遗传学研究

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遗传学研究范文第1篇

【关键词】实验教学思考；研究生；分子遗传学

1.综合性实验在高等医学研究生分子遗传学实验中的作用及意义

目前，随着新的课程教学改革的日渐改进，以造就动手能力为目标的素质教育成为新的教学思维模式和教育改革方向。分子生物学和分子遗传学等学科的迅速发展，使分子遗传学的内容不断得到拓展和深化，因此在分子遗传学实验教学过程中，必须紧密结合本学科国内外最新的科研发展动态与科技研究成果，并及时对分子遗传学实验教学内容进行修改与整理更新，以使分子遗传学实验课程在研究领域和研究的方法及手段上与时俱进，紧跟学科的发展趋势，使研究生及时接收和懂得学科发展的前沿知识，不断推进和深入学科的改革与发展。所以，我们认为必须要有一定比例的综合性实验或实验课程设计，才能把理论与实践巧妙的结合起来，提高研究生分析问题和解决问题的能力。

2.传统的分子遗传实验

传统的分子遗传学实验方法，每一次的实验课，实验内容就一个，而且做实验之前老师要先讲解实验原理、操作步骤以及实验过程中的注意事项，然后全班研究生才可以进行实验。这种实验方法的特点：一是全班研究生做一个实验内容，而且由于实验室面积、实验仪器的限制，往往需要好几个研究生为一组做一个实验，在实验过程中，很难让每个研究生都能参与到实验的全过程，没有机会对实验现象进行仔认真地观察；二是实验在老师统一指导之下进行，研究生对课前实验预习不够重视，在实验中遇到问题很难独自解决，大多数都是按照实验指导教材上的步骤按部就班地进行操作。三是实验内容单一、具体的验证性实验多，具有整体性强、可塑性强、有创造性的实验少；四是课堂规划课时内进行的实验多，课外研究生自主实验的少。五是由于实验要求在有限的时间内完成，实验程流程由老师规定下来，研究生不必设计实验方案。在整个实验过程中研究生只是跟着看和模仿着做的配角，较为被动。这样既不利于激发研究生的探索精神和提高兴趣，又不利于研究生的创造性思维的培养和发挥[1]。针对上述问题，我们提出了综合性实验的分子遗传学实验方法。综合性实验是让研究生综合运用所学知识解决实际问题的具体实践。实验须由研究生自己动手查阅相关文献资料再拟定具体实验方案或对关键的实验步骤、实验因素（酶的温度、PH）等对实验结果可能会产生显著影响的因素进行分析讨论，督促研究生培养多思考多提问题的习惯。提倡研究生仔细观察实验现象，在实验结束后对实验步骤和原理提出自己独到的见解。

3.分子遗传学综合实验教学过程的设计

分子遗传学综合实验的实验过程如下：分子遗传学实验小组自行设计所做实验的步骤和整理实验要点，在教师的指引下列出实验过程中所需要的仪器和试剂，完成所做实验的设计，同时归纳出实验过程中应注意的事项。各小组的实验设计方案交与实验指导教师，由老师查看并提出建议，各小组集中汇报研讨后，才可开展实验。

4.综合性实验过程的操作流程和管理方式

4.1为了方便研究生进行分子遗传学实验，学校可以指定《实验室开放管理制度》，并要求研究生严格遵守各项规定。开放的遗传学实验室一天12小时开放，研究生需要提前跟实验室管理老师预约，就可以在预约的时间内安排实验。对于实验不理想的研究生，可以再次进行重复实验。方便研究生找出实验失败的原因，并且对失败原因进行分析讨论，提高研究生自主发现问题并解决问题的能力[2]。为日后进行科研打下扎实的基础。

4.2实验指导老师和实验室管理人员在实验教学期间实行轮班制。可以在实验室中观察学生的实验技能操作是否规范，并解答学生在实验过程中遇到棘手的问题。也可以跟老师交流实验心得。将自己的想法告诉老师寻求解答也是一个师生共同进步的一个过程。

4.3综合性实验大多以先进的仪器设备做为支撑，在分子遗传学实验这一模块更是如此，我们所使用的仪器有PCR扩增仪、高速冷冻离心机、琼脂糖凝胶电泳装置、超级恒温水浴、醋酸纤维膜电泳等。研究生在实验过程中通过使用这些仪器能够帮助他们掌握这些先进的仪器的使用方法和注意的事项[3]。同时，各研究生在进行小组汇报时有利于促进同学之间的思想碰撞有益于分享实验经验。

