生物药剂及药物动力学
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生物药剂及药物动力学范文第1篇
[中图分类号] G420[文献标识码] C[文章编号] 1673-7210（2012）04（b）-0162-02
生物药剂学与药物动力学是药剂学的分支学科，是药学、药物制剂等专业的重要专业课。生物药剂学与药物动力学由生物药剂学与药物动力学两部分组成，其中，生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学；而药物动力学是应用动力学的原理与数学处理方法， 定量描述药物通过各种途径进入机体的吸收、分布、代谢和排泄过程的动态变化规律的科学[1-2]。生物药剂学与药物动力学课程分为理论课与实验课两部分，其实验课的教学目的是使学生更好地掌握药生物药剂学与药物动力学基本理论，侧重于培养学生的动手能力及发现问题、解决实际问题的能力，提高学生的综合素质。由于生物药剂学与药物动力学实验涉及药物分析、药理学等多学科知识，实验操作复杂、影响因素多，学生对诸如给药、取样、样品处理等方面的知识较为生疏，不能熟练应用，实验结果与预期存在较大差距，实验效果不理想。为扭转这一现象，我院从教材编写、教学方法、实验内容、分组模式等方面对生物药剂学与药物动力学实验进行改革，并获得了较好的效果。
1 实验教学改革内容
1.1 编写生物药剂学与药物动力学实验教材
我校自2003年起在药学、药物制剂、制药工程、药学专升本等专业开设生物药剂学与药物动力学课程，理论课采用人民卫生出版社《生物药剂学与药物动力学》教材，而生物药剂学与药物动力学实验内容大多散在药剂学实验教材中，内容凌乱、不系统，缺乏专门的生物药剂学与药物动力学实验教材，因此，编写适应我院实际情况的生物药剂学与药物动力学实验教材成为当务之急。我院组织学科教师，一方面借鉴开设该门课程较早、课程体系较完善的院校如沈阳药科大学、中国药科大学的实验教材，另一方面结合我院实际教学情况如实验课学时安排、实验条件等，确定了涵盖血药法、尿药法，血管外、血管内等给药形式，选定磺胺甲基异恶唑的小肠吸收、愈创木酚甘油醚血管外给药的药物动力学研究、对乙酰氨基酚、氨茶碱静脉注射给药的药物动力学研究、尿药法测定片剂的生物利用度等经典试验项目。经过带教老师严格的预实验，确定实验方法。考虑到学生对动物实验技能的欠缺，我院将常用给药方法如大鼠、家兔的静脉注射、灌胃等操作要点、取样技巧、血浆、血清分离等内容图文并茂收入其中，教材强调实验操作中的细节和注意事项，文字简练、 易懂， 重点突出。我院所编写的生物药剂学与药物动力学实验教材，以内容丰富，信息量充足，联系问题广泛，经多年使用广受学生好评，并得到同行认可。
1.2 改革生物药剂学与药物动力学实验课授课方式
传统实验课授课一般分为两个阶段，首先由实验课代课教师讲解实验中的相关问题、注意事项、实验分组等内容，该阶段多采用板书讲解结合课堂提问方式；其次为实验操作环节。在这种授课模式下，学生对所做实验内容一知半解，甚至对每步操作均需 “按图索骥”，对所需实验设备及操作知之甚少，对出现的问题更是不知所措，很难达到预期的实验目的。针对这种情况，经学科教师讨论分析，并借鉴其他实验课教学经验，我院对生物药剂学与药物动力学实验课教学方式进行了改革。首先，我院将课前预习、查阅资料、课堂讨论等形式引入实验课教学，在此阶段教师引导学生对实验原理、注意事项、数据处理方法等内容进行自主学习，提出问题、解决问题，强化学生对实验课内容的认识。采用启发式教学，将临床治疗药物监测、给药方案设计等内容引入，激发学生的学习兴趣。如我院将个体差异大、安全指数低的氨茶碱、苯妥英钠等药物临床使用原则介绍给同学，让学生把抽象的药物动力学参数与临床用药相衔接，对药物动力学研究目的有更深刻的认识，能够更加认真地学习该门课程[3]。其次，我院将图片（期刊杂志、预实验及相关书籍）、文字制成多媒体课件，详细讲解动物处理、给药、取样、仪器准备等操作，重点突出操作中的关键步骤，加深了学生对实验目的、原理的理解，提高了实验成功率[4]。实践证明，新的授课方式激发了学生的学习兴趣， 调动了学生的积极性和主动性，学生由被动学习转变为主动学习，达到了学习知识、运用知识、解决实际问题的目的。
