角色［10］。Huber等［11］利用光遗传学技术将ChR2表达在小鼠初级感觉皮层-桶状皮层神经元中，利用蓝光照射并结合奖励进行行为学训练的方式，蓝光照射时，小鼠向左转，给予水喝，作为正确识别的奖励，研究小鼠行为与光照之间的关系，证实小鼠奖赏记忆行为准确率与蓝光照射有较强的相关性。
神经回路是神经细胞、分子活动和脑整体活动的连接桥梁。运用光遗传学技术，在动物中实现了对神经元和突触的高时间分辨率、高精确度的光学调控，为动物行为学的神经回路的研究提供较好的一个方法学技术。
三、光遗传学技术在动物行为学中的应用研究
光遗传学技术在动物行为学应用中有良好前景，尤其适用于探索特定类型神经元活动范式与动物行为改变之间因果关系的研究。光遗传学技术在动物交际行为、恐惧记忆行为、奖赏记忆行为、焦虑样行为等行为学的神经回路进行深入研究，不仅可以记录活体动物的脑整体活动，也可记录拟研究神经回路活动的细胞、分子的活动表现，是研究动物行为学的神经回路的一个重要事件，推动了神经回路研究的进步。
然而，涉及神经回路和脑功能的研究，不能直接在人体上进行，动物模型成了重要选择。能否在动物身上建立精神性疾病模型存在争议。例如，精神性疾病的一些诊断特点，如悲伤，内疚，妄想和思维混乱，这些症状在动物模型中难以确定［12］。目前，已成功建立了能概括精神性疾病重要特征，如恐惧记忆、焦虑症、抑郁症等动物模型。同时，应用光遗传学阐明啮齿动物模型中有关精神疾病许多复杂行为的相关神经通路。
1焦虑-社交障碍症候群动物行为学
根据临床资料，焦虑症和社交功能障碍之间有着显著的联系，这种联系可能为理解焦虑症和社交障碍的共同神经通路提供线索。抗焦虑药物可减少当动物被放置在易焦虑环境中的社交受损［13］。不同的自闭症小鼠模型均表现出明显的社交功能障碍以及增强的焦虑样行为［14］。这些研究均表明，焦虑症和社交功能是紧密联系的，并且可能存在一个共同的病理神经机制。
2焦虑样行为的动物行为学
焦虑鼠模型的光遗传学研究，发现特定的杏仁核突触，可快速可逆地调制焦虑水平。Tye等［15］研究发现，利用ChR2成功表达后，进行光照射，可以通过激活基底外侧杏仁核(BasolateralAmygdala，BLA)到中央杏仁核(CentralAmygdala，CeA)的突触投射，小鼠的开臂时间增多，表明产生去焦虑样行为；利用eNpHR3.0成功表达后，进行光照射，可以通过抑制突触连接，小鼠在高架十字迷宫的开臂时间减少，小鼠表现为焦虑样行为。
为了研究基底外侧杏仁核-腹侧海马(vHPC)通路，研究者［16］将感光视蛋白表达于BLA谷氨酸能神经元且视觉纤维被定位在BLA轴突终止的vHPC内，光刺激BLA中止于vHPC的胆碱能神经元诱发的焦虑样效应被vHPC的谷氨酸能神经元抑制，证实兴奋BLA-vHPC神经通路可增加焦虑，抑制BLA-vHPC的轴突将减少焦虑鼠模型中焦虑相关行为。此研究确定了BLA-vHPC为一个双向控制焦虑相关行为的神经通路。
3基底外侧杏仁核-腹侧海马(BLA-vHPC)神经回路的阐明
疾病动物模型如恐惧记忆的神经回路研究，得益于鼠听觉恐惧反射的杏仁核模型，即杏仁核恐惧条件反射。Petreanu等［17］利用光遗传学技术将ChR2表达在大鼠丘脑核和运动皮层兴奋性神经元上，通过光刺激，在活体脑进行电位记录，实现了兴奋性神经元与体感觉皮层锥体细胞间突触的精确定位。这一方法，为研究完整神经回路中发生突触联系的神经元提供了较为广阔的途径。
遗传学研究进展范文第4篇
[关键词] 医学教育模式；高素质；应用型；人才
[中图分类号] G40 [文献标识码] C [文章编号] 1673-7210（2012）10（b）-0145-03
医学模式指在特定的历史时期人类观察及处理健康与疾病问题的思维及行为方法，是人类在特定的历史阶段对医学的总体认知[1-3]。与医学模式相对应，医学教育模式需要医学人具有相应观察及处理健康疾病问题的能力。近年来随着医学知识的不断更新和新技术的不断开展应用，人们对医务人员的综合素质提出了更高层次的要求，也给医学教育模式提出了新的考验。国外有研究表明[4-6]，现代医学模式需要传统的生物医学模式向生物-心理-社会医学模式进行逐渐转变，从单一的生物因素开始向综合因素转变，体现出了改革传统医学教育模式的迫切性和必然性。