4.4综合性实验教学所采用的考核方式不再是传统的仅仅考察实验出勤率和实验报告。综合性实验所采用的考核方式是以研究生自主设计的实验方案内容占30%、实验过程（考勤、实验安全、实验态度、技能操作规范、实验室清洁卫生等）占30%、小组汇报和小论文占40%的形式进行考核[4]。

遗传学研究范文第2篇

关键词:动物遗传学;教学形式多样化;教学质量;翻转课堂;因材施教;创新人才;自主学习

1兴趣是最好的老师，第一节课以讨论课的形式

开篇在过去，按照传统的教学思路，课程第一章都是绪论，主要介绍一门课的学习内容、学习目的、章节及参考书目等。为了首先引起学生们对动物遗传学这门课程的学习兴趣，教研组将动物遗传学第一节课改为讨论课，设置了两个问题:第一，先有鸡还是先有蛋?第二，人类的进化史你了解多少?对课程作了简单介绍之后，先给学生们播放了一段传记片电影《造物弄人》，这是一个特别的关于达尔文和他如何撰写伟大巨著《物种起源》的故事。通过这样一个故事，学生们了解了达尔文顶着种种压力，冒险撰写了《物种起源》的前因后果。活生生的人物故事胜过千百次说教。学生们被达尔文的科研精神吸引的同时接收到的信息是:达尔文为进化的信念提供了理论基础，指出进化的动力在于生存竞争产生的自然选择。辩论总是正反两面的，为此课程又给出另外两个网上争论热点:第一，“进化论遭质疑史前文明有证据”。新西兰遗传学家MichaelDenton在《出现危机的理论:进化论》一书中一针见血地说“达尔文的进化论是20世纪最大的谎言”。很多专家认为“进化论”不仅误导了整个生物学，而且误导了心理学、伦理学和哲学等许多领域，误导了人类文明的发展。第二，介绍了遗传学家、进化理论学家尤金•麦卡锡提出的“人类是黑猩猩与猪杂交结果的假说”(review．jschina．com．cn/system/2013/12/05/019527540_02．shtml)。给出论题后，学生纷纷提出自己的观点，归纳后大致分四类:第一类观点是支持达尔文的进化论，认为先有鸡后有蛋，认为鸡是别的鸟类进化来的，所以先有了鸡才有蛋;而人也是由高等动物进化来的。第二类观点是认为先有蛋后有鸡。学生们说:“种瓜得瓜，种豆得豆”。就算鸡是别的鸟进化来的，那也必须先有一个蛋的变异形成鸡的遗传物质后才能变成鸡。学生们同时认为人是地球上最早的生命，因为人类最聪明，是人类在主宰和改变其他生物。第三类观点认为一切生物都是基因重组的结果，基因才是进化的根本。第四类观点认为什么鸡啊，蛋啊，人类啊，都是宇宙运行规律改变的结果，地球生物是由宇宙中其他星球的高等生物送来的，比如人类离开地球，到太空中就会发生分子重组，到达另外的星球后，若想生存，必须分子重组后适应新的星球环境。学生们的观点新奇而独特，说明他(她)们在认真地思考这些问题，也充满了好奇心，课程开篇深深地吸引了学生们，激发了学生们的学习兴趣。在学生们学习热情高涨时，及时鼓励他们课下认真找资料，看相关书籍，找到理论支持，在课程学习到一半后，会开设一次大型辩论课，好的开端已是成功的一半。

2变高深的概念术语为通俗易懂的民间俗语，加深学生们对概念的理解

把复杂的问题简单化，更加符合学生们的认知。教研组在讲授什么是“遗传”时，先给出课本的概念:遗传(heredity)指子代与亲代相同或相似的地方，即生物亲代与子代之间在形态结构、生理功能、行为本能方面的相似性。字面意思虽然很好理解，但却抓不住学生的注意力，缺少生动性，但如果在这里结合学生们熟悉的俗语来帮助理解:遗传便是“龙生龙，凤生凤，老鼠的儿子会打洞”“种瓜得瓜、种豆得豆”。这些通俗易懂的俗语，不仅生动，而且加深学生们对概念的理解。在讲解“变异”的概念时，引入”一娘生九子，连娘十个样”的俗语。学生们很快明白，原来“变异”是指生物在亲代与子代之间，以及在子代与子代之间表现出一定差异的现象。诸如此类的概念或术语，都尽量用通俗易懂的俗语来解释，学生们能轻松理解并掌握这些概念，且继续保持学习的热情。