1.3 科学选定实验内容
生物药剂学与药物动力学重点讲授由尿药数据、血药数据获取药物动力学参数，给药途径包括静脉注射、静脉滴注、血管外给药等，考虑到我院生物药剂学与药物动力学实验课学时较少（一般为10-20个学时），结合我院分析测试仪器状况，最终选定氨茶碱静脉注射给药的药物动力学研究、愈创木酚甘油醚血管外给药的药物动力学研究、尿药法测定片剂的生物利用度等试验项目。
1.4 改革实验分组模式
传统实验课多采用分组实验，一般为两人一组，考虑到生物药剂学与药物动力学实验操作的复杂性，我院改为将学生结成8-10人小组进行实验。每组由组长组织小组成员列出所需实验器材、梳理整个实验操作、强化关键步骤，并对小组成员进行分工，共同完成实验。该模式应用在氨茶碱血药浓度测定与药物动力学的研究及愈创木酚甘油醚体内药物动力学研究等试验项目，取得了良好的教学效果，不仅使学生将课堂上所学理论知识在实践中运用，同时强化了其分工协作、团队意识，为学生将来工作或学习打下基础。
1.5 改革实验数据处理方法
目前，计算机软件已广泛应用于生物药剂学与药物动力学数据处理，改革原有的数据处理模式成为必然。首先，将Microsoft Excel 2003软件应用于药物动力学数据统计运算，代替以往学生采用计算器计算，通过教师演示、指导学生应用，过渡到学生熟练掌握并进行数据处理。其次，药动学计算软件已广泛应用于新药开发研制、药动学分析及临床药动学计算，药学类本科毕业生尤其是药物制剂专业的学生迫切需要学习该类软件的使用[5-6]。我院将药动学计算软件介绍给学生，通过例题演示该软件的使用方法，然后让学生实际应用，输入浓度――时间数据，判断房室模型，求药物动力学参数，为学生今后的学习和工作打下了良好的基础。
1.6 生物药剂学与药物动力学实验课教学效果
自从生物药剂学与药物动力学实验教学改革以来， 学生实验操作水平明显提高，参加实验的积极性、主动性不断上升，同时也大大提高了学生学习理论课的积极性，学生对教师每章节布置的课外作业不再抵触，对计算不再恐惧，能够认真完成并提出不同的解题思路，特别是与临床药学相关的“给药方案设计”、“治疗药物监测”、“特殊人员给药方案设计”等章节的学习，学生学习方向明确，能够理论联系实际，培养了解决实际问题的能力。
2 生物药剂学与药物动力学实验教学改革体会
经过多年的教学实践，我院在生物药剂学与药物动力学实验教学中进行了改革实践。编写实验教材、收录相关研究内容，拓宽了学生的知识面，教材内容丰富， 信息量充足，利于学生对知识的理解和掌握，得到学生好评；改革实验课授课方式，将课前预习、查阅资料、课堂讨论及多媒体教学引入实验课教学，调动了学生学习的积极性和主动性；将学生结成8~10人小组进行实验，强化了学生分工协作、团队意识；将药动学计算软件应用于药物动力学数据统计运算，为学生今后的学习和工作打下了良好的基础。我院开设生物药剂学与药物动力学实验课以来，虽取得了一点成绩，但仍存在不足，今后仍需不断提高教学水平。
[参考文献]
[1]王岩，周毅生，崔升淼，等.中药学专业开设生物药剂学与药物动力学课程的探索与实践[J].成都中医药大学学报：教育科学版，2010，12（4）：25-26.