1 传统医学教育模式的弊端与局限性
1.1 教学的课程体系以学科为中心
在传统医学教育模式下，教学的课程体系是以学科为中心的，未能包含现代医学科学的全部内涵，重点强调了医学学科的系统性教育，而忽视了学科间的交流。传统医学教育模式授课过程为文化基础-医学理论知识-专业理论知识-专业课程教育，而实验课程较少，学生的动手操作时间较短，造成学生的动手能力较弱，在为公众诊治疾病时，与患者的交流沟通的能力较差，使得病情问题不能详细用某个学科的医学知识进行阐述，课程较多且授课时间较短，这种灌输式的教育使得学生无所适从而未能掌握。在21世纪科学知识发生大爆发的时代，脱离了学科间的相互渗透和融合，尤其是学科间的技术容易造成知识的遗漏。
1.2 教学的主要内容为生物医学
传统医学教育模式为生物医学模式。在科学技术不断更新的同时，心理因素和社会因素对人们健康与疾病的影响作用越来越大，而传统医学教育模式是一种单一模式，仅对身体疾病进行治疗的服务模式，往往忽视了患者的心理活动状况和精神状态，重点强调了对某种疾病的治疗而忽视了对该疾病的有效预防。随着社会功能的不断开展，人体的健康还受到社会诸多因素的影响，不再是单一的卫生医疗机构，而是全职的社会功能的开展，传统医学教育模式仅能进行生物医学的教育，而忽视了社会功能的功效。
1.3 教学模式为灌输式
传统医学教育模式主要采用灌输式的教育理念，采用病房式教学，重点强调了学生和病房的比例分配，给予了学生大量的临床医学知识进行积累，对于培养学生的动手能力具有一定的积极作用，但会增加学生的自我职业优越感，不利于建立良好的医患关系，为患者进行治疗过程中，重点关注了患者的主体，而忽视了以人为本的治疗理念。传统医学教育模式下，学生重点在于治病，而忽视了预防的作用，在为患者治疗时强调了结果，而忽视了治疗的病因。多数学生缺乏全面的知识且伦理意识较为冷漠，对社会服务的责任感不强，伴有个别的价值观，突出了钱的作用，而出现了过量的医疗服务。
1.4 服务模式专科化
在医学科学技术不断发展的同时，医疗机构的功能得到了明确细化，多数实行了专科化的服务，学生很难适应农村及城市的社区医疗服务机构，不能实现集疾病预防、疾病治疗、康复训练、优生优育、健康教育、保健宣传为一体的服务方式。
2 改革传统医学教育模式的迫切性和必然性
2.1 改革传统医学教育模式的迫切性
传统医学教育模式培养出的大量高职毕业生很难为城市医院所接纳，个人意愿又不想去农村等卫生机构，造成就业状况较难，很多学生不能及时就业。原因与农村的卫生机构条件差有一定关系，与待遇低也有一定关系，传统医学教育模式培养出学生动手能力不强且缺乏全面的医学理论知识，也不能良好的适应农村的生活习惯，造成了大量人力资源的浪费。社区的卫生服务机构和农村医疗机构急需大量的高素质应用型人才，尤其是专业技术人员和管理队伍人员，以建立一支全科医学的卫生服务团队，体现出了改革传统医学教育模式的迫切性。
2.2 改革传统医学教育模式的必然性
现代医学模式需要传统的生物医学模式向生物-心理-社会医学模式进行逐渐转变，而不再是单一的生物因素进行疾病的治疗，需要考虑多方面的因素。21世纪的生态医学模式迫切需要传统医学教育模式进行改革，需要培养出具有相应思维方法、知识结构体系、教育方法、广阔视野的新型应用型人才，为患者进行诊治时还要关注患者的环境因素、生活习惯、人际关系、饮食状况、精神状况等多方面因素。传统的生物医学模式培养出的人才已经不能适应当今时展的需求，学生接受的知识局限性较为严重，学科性较强，技能与方法也缺乏时效，体现出了改革传统医学教育模式的必然性。
3 现代医学教育模式的改革方向
3.1 现代医学教育模式的观念转变
现代医学教育模式下，学生要树立正确的生态医学观，对于医学教育模式的转变要有准确的认识，从理念和行为上适应时代社会的需求，从传统医学教育模式的束缚中解脱出来，采用创新思维全面审视整个医学领域的情况。当今生态医学观为生物-心理-社会全方面的医学模式，重点强调了患者的身体和精神状况，体现了患者的心理状况及生存环境的依存关系，以医学模式为手段和导向，实现人们的最佳生存状况。这种观念有助于人与自然的和谐，人与社会的和谐，社会各个角色之间的和谐。