3借助视频资料和Flas讲解知识难点，使晦涩难懂的理论变得生动有趣

纯理论的讲解，学生难有直观感受。为了使学生能认真、主动地参与到学习中来，使我们的课堂更有趣，也更有价值，教研组一改过去照本宣科的做法，把索然无味的理论变成生动活泼的视频。心理学研究表明，人类视觉和听觉器官在获取信息过程中所起的作用最大［1］。因此在教学过程中恰当地运用多媒体课件的同时配以视频资料，更加有助于学生们获取信息，并将知识深深印在脑海中。通过视频，学生独立地思考和分析知识难点，有不明白的地方当场找老师或同学讨论。这种教学方式深受学生们喜爱。比如:老师在讲解“遗传的物质基础”一章时，其中一个经典实验便是“T2噬菌体的侵染实验”证实遗传物质是DNA，学生们不懂得什么是噬菌体，对侵染过程没有感官认识，此时我们便引入一个视频。部分视频截图见298页彩图1。通过视频讲解，学生们不仅对噬菌体有了全面的了解，而且明白了噬菌体侵染细菌的整个过程，对证实遗传物质是DNA的经典实验“T2噬菌体的侵染实验”有了直观的认识，深刻理解也就是自然而然的事情了。动物遗传学教研组不仅仅是针对个别知识点制作Flas，还针对历届学生提出的难点都制作了视频资料，比如有丝分裂、双交换、同源染色体的联会和分离、染色体缺失、重复环的形成、基因重组、基因复制转录翻译、RNA剪接等。在“动物的遗传操作”一章，教研组也更多地应用了视频资料，学生们通过视频，对“体外克隆DNA序列”和“细胞的转染及筛选”知识有了直观的了解，鉴于本科阶段的试验经费有限，教研组不能给每个生物学操作都配以实验讲解，视频资料大大弥补了这一缺陷。通过视频学习，学生们对所有生物学实验操作不再陌生。这触发了学生们的科研兴趣和探索欲，他(她)们更是在课下主动搜索这类学习资料，并在自我展示课上拿来同老师和同学交流。

4“翻转”课堂的应用“翻转”

课堂是让学生按照自己的学习进度在家中听课，在课堂上与老师和同学一起解决疑问［2］。“翻转”课堂创立的初衷是提高学生们的自学能力，变被动学习为主动学习，老师将课程视频资料发给学生，学生在家里听课学习，完成作业，疑难部分再到课上去找老师和同学讨论，这样，老师在课堂上便不用再讲授新课，而是解决学生们的问题。这个教改思路是好的，但目前的高校很多都无法完全实现这样的教学模式。“翻转”课堂改革还未大面积推广，或许只是因为学生们还不习惯这样的学习模式。任何改革都需要时间，教改也一样，目前的教育体制下，也许暂时还不能实现完全的课堂“翻转”，但“翻转”课堂确实是可以提高学生们的自学能力。实践是检验真理的唯一标准，因此动物遗传学教研组又在教学中针对个别章节和专题讨论课，尝试应用了课堂“翻转”方式。比如在讨论课上，老师先将一个专题的研究进展制作成视频，里面包含如何查找资料、如何制作PPT、如何立论、如何找资料来支持自己的论断，然后学生们根据“翻转”视频资料要求自行分组，各组再立论，并找到支持自己理论的资料。回到课堂上后，学生们便就各自观点，派代表通过多媒体展示自己观点，然后组间展开辩论，这种“翻转”与讨论结合的教学模式应用，确实提高了学生们的自主学习能力、思辨能力。大多教育工作者通常认为，缺乏监督的情况下，人都有自然的惰性，没有学校和老师在课堂上给予的压力，大多学生对自主学习不热情，但事实是，在动物遗传学的章节“翻转”和几次专题讨论课上，学生们都充分展示了自己的自学能力和学习热情，有些优秀的学生还在自学过程中发现了教材的小错误，事实证明他(她)们的学习能力不是不行，只是需要老师的正确引导。有了方向，有了任务，大多数学生都会积极又主动地完成自学任务，结果比预期理想，无休止的观望不如一次勇敢的尝试。