[2]李见春，吴华璞.谈《生物药剂学与药物动力学》教学体会[J].中国当代医药，2010，17（13）：137-138.
[3]刘德胜，代现平，陈向明，等.生物药剂学与药物动力学教学改革与实践[J].山西医科大学学报，2010，12（7）：700-702.
[4]李小娜，李唐棣，吕立勋.生物药剂学与药物动力学教学改革探讨[J].当代教育论坛，2010，3：25-26.
生物药剂及药物动力学范文第2篇
【关键词】生物药剂学与药物动力学 课程体系改革 中医类院校
【基金项目】贵州省2010年教学内容与课程体系改革项目，黔教高发【2010】242号。
【中图分类号】G642 【文献标识码】A 【文章编号】2095-3089（2013）12-0244-02
生物药剂学与药物动力学是我校四年制药物制剂专业的主要专业课之一。生物药剂学与药物动力学包括生物药剂学（biopharmaceutics）和药物动力学（pharmacokinetics）两部分内容。生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体因素和药物疗效之间相互关系的科学。研究生物药剂学的目的是为了正确评价药物质量，设计合理的剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳治疗作用。药物动力学是应用动力学原理与数学方法，定量描述药物通过各种途径进入机体的吸收、分布、代谢、排泄等过程的动态变化规律，即研究药物在机体的存在位置、数量与时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学[1]。通过临床前药代动力学研究，分析候选化合物的药代动力学特性，可为以后的临床药效学和药代动力学实验提供重要的参考依据。
基于本校是高等中医类本科院校，要突出中医药特色，结合近几年来我校生物药剂学与药物动力学的教学改革实践，本教研组总结与分析了课程任务、教学内容、教学方法等方面。
1.课程任务
基于我校是高等中医类本科院校，药物制剂专业培养的是具备中药学、药剂学和药物制剂工程等方面的基本理论知识和基本实验技能，能在药物制剂和与制剂技术相关联的领域从事研究、开发、工艺设计、生产技术改进和质量控制等方面工作的高级科学技术人才。因此，本教研组确定的生物药剂学与药物动力学课程任务是：使学生初步了解生物药剂学与药物动力学基本理论与基本研究方法，为今后从事药物质量评价、指导临床合理用药或新药研究工作奠定一定的基础。
2.教学内容
我校于2008年才在本科生中开设该门课程，由于学时较少，由开设之处的54学时变成36学时，而且受总学时数的制约，尚未开设生物药剂学实验课。因此，本教研组结合本校实际情况对教学内容进行了适当调整，并初步编写了具有中医药特色的生物药荆学与药物动力学教学大纲、实验讲义。
2.1调整理论课内容
专业教学内容应紧紧围绕四年制药学类专业的人才培养目标。因此，我们对教学内容进行了优化，将生物药剂学中影响药物吸收、分布、生物转化与排泄因素的内容作为教学的主要内容，其中口服药物的吸收、药物的分布重点讲述；药物动力学的主要教学内容是隔室模型、临床给药方案设计及药物动力学在新药开发中的应用，重点讲述单室模型中药动学参数的计算以及生物利用度的研究方法。将其他内容作为自学内容或简单介绍，以拓展学生的知识面。将生物药剂学部分与药剂学、新药研制与进展课程紧密衔接，简化重复部分，重点讲解制剂处方设计、制备工艺优化的原则，并引用一些硕士、博士学位论文内容、相关研究的最新报道，进行讲解，使学生对某些中药剂型的制备工艺、辅料选用、作用机理认识更加清晰，激发学生的学习兴趣。
2.2通过开放性实验增设实验教学，并用科研成果丰富实验教学内容