生态医学观体现了环境对疾病的影响，在治疗中身心并治，使得药物治疗和精神治疗相结合，可以大幅提高患者的机体抵抗力，也增强了患者的信心，使人的内在因素与外在环境均能保持平衡状态，机体内的各个器官系统是相互作用的，人与社会也是相互联系的，不能孤立看待患者和疾病，心理与生理在人体内也是相互作用和影响的，疾病的发生、发展与机体的整体功能相关，提高机体免疫力的同时，一定要控制外在的环境污染，保持生态环境，为患者提供一个文明、健康、科学的生活环境。
3.2 现代医学教育模式的师资队伍建设
创新人才的培养关键在于教育，教育的主体是教师。高素质的人才是在良好的教师教育的引导下产生的，没有创新型教师的辅导不会培养出创新型人才。高职类学习比本科等级较低，教师水平稍差，知识面需拓宽，动手能力更应加强，培养教师的创新能力，要创造民主、和谐、宽松的学习氛围，激发教师的探索求知的欲望，提高其科研能力和教学素质。
3.3 现代医学教育模式的课程体系改革
课程体系改革要从根本上转变观念，不再是简单课程的删减，而是根据具体的教学目标和特点，对课程进行整体整合，以社区为导向，增加各种医学教学的内容，更新全科医学教学理念、服务模式、基本原则、临床思维、治疗方法、医患关系、人际沟通能力等，使教学与实践紧密结合，注重培养学生的能力。
3.4 现代医学教育模式的教学方法改进
教学方法是实现现代医学教育模式改革的关键环节，教学方法有多种形式，包括案例教学、暗示教学、发现教学、程序教学、问题教学等[7-9]，从具体的实际情况出发，针对不同的教学内容和目标，选择不同的学生团体，以最佳的教学方法进行运用，在信息化和多媒体高速发展的时代，各种教学工具不断改进，与时俱进不断更新教学方法，以提高教学质量。建立奖评机制，给予教学方法新的活力，将学习思维、动手能力相结合进行整体评价。
3.5 现代医学教育模式的实习基地拓展
医学不同于其他专业，需要培养学生大量的实践经验，课题以外的教学内容需要到实习基地学习，直接关系到医学教学的教育质量，不要盲目只追经济效益和扩大招生，而应重视教学的实践经验累积。将学生投身到实习基地，要强化实习医院的教学能力，落实带队教师的责任和义务，培养学生的常规动手能力，提高其基本技能。学生综合能力的培养在学校是难以实现的，只有走向实习基地与相关的实践内容相结合，才能强化教学环节。
综上所述，对传统医学教育模式进行观念转变、师资队伍建设、课程体系改革、教学方法改进、实习基地拓展等五个方面的改革，可以改变目前医学教育模式现状，培养具有自主学习能力、团队协作能力、临床实践能力、创新精神及创新能力的高素质"应用型"人才。
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遗传学研究进展范文第5篇
1 DNA甲基化和组蛋白乙酰化
1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA复制以后，在DNA甲基化酶的作用下，将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上，随着甲基向DNA分子的引入，改变了DNA分子的构象，直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种：一种是维持甲基转移酶；另一种是重新甲基转移酶。
1.2 组蛋白乙酰化 染色质的基本单位为核小体，核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式，它属于一种可逆的动态过程。
1.3 DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系 由于组蛋白去乙酰化和DNA甲基化一样，可以导致基因沉默，学者们认为两者之间存在串扰现象。
2 表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药
2.1 基因下调导致耐药 在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调，并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1，它编码DNA错配修复酶。此外，由于表观遗传学修饰造成下调的基因，均可导致恶性肿瘤耐药。