5老师不拘泥于三尺讲台，走下讲台可以加强课堂纪律

老师讲课除了要有丰富的课堂言语、表情和教学手段外，不拘泥于三尺讲台也是一种很好的教学方式。目前，由于网络和通讯设备手机的应用，已经使很多学生出现手机依赖症，学生们上课时，几乎人手一部手机放在课桌上，有些学生自控力差，时不时想打开手机浏览一下，精神无法集中，连环效应，也会影响周围的学生听课。若老师整节课都站在讲台上从头讲到尾，不提问，不关注学生们学习动态的话，课堂效果将大打折扣。若老师能走下讲台，时不时与学生进行眼神交流，走到瞌睡的或看手机的学生身边轻轻提醒，整个课堂纪律都会大大改观，这样的移动授课方式大大提高了课堂效率。

6留给学生更多的想象空间，激发学生们深入学习的热情

从上面几点可以看出，动物遗传学教研组对每个教学环节都进行了改进，无论是教学内容还是教学组织，都实现了以人为本、以生为主的教学理念，但老师教学的目标不仅仅局限于对现有知识的传播和掌握，更希望学生们通过一门课程的学习激发出进一步深入钻研课外知识的热情，进而通过自主学习获得更多的知识，与时俱进，做创新性人才。因此，在动物遗传学最后一课，老师给学生们播放了一个场面堪比“星球大战”的人体细胞与病毒之间战争的短片。部分截图见298彩图2。这个科探短片制作的非常精彩，学生们个个看得目瞪口呆，看似与课程无关的内容，却完整体现了遗传物质的结构和功能，同时在学生们的心里播下了科研兴趣的种子。有限的知识讲授结束了，而学生们对知识的探究实则才刚刚开始，学生们兴奋地表示，以后一定要致力于相关领域的研究，为人类揭开一个个不解之谜。这也是笔者在讲授动物遗传学课程时获得的一些经验和方法，希望能为其他课程的教学提供一点参考，让学生们爱上学习，成为学习的主体，从而进一步推动我国教育事业的发展。

作者:李红梅 聂庆华 顾 婷 王 羽中 刘满清 张细权 单位:华南农业大学

参考文献:

遗传学研究范文第3篇

关键词 绿豆；育种；分子遗传学；展望

中图分类号 S522 文献标识码 A 文章编号 1007-5739（2017）10-0039-02

Abstract Vigna radiata L. is an important economic crop used in medical and food industry.Breeding methods on Vigna radiata L. and genetic research progress were described.New ways and thoughts for reference were in prospect in this paper，including exploring of Vigna radiata L. germplasm resources and strengthenning of the Vigna radiata L. genetic studies. It provided theoretical basis and technical support for Vigna radiata L. breeding and genetic research，in order to improve the level of domestic Vigna radiata L. breeding and genetic research.

Key words Vigna radiata L.；breeding；molecular genetics；prospect

绿豆（Vigna radiata L.）属于豆科，别名青小豆，因其颜色青绿而得名。绿豆在中国主要产区集中在黄河、淮河流域的平原地区[1]，生产经历了高―低―高的发展历程。绿豆营养丰富，可药食兼用，又是食品工业的重要原料，有“食中佳品，济世长谷”之称[2]。

1 绿豆育种研究进展

1.1 绿豆种质资源的收集与评价

种质资源是农业生产、新品种选育、遗传研究及生理生化研究的重要物质基础。目前，全球收集和保存的绿豆种质资源共有3万余份，世界上最大的收集和保存机构为亚洲蔬菜研究与发展中心亚洲区域中心[3]。1978年起，中国绿豆种质资源的搜集、农艺性状鉴定和整理、保存被正式列入国家重点研究项目。由中国农业科学院作物品种资源研究所组织各省、市、区的有关科研单位开展了绿豆种质资源的收集、鉴定、保存和利用，从20多个省（市、自治区）共收集绿豆资源6 000余份，完成了逾5 600份品种农艺性状的鉴定，并列入《中国食用豆类品种资源目录》[4-5]。种质资源的收集是育种及资源深入研究的基础。亚洲蔬菜研究与发展中心亚洲区域中心对收集的绿豆种质资源的进行分析与鉴定后，筛选出一批抗虫、抗逆、农艺性状较好的优质资源[3]。中国对2 200余份资源进行了抗病虫、抗逆性鉴定及品质分析[6]，建立了资源评价数据库，为绿豆品种选育时亲本的选择提供了参考[7-8]。