生物药剂学与药物动力学是一门实践性很强的课程，通过这门课的学习，要使学生具备合理设计制剂处方、科学评价药物制剂质量、科学制订给药方案等方面的基本理论知识和实验技能，为从事制剂研究和应用工作奠定基础。实验课是巩固学生学习的理论知识，培养学生掌握操作技能，提高学生分析解决问题能力的有效教学手段。在许多大中专院校已开设，且取得较好的教学效果。我校受总学时数的制约，未开设生物药剂学实验课。对是否开设生物药剂学实验课，已在2007级药物制剂专业进行问卷调查，82%的学生认为开设生物药剂学实验课很有必要。因此，本教研组将符合教学规律的本校教师的一些比较适合的科研成果，列入生物药剂学与药代动力学开放性实验中去，在2010级药物制剂专业进行了探索，通过开放性实验的形式，初步建立并探索该门课程的实验教学。如开设了芍药甘草汤灌胃后小鼠体内芍药苷的血药浓度测定实验，三中盐酸小檗碱的溶出度测定实验等一系列具有中医药特色的开放性实验。
3.教学方法
传统的教学方式，采用的是填鸭式方式，这种教学方法会使学生觉得枯燥无味，挫败学生的学习热情。我们需要在教学中积极推广先进的多样化的教学方法，可以采用启发式、讨论式、设置悬念等教学法，增强课堂教学中师生的互动性，使学生能积极参与到课堂活动中来。教师多提一些富有启发性的问题，让学生带着问题针对性的去思考，同时在某些章节让学生查阅文献资料，在老师引导下开展讨论，这些使学生能充分参与到教学过程中去，充分调动他们的学习积极性。
3.1加强相关课程内容间的联系
生物药剂学与药物动力学是一门多学科的集合体，知识面较广，涉及生理学、生物化学、药理学、药荆学以及数学等部分教学内容。因此，在授课过程中，针对课程要求引导学生复习相关学科知识，对这些知识进行归纳和总结，加深对现学知识的理解。如在讲解“口服药物的吸收”一章中的内容“影响药物吸收的生理因素”时，引导学生复习已学过的解剖生理学与药理学的相关内容；结合中药药剂学中软膏剂与栓剂的知识，讲解“非口服药物的吸收”一章中“皮肤给药”与“直肠给药”的教学内容。
3.2增加实例教学内容，充分运用观代化教学手段
生物药剂学部分的基本理论知识主要以讲解为主，学生感觉难度较大，难以理解。为此，应在教学中适当增加实例教学内容，如在讲解药物的体内过程及影响因素时，适当引入药理学中所学具体药物的体内过程与使用注意事项进行讲解。如在讲解体外溶出度研究时，引入研究实例三中盐酸小檗碱体外溶出度研究等。同时下载一些相关的具有中药特色的硕博论文，把所讲理论与实际情况相结合，使学生有更加直观的印象，帮助学生理解所学知识，加深记忆，有效激发了学生的学习积极性。
传统的教学方法主要依靠老师口授以及黑板、粉笔和挂图、幻灯等，难以使学生从不同侧面和角度，真实、立体、直观地认识药物在体内的动态行为。而多媒体技术所具有的动画模拟现实的能力，使多媒体教学能够把教学中的抽象概念原理、真实的实验过程等形象生动的表现出来，给学生创造真实的学习情境，帮助学生把握概念、原理的实质，从而使生物药剂学的教学效果与教学质量得到显著提高。
4.改革考核方式
摒弃传统的以期末考试为主要考核内容的考核方式。在教学过程中，我们将历次作业、分章小测试、课题表现等纳入最终成绩评定，确定学生的成绩。这样的考核方式有利于学生系统的掌握所学知识，促进了教学质量的提高。
通过近几年的教学改革实践，本教研组认为生物药剂学与药物动力学课程改革后比较适合中医类院校药物制剂专业的教学，但也存在某些方面的问题，如未开设实验课程，仅靠开放性实验难以满足本门课程更深入的学习，我们需要与时俱进的进一步优化课程内容，改革教学方法，逐步建立成熟的实验教学，以及改革考核方式等，全面提高教学质量，培养高素质的药学人才，同时推动我校生物药剂学与药物动力学教学改革不断深入。
参考文献：
[1]梁文权.生物药剂学与药物动力学[M].北京：人民卫生出版社，2007：1.