2.2 基因上调导致耐药 在恶性肿瘤中，表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调，包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因FANCF编码一种相对分子质量为42000的蛋白质，与肿瘤的易感性相关。2003年，Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中，FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样，由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。
3 表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用
3.1 DNA甲基化抑制剂 目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷（5-aza-dc）。较5-氮杂胞苷（5-aza-C）相比，5-aza-dc首先插入DNA，细胞毒性比较低，并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明，它能够恢复一些沉默基因的表达，并且可以恢复对顺柏的敏感性，其中最引人注目的是hMLH1基因。有关地西他滨（DAC）治疗的临床试验，研究结果显示，结果显示：DAC是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。 转贴于
3.2 HDAC抑制剂 由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制，使用HDAC抑制剂（HDACI）是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构，可将HDACI分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯（PB）和丙戊酸（VPA）属短链脂肪酸类。PB是临床前研究最深入的一种HDACI，在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤（21例）Ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期，其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此，其临床有效性仍有待于进一步在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中确定。在VPA的临床试验中，Kuendgen等在对不同类型血液系统肿瘤中使用VPA进行了Ⅱ期临床试验，结果显示，不同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）是氯肟酸类中研究较深入的一种HDACI。其研究表明，体内使用安全剂量SAHA时，可有效抑制生物靶点，发挥抗肿瘤活性。大量体外研究结果显示，联合使用DNA甲基化抑制剂和HDACI会起到更明显的协同作用。
3.3 逆转耐药的治疗 Balch等使用甲基化抑制剂—5-aza-dc或zebularine处理卵巢恶性肿瘤顺柏耐药细胞后给予顺柏治疗，发现此细胞对顺柏的敏感性分别增加5、16倍。在临床试验中，Oki等将DAC和伊马替尼（imatinib）联合使用治疗白血病耐药患者，结果说明，应用表观遗传学机制治疗恶性肿瘤确实可以对化疗药物起到增敏作用，并且在一定范围内其疗效与体内表观遗传学的改变呈正比。Kuendgen和Pilatrino等对HDACI和化疗药物的给药顺序进行研究，结果显示，在使用VPA达到一定血清浓度时加用全反式维甲酸可增加复发性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者的临床缓解率，这可能与VPA引起的表观遗传学改变增加患者对药物的敏感性有关。
4 展望
总的来说，应用表观遗传学修饰机制治疗肿瘤具有良好的应用前景，与传统化疗药物联合来逆转耐药，将给攻克恶性肿瘤等疾病带来新的希望。
参 考 文 献