1.2 绿豆育种研究概况

G豆新品种的选育主要采用系统选育、引种、杂交及诱变等常规方法。通过对地方绿豆品种资源的评价与鉴定，保留适合品种，并大面积推广，这些鉴定的新品系有效地解决了当地绿豆育种及生产中存在的问题，如印度的抗病品系和高蛋白品系。引进的品种可直接鉴定后进行种植，如从AVRDC引进的中绿1号、中绿2号等，对中国绿豆生产起到了极大的推动作用；引种还可丰富杂交亲本的遗传基础，提高品种的综合品质，许多育成的新品种都是由引进品种和地方品种杂交而来，如韩国裂叶品种Samgang、小粒品种Soseon[9-10]，巴基斯坦高产品种Ramzan[11]，中国品种豫绿2号、豫绿4号、冀绿9239、冀绿2号、潍绿1号等品种[12-14]，这些育成的新品种已成为当地的主栽品种。绿豆属于自花授粉作物，人工杂交成功率较低，诱变育种是继系统选育和杂交育种之后发展起来的一项新技术。1996年，中国学者对绿豆进行了空间诱变研究，获得了一批稳定的绿豆变异品系[15]，科研人员利用γ射线诱变培育的晋绿豆2号适应性广且产量高[16]，Khan等[17]利用SA（叠氮化钠）诱变出的绿豆生育期显著缩短，后代群体产生了广泛的变异。

2 绿豆分子遗传学研究

2.1 绿豆分子标记及遗传图谱的研究

分子标记方面，由于前期绿豆分子遗传学研究比较落后，RAPD、AFLP 等常用标记方法应用比较频繁，但RAPD技术不稳定，且RAPD和AFLP技术繁琐且费用昂贵。因此，随着技术的开发，基于PCR技术的标记技术应用越来越多，如SSR分子标记技术。Kumar等[18]利用锚定PCR技术开发的SSR引物在绿豆基因组及绿豆近缘种中都能扩增出特异性条带，故这些开发的引物也可用于亲缘关系分析及近缘种间的比较作图研究。孙 蕾等[19]为了找到与抗豆象基因连锁的分子标记，利用63个RAPD标记和113个SSR/STS标记分析群体，共找到了22个与抗性基因连锁的分子标记。绿豆遗传连锁图谱的构建及目标基因的定位将有效缩短育种周期，为基因精细定位、基因克隆及分子定向修饰育种等奠定基础。如Lambrides等[20]利用抗豆象野生种ACC41及栽培种Berkern后代群体构建了2个绿豆遗传连锁图谱。

2.2 绿豆相关基因克隆研究进展

目前，绿豆基因克隆及研究工作已起步，但对绿豆转基因的研究还不成熟。缪建锟等[21]利用绿豆叶片扩增出362 bp的绿豆防御素基因，对其进行序列比对后将其构建到植物表达载体中进行遗传转化分析。Chen等[22]分离了绿豆Hsc70的cDNA，并在转录和翻译水平检查了其表达水平，该基因属于组成型表达基因，主要在生长发育过程中起作用。

3 展望

绿豆已成为我国种植结构调整及农民脱贫致富的重要经济作物，国家已把绿豆列入现代农业产业技术体系中，绿豆的育种研究也取得了显著成效，但从近年来新品种选育情况来看，资源利用率还比较低，一些潜在的优异资源还没有被发掘出来。应继续加强绿豆种质资源挖掘力度，继续搜集和鉴定资源的遗传多样性，为绿豆育种提供特征明确的优良种质[23-24]。

4 参考文献

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[5] 曹广才.黄土高原食用豆类种植[M].北京：中国农业出版社，2016.

[6] 程须珍，王素华，田静，等.绿豆优异种质综合评价[J].中国农业科学，1999（增刊1）：36-39.

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遗传学研究范文第4篇

1 DNA甲基化和组蛋白乙酰化

1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA复制以后,在DNA甲基化酶的作用下,将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上,随着甲基向DNA分子的引入,改变了DNA分子的构象,直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种:一种是维持甲基转移酶;另一种是重新甲基转移酶。

1.2 组蛋白乙酰化 染色质的基本单位为核小体,核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式,它属于一种可逆的动态过程。

1.3 DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系 由于组蛋白去乙酰化和DNA甲基化一样,可以导致基因沉默,学者们认为两者之间存在串扰现象。

2 表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药

2.1 基因下调导致耐药 在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调,并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1,它编码DNA错配修复酶。此外,由于表观遗传学修饰造成下调的基因,均可导致恶性肿瘤耐药。