生物药剂及药物动力学范文第3篇
一、课堂激励无时不在
在一天的学习中，学生以课堂学习为主，因此，课堂激励对激发学生的学习兴趣和积极性是非常重要的。
眼神激励。眼神，这种无言的激励，最容易让学生感觉到教师的真情，收到的效果也是最明显的。如教师提问学生时，给予期待的目光；当学生做事正确时，给学生送去高兴、肯定的眼神，与学生分享成功的喜悦。
Z言激励。课堂教学离不开语言，课堂激励也离不开语言。教师要多使用真实、准确、精彩的评价语言。这不仅需要教师的真诚，还需要教师丰厚的文化底蕴。激励性语言能改善师生关系，改变学生被动学习所导致的“紧张、恐惧、不和谐”的师生关系。如教师用：“你完成得真漂亮”“你的表现值得大家为你喝彩”“不错，像个男子汉”等激励语言，对学生进行肯定和鼓励，以促进学生树立学习的信心。
行为激励。教师可以通过组织开展形式多样的课堂活动，对学生进行激励，如用开“火车”的方法提问，让更多学生受激励；情景扮演要4位学生同时进行；多媒体投影学生练习、作业、作品；请学生上台做实验。
二、管理激励呈现效果
管理是决策、计划、组织、指导、实施、控制的过程，管理的目的是提高效率和效益。管理的核心是人，满足人性的需要，即满足人对尊重的需要，激起人内心的需要。
公布进步表激励。每次单元测验后，教师可以公布进步名单，从不同角度分析每个学生进步的情况，挖掘学生的每个进步，并进行公布、表扬，让每个学生都受到激励，充分全面地激发学生的学习积极性。
展示优秀试卷。把优秀试卷展示出来，让学生学有榜样，让其他同学找出书写的差距，答案细致的差距，作图美观的差距。同时，告知家长学生具体的进步情况，加强家校合作，让家长也参与到对学生的激励中。
谈话激励。对进步不大和成绩不理想的学生进行谈话，鼓励和提醒他们，争取下一次取得更大的进步，并为成绩不理想的学生设定目标和学习的榜样，鼓励他们积极学习，不断地朝着目标前进。
三、活动激励和风细雨
组织各种活动，适时对学生进行激励，让学生在活动中不知不觉中受到鼓励。
生物药剂及药物动力学范文第4篇
【摘要】 目的：建立正常人血浆中红霉胺HPLC-MS测定法，研究地红霉素两种肠溶制剂的人体生物利用度和药动学。方法：以克拉霉素为内标，血浆样品碱化后用乙酸乙酯萃取，经Thermo Hypersil-Hypurity C18柱（150 mm×2.1 mm，5 μm）分离，以MS检测器检测。采用二周期随机交叉试验设计，将18名健康男性志愿者随机等分成两组，分别单剂量口服0.5 g地红霉素肠溶颗粒剂（试验制剂 T）或地红霉素肠溶片（参比制剂 R）。结果：红霉胺与内标分离度好，内源性杂质不干扰测定。红霉胺浓度在3.1～736 μg/L 范围内与峰面积比线性关系良好，最小可定量浓度为3.1 μg/L。回收率为97.0%～99.1%（n=5），日内RSD为4.0%～9.9%（n=5）；日间RSD为4.4%～11.2%（n=15）。 T与R的Tmax分别为（2.6±0.7）h、（2.6±0.8）h；Cmax分别为（339.4±118.1）μg/L和（360.8±139.5）μg/L；AUC0144分别为（3 225.0±986.5）μg·h/L和（3 188.2±1057.9）μg·h/L；T1/2 分别为（44.7±3.5）h和（42.6±5.9）h。与参比制剂相比，试验制剂的相对生物利用度为（103.1±17.5）%。药动学参数经多因数方差分析显示周期间与制剂间差异均无统计学意义（P>0.05），双单侧t检验表明接受T与R生物等效的假设，经计算90%置信区间均在规定值内。结论：T与R为生物等效制剂。
【关键词】 地红霉素；红霉胺；高效液相色谱-质谱法；相对生物利用度
［Abstract］Objective: To establish an HPLC-MS method for determination of erythromycylamine in human plasma and to study the pharmacokinetics and the relative bioavailability of two enteric dirithromycin preparations.Methods:With clarithromycin as its internal standard， the sample of blood plasm，after alkalized，were extracted by acetic ether，then separated on a Thermo Hypersil-Hypurity column (C18 150 mm×2.1 mm，5 μm)，and detected by a MS detector.In a test of two periods of a random crossover study，an oral dose of 0.5 g dirithromycin enteric-granule (T) and its reference (R) were administrated to two groups of healthy volunteers with 9 in each. and then the pharmacokinetics and relative bioavailability were studied.Results: The calibration curve was linear within the range 3.1 to 736 μg/L， the recovery rate of erythromycylamine from plasma was in the range of 97.0%～99.1% (n=5)， inter-day and intra-day RSD were 4.0%～9.9% (n=5) and 4.4%～11.2% (n=15) respectively.The main pharmacokinetics of T and R were as following:AUC0144were (3，225.0±986.5) μg·h/L and (3，188.2±1，057.9)μg·h/L;Tmax were (2.6±0.7)h and (2.6±0.8)h;Cmax were (339.4±118.1)μg/L and (360.8±139.5)μg/L;T1/2were (44.7±3.5)h and (42.6 5.9)h.The result of ANOVA and two one-side t-test statistical analysis showed no significant differences among T and R (P>0.05).The 90% confidence interval was in the regulated range.Conclusions:T and R are bioequivalent.
［Key words］Dirithromycin;Erythromycylamine;HPLC-MS;Relative bioavailability
地红霉素（Dirithromycin）为大环内酯类抗生素，是红霉胺的前体药物，口服给药后很快转变成红霉胺而起作用，其抗菌谱和抗菌活性与红霉素相似。地红霉素在软组织中的药学特性较红霉素有所改善，消除半衰期长，且与其他由细胞色素P450系统代谢的药物相互作用少［1］。因此，常以测定红霉胺的血药浓度来研究地红霉素体内的药动学特征。本实验建立了HPLC-MS法测定红霉胺的血药浓度，采用二周期随机交叉试验设计，比较了地红霉素肠溶颗粒与肠溶片在18名健康受试者体内的药动学及相对生物利用度，旨在评价试验制剂与参比制剂的生物等效性，为临床合理用药提供依据。
1 材料与方法
1.1 仪器
LC-MS2010液相色谱-质谱联用仪，LC-10AD VP低压四元梯度泵，CTO-10A VP柱温箱，SCL-10AD VP系统控制器，LC-MS solution工作站（日本岛津）；DZF-6020型真空干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）；TG16-W微量高速离心机（长沙湘仪离心机仪器有限公司）；ER-182A型电子天平（日本AND公司）。