2.2 基因上调导致耐药 在恶性肿瘤中,表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调,包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因FANCF编码一种相对分子质量为42000的蛋白质,与肿瘤的易感性相关。2003年,Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中,FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样,由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。

3 表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用

3.1 DNA甲基化抑制剂 目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷(5-aza-dc)。较5-氮杂胞苷(5-aza-C)相比,5-aza-dc首先插入DNA,细胞毒性比较低,并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明,它能够恢复一些沉默基因的表达,并且可以恢复对顺柏的敏感性,其中最引人注目的是hMLH1基因。有关地西他滨(DAC)治疗的临床试验,研究结果显示,结果显示:DAC是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。 3.2 HDAC抑制剂 由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制,使用HDAC抑制剂(HDACI)是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构,可将HDACI分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯(PB)和丙戊酸(VPA)属短链脂肪酸类。PB是临床前研究最深入的一种HDACI,在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤(21例)Ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期,其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此,其临床有效性仍有待于进一步在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中确定。在VPA的临床试验中,Kuendgen等在对不同类型血液系统肿瘤中使用VPA进行了Ⅱ期临床试验,结果显示,不同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)是氯肟酸类中研究较深入的一种HDACI。其研究表明,体内使用安全剂量SAHA时,可有效抑制生物靶点,发挥抗肿瘤活性。大量体外研究结果显示,联合使用DNA甲基化抑制剂和HDACI会起到更明显的协同作用。

3.3 逆转耐药的治疗 Balch等使用甲基化抑制剂—5-aza-dc或zebularine处理卵巢恶性肿瘤顺柏耐药细胞后给予顺柏治疗,发现此细胞对顺柏的敏感性分别增加5、16倍。在临床试验中,Oki等将DAC和伊马替尼(imatinib)联合使用治疗白血病耐药患者,结果说明,应用表观遗传学机制治疗恶性肿瘤确实可以对化疗药物起到增敏作用,并且在一定范围内其疗效与体内表观遗传学的改变呈正比。Kuendgen和Pilatrino等对HDACI和化疗药物的给药顺序进行研究,结果显示,在使用VPA达到一定血清浓度时加用全反式维甲酸可增加复发性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者的临床缓解率,这可能与VPA引起的表观遗传学改变增加患者对药物的敏感性有关。

遗传学研究范文第5篇

关键词：脊髓型颈椎病；后纵韧带骨化；遗传学

脊髓型頸椎病（cervicalspondyloticmyelopathy，CSM）及后纵韧带骨化（ossificationofposteriorlongitudinalligament，OPLL）是引起颈部脊髓功能障碍最常见的两种原因。随着人类生活和工作方式的改变，CSM已成为常见的临床疾病，其以椎间盘退变为主要病理基础，包括相邻椎体后缘退变增生骨赘形成使该节段椎管管腔狭窄并导致脊髓的慢性压迫引起的临床症状和体征，这种退行性颈脊髓病的常见表现可从轻微的感觉障碍到四肢瘫痪和严重的括约肌功能障碍，患者普遍存在生活质量明显下降[1]。OPLL是亚洲人群中常见的一种异常病理改变，其特征是后纵韧带中病理性异位骨化形成。OPLL可以促进CSM的形成，同时许多CSM患者常常合并OPLL。BednarikJ等[2]研究发现，22.6%的OPLL患者将发展为CSM。另有研究显示，椎管狭窄超过60%、侧方发展的OPLL及颈椎活动度过大均是脊髓病变的诱发因素[3]。对于无症状的OPLL，其发展为脊髓病的可能性为0～61.5%。近年来，有关CSM和OPLL的研究发现，除常见原因外，遗传因素、自身免疫、外交感神经、骨质疏松症、血管、炎症反应及颈部肌肉均与这两种疾病的发生发展相关。同时，CSM与OPLL的遗传研究为CSM和OPLL发病机制的研究和临床治疗提供了新的路径。目前，对CSM及OPLL的遗传模式及相关基因的研究已取得一些成果，这不仅有助于揭示相关易感因素的传递方式，还为疾病发生发展的研究开辟了新的生物学道路。基于此，本文对近年来有关CSM和OPLL的病理生理机制、遗传模式及相关基因的研究进行综述，旨在为CSM和OPLL的临床诊治提供参考。