1.2 试药
地红霉素肠溶颗粒（0.25 g/包，海南皇隆制药厂有限公司，批号：050701）；地红霉素肠溶片（商品名：域大，0.25 g/片，湖南维康制药有限公司，批号：20031201）；红霉胺标准品（中国药品生物制品检定所）；克拉霉素标准品（内标，中国药品生物制品检定所，997 IU/mg），乙腈（色谱纯，Caledon Company）；乙酸乙酯（分析纯，天津市大茂化学试剂厂）；甲醇（色谱纯，浙江临海市浙东特种试剂厂）；其它试剂均为国产分析纯（AR级）；所有试验用水均为重蒸馏水。
1.3 受试者及试验设计
受试者均为健康男性，年龄21～25岁，体重52～72 kg，无烟酒嗜好，试验前经询问病史、体格检查和实验室检查未发现异常。无药物过敏史和药物依赖史，无慢性病史，四周内未服用任何可能影响本品吸收、代谢的药物。受试期间统一清淡饮食，不使用除试验（参比）制剂以外的任何药物，不接受烟、酒及含咖啡的饮料，试验前签署知情同意书。
采用二周期随机交叉自身对照试验，将18名受试者等分成二组。分别在二周期内口服地红霉素受试制剂和参比制剂0.5 g，服药前及服药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0、72.0、96.0、120.0、144.0 h分别取血5 mL。洗脱期为14 d，交叉给药后取血方法和时间相同。取血后离心分取血浆，-20 ℃保存。血浆样品用新建立的HPLC-MS方法测定。
1.4 血样测定
1.4.1 标准溶液配制 红霉胺溶液：精确称取红霉胺18.4 mg于100 mL容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度（184 μg/mL）。置于4 ℃冰箱中保存，使用时用流动相稀释至所需浓度。内标溶液：称取克拉霉素12.5 mg于100 mL容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，应用时进一步稀释为12.5 μg/mL，置于4 ℃冰箱中保存备用。
1.4.2 色谱条件及质谱条件 色谱柱：Thermo Hypersil-Hypurity C18（150 mm×2.1 mm，5 μm）；柱温：45 ℃；流动相：10 mmol/L醋酸铵（pH 6.4）-甲醇-乙腈=50 ∶10 ∶30；流速：0.2 mL/min。质谱条件：电喷雾电离源（ESI），选择性正离子监测（SIM），监测质荷比（M/Z）368（红霉胺，M+2H）和237（克拉霉素，M+H）带正电荷的分子离子峰，电离源电压4.5 kV，喷雾气氮气（N2），流速1.5 L/min，脱溶剂温度250 ℃，检测器电压1.5 kV。
1.4.3 血浆样品预处理 取待测血浆0.2 mL于2 mL离心管中，加入内标溶液（12.5 μg/L）50 μL， 加饱和碳酸钠溶液0.1 mL，混匀，加乙酸乙酯1 mL，振荡2 min，14 000 r/min离心5 min，将有机相转移至另一管中，45 ℃真空干燥箱中抽干，残渣用流动相100 μL溶解，取上清液5 μL进样。
1.5 参数的计算与数据处理
从药时曲线获得两种制剂的主要药动学参数，Cmax及Tmax采用实测值，AUC0144以梯形面积法计算，以消除后相血药浓度对数值和时间回归计算消除速率常数K和半衰期T1/2。AUC0∞=AUC0t+Ct/K，以试验制剂AUC0t和参比制剂AUC0t的比值计算生物利用度（F）、AUC0t和Cmax，经对数转换后进行药物间、周期间、个体间的三因素方差分析，再以双单侧t检验进行等效性判断。若受试制剂AUC0t的90%可信限落在参比制剂80%～125%范围内，Cmax的90%可信限落在70%～143%范围内，则认定受试制剂与参比制剂生物等效。Tmax采用原值进行非参数检验。
2 结果
2.1 色谱行为