1CSM

1.1CSM的病理生理机制CSM是颈椎病中的一种类型，是颈椎结构退变导致椎管狭窄并压迫脊髓随后引起脊髓功能障碍或进行性残疾的疾病。当前颈椎病的患病率已明显超过以往常见的下腰痛，而且随着我国人均寿命的延长，此类以退行性变为基础的疾病必然增加[4]。CSM的临床症状和影像学表现较为多样，但其病理过程是一致的，这为疾病的早期防治、诊断及治疗提供了重要依据，对了解其临床表现具有重要意义，且有助于提高该病的诊治水平。在人的整个生命周期中，脊柱始终处于生理负荷状态，这可能导致椎间关节、后纵韧带和黄韧带的增生和钙化，也可能促进骨赘、骨刺以及椎体半脱位的发生，从而引起椎管直径减小，出现静态压迫。而椎管局部区域变窄，压迫神经根，将出现相应区域疼痛的症状；同时，动态脊髓的压迫（即过度的颈部屈伸运动）会反复损害脊髓功能。但静态和动态压迫并不能完全解释脊髓型颈椎病神经元损伤的机制。研究表明[5]，CSM的病理生理过程涉及多种因素和机制。AljubooriZ等[6]在CSM患者的尸检研究中发现，受压迫节段的脊髓存在缺血性改变，如脊髓坏死和灰质空化等。说明脊髓的血液供应受到影响可导致脊髓神经元损伤、内皮细胞及小血管数量减少，而内皮细胞是血液-脊髓屏障的关键组成部分，其完整性的破坏可能导致外周炎性细胞侵入脊髓实质，进而造成脊髓神经元损伤，诱发CSM。血管渗透性增加可促进炎症分子和其他潜在细胞毒性蛋白释放到脊髓实质，从而促进脊髓实质水肿[7]，这种脊髓实质水肿可加剧神经损伤，并在CSM的慢性退行性过程中发挥重要作用[8，9]。此外，谷氨酸毒性[10]、自由基介导的细胞损伤[11]和凋亡[12]也被认为是CSM继发损伤的重要途径。

1.2CSM的遗传模式环境因素在CSM发病过程中起着重要作用，但遗传因素在CSM发生发展中的作用也不可忽视[13]。MukerjiN等[14]在双胞胎对比研究中发现了颈椎病的遗传易感性。PatelAA等[15]使用犹他州居民的族谱数据库研究CSM在非双胞胎之间的遗传模式，并对CSM患者亲属的相对患病风险进行评估，结果显示共486例居民患有脊髓型颈椎病，且其一级亲属的相对患病风险是三级亲属的5倍以上。目前已经证实家族关系与CSM的遗传易感性显著相关，但其具体遗传模式还有待进一步研究证实。

1.3CSM相关基因随着基因组学的发展，单核苷酸多态性和蛋白质组学的研究不断进步，CSM相关基因的研究也越来越多。载脂蛋白E（apoE）、骨桥蛋白（OPN）、BMP-4、胶原蛋白Ⅸ色氨酸（TRP2）、维生素D受体（VDR）、HIF-1a、环氧合酶2（COX-2）、ApaⅠ和TaqⅠ等基因均可能与CSM的遗传易感性、疾病严重程度或预后有关。WangZC等[16]研究了VDR、ApaⅠ和TaqⅠ的多态性，发现其与CSM患者密切相关，同时发现CSM和胶原蛋白9A2基因的色氨酸等位基因（Trp2）以及吸烟暴露之间存在一定联系[17]。apoE是一种有效的血清蛋白，其通过与低密度和极低密度脂蛋白受体结合来调节血浆脂质水平，在各种中枢神经系统疾病的修复和再生中发挥重要作用，目前已知其与阿尔茨海默症、抑郁症等疾病密切关系。最新研究发现apoE与GSM密切相关，如SetzerM等[18]的研究显示，apoE4基因型与存在慢性颈髓压迫患者的CSM发病风险显著相关，并且该基因型的CSM患者在颈前路减压和椎体融合术治疗后症状没有明显改善，但这一观点还需大规模的前瞻性研究来评估其临床实用性。胶原蛋白Ⅸ是组织中胶原蛋白和非胶原蛋白之间的桥梁，已有研究表明[19]，編码胶原蛋白Ⅸ的基因与椎间盘疾病的发生密切相关，破坏胶原蛋白Ⅸ的表达可加速椎间盘退变。胶原蛋白Ⅸ的α2和α3链由COL9A2（Trp2）和COL9A3（Trp3）基因编码，Trp2中的色氨酸多态性导致了遗传性椎间盘疾病，而存在Trp3突变的患者CSM患病风险明显增加[20]。有关CSM患者Trp2和Trp3基因多态性的研究表明，CSM患者的Trp2等位基因频率明显较高，且与CSM的患病风险相关。OPN是一种非胶原细胞外基质糖蛋白，主要由骨和肾中的成骨细胞和破骨细胞产生，其在骨形态、免疫调节和炎症反应中起主要作用。OPN基因位于染色体4q21-25上，包含7个外显子，跨度约为11kb。研究表明[21]，CSM患者的GG和G等位基因-66T>G多态性的频率明显高于健康人；但其-156G>GG和-443C>T等位基因的频率基本一致，说明OPN-66T>G多态性显著影响了OPN的局部表达和椎间盘炎性因子的水平。因此可以认为，OPN-66T>G多态性可能通过增加OPN的表达和炎症反应上调了机体对CSM的易感性，且促进了疾病不良结局。

2OPLL

2.1OPLL的病理生理机制OPLL是一种特发性多因素疾病，其发病机制涉及遗传因素和非遗传因素，包括饮食、肥胖、后纵韧带生理劳损、年龄和糖尿病等。OPLL由后纵韧带内异位骨化形成，通常发生在颈椎水平，属于人口老龄化疾病，人群患病率约为1%～4%[22]。研究显示[23]，约17%的OPLL患者会出现颈髓病变，29%的无症状OPLL患者在未来30年内可继发脊髓病变。OPLL临床表现主要为脊髓病变和/或神经根病变，严重者可出现感觉运动功能障碍，甚至四肢瘫痪，这些表现多由骨化后椎管体积减小以及骨化的韧带压迫和损伤脊髓所致[24]。异位骨化可能是OPLL潜在的发病因素，多种生物力学和代谢介导的生长因子和细胞因子[25]被高度怀疑在异位骨化形成中起作用，如SatoR等[26]研究显示，新生血管形成、血管内皮生长因子阳性的化生软骨细胞和异常的胶原蛋白表达可能在软骨内骨化中发挥作用，进而诱发OPLL。目前尚无确切的OPLL病理生理机制，还需要大量的基因组学和蛋白质组学研究来提高临床对OPLL的认识。

2.2OPLL的遗传模式OPLL是一种复杂的多因素疾病，遗传和环境因素相互作用。为了确定OPLL的遗传模式，人们已经进行了一些遗传学研究。TerayamaK[27]对347例OPLL患者的研究发现，OPLL患者父母的患病率为26%，兄弟的患病率为28%，该研究显示，OPLL患者一級亲属罹患OPLL的相对风险是普通人群预期发病率的5倍以上。也有研究显示，OPLL患者亲属罹患OPLL的相对风险是普通人群的7倍。OPLL患者的亲属的患病率很高，这意味着OPLL可能存在常染色体显性遗传模式，但这些研究均未能发现OPLL存在确切的常染色体显性或隐性遗传模式。同样，这些研究也否定了多基因遗传假说。总之，虽然已有研究表明OPLL遗传率很高，但目前尚缺乏确切的数据支持。

2.3OPLL相关基因目前研究普遍认为OPLL是多基因疾病。外源核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（E-NPP）基因一种跨膜金属酶，主要通过产生钙化抑制剂无机焦磷酸酯来调节软组织钙化和骨质矿化[28]，KoshizukaY等[29]研究检查了E-NPP基因中的单核苷酸多态性，发现E-NPP可能是治疗OPLL的潜在靶点，但还需进一步的研究来阐明其在OPLL发生发展过程中的确切机制。骨形态发生蛋白和转化生长因子β在骨形成和代谢的病理生理学途径发挥着重要作用，单核苷酸多态性与这两种蛋白质密切相关，特别是骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-4和转化生长因子β1[30]。同时，单核苷酸多态性可能与OPLL密切相关。一项OPLL的全基因组关联研究在8p11.21、8q23.1、8q23.3、12p11.22、12p12.2和20p12.3的3条染色体上识别出26个单核苷酸多态性，这些单核苷酸多态性被认为与OPLL显著相关，其中6个单核苷酸多态性在复制试验中被确认为是对OPLL高度敏感的基因座，这些基因靶点为观察OPLL病理生理机制提供了新的途径。