红霉胺的保留时间约为5.4 min，内标的保留时间约为 3.2 min，基线平稳，血浆内源性物质及其它杂质不干扰样品的分离测定。红霉胺和克拉霉素标准液、空白血样、空白血样中加入标准品及受试者服药后3 h血浆的总离子流图见图1。
2.2 线性关系
用空白血浆将红霉胺标准贮备液稀释成浓度分别为 3.1、9.2、18.4、36.8、73.6、147.2、368.0、736.0 μg/L的系列浓度溶液，漩涡振荡2 min，混匀，余照“血浆样品预处理”项下操作，记录红霉胺及内标的峰面积。以红霉胺和内标峰面积比（A/AIS）与红霉胺浓度（C）进行线性回归，得回归方程为：A/AIS＝0.0139C-0.0052，r2=0.9981，红霉胺浓度在3.1～736.0 μg/L 范围内与峰面积比线性关系良好，最小可定量浓度为3.1 μg/L。
2.3 回收率及精密度
配制含红霉胺浓度分别为3.1、73.6、736.0 μg/L的血浆样品各5份，按“血浆样品预处理”项下操作，记录红霉胺和内标峰面积，按回归方程计算测得浓度，以测得值与加入值的比值计算回收率，并计算日内精密度，高、中、低浓度回收率为（99.1±4.0）%、（97.0±3.7）%、（98.7±9.9）%（n=5），日内RSD为4.0%～10.0%（n=5）。对上述样品连续测定3 d，考察日间精密度，日间精密度为4.4%～11.2%（n=15）。
2.4 血样测定和药物动力学参数
18例健康志愿者单剂量口服地红霉素试验制剂或参比制剂0.5 g后，红霉胺的主要药动学参数见表1，平均血药浓度时间曲线见图2。表1 健康受试者口服0.5 g地红霉素后主要
药动学参数（略）血浆红霉胺平均浓度-时间曲线(0～24 h)
2.5 统计检验结果
对地红霉素试验制剂与参比制剂的Cmax及AUC0144经对数转换后进行方差分析，结果表明主要药物动力学参数没有显著差异（P>0.05），双单侧t检验及90%可信限检验表明试验制剂Cmax及AUC0144的均值落在规定范围内，结果见表2。Tmax原值经非参数检验，两种制剂间差异无统计学意义。表2 健康受试者口服0.5 g地红霉素后Cmax及AUC0144双单侧t检验结果和90％置信区间（略）
3 讨论
有关红霉胺血药浓度测定的方法国内外文献报道的通常采用微生物法［2-3］和HPLC-UV法［4］，也有采用HPLC-MS［5-6］法和HPLC-ECD［7-8］法的报道。与其他大环内酯类药物一样，红霉胺仅在短波长范围内有很弱的紫外吸收，用紫外法测定生物样品时灵敏度低。而
微生物法测定的是样品对敏感菌株的抑菌活性，可能受到血浆蛋白结合、活性代谢物等因素的影响，选择性差。采用ED可实现灵敏检测，但对流动相或样品进行加电压增敏处理时同时增加了基线噪音和干扰峰，影响测定结果。高效液相色谱-质谱联用技术具有色谱分离和质谱分离的双重功能，可以依靠质谱的分辨能力区分不同物质的色谱峰，抗干扰能力强［5-6］。本文新建立的HPLC-MS法，取样量小，样品处理快速简便，方法选择性好，干扰少，回收率高，最小可定量浓度为3.1 μg/L，完全能够满足本试验低浓度药物测定以及药物动力学研究的要求。
试验证实地红霉素肠溶颗粒与肠溶片在健康受试者体内的药动学特征，各药动学参数之间比较差异无统计学意义，说明试验制剂与参比制剂生物等效。
参考文献
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生物药剂及药物动力学范文第5篇
【摘要】
目的比较葛根素衍生物4ac混悬液及其纳米粒在Beagle犬体内的生物利用度。方法分别于给药后不同时间取血，高效液相色谱（HPLC）法测定血清中葛根素衍生物4ac的血药浓度，应用3P97药动学统计软件对血药浓度数据拟合。结果葛根素衍生物4ac混悬液及其纳米粒在Beagle犬体内过程均符合二室开放模型。结论葛根素衍生物4ac纳米粒较葛根素衍生物4ac混悬液相比能明显提高在Beagle犬体内的生物利用度。
【关键词】 葛根素衍生物4ac； 药物动力学； 高效液相色谱
Abstract：ObjectiveTo study the pharmacokinetics of suspension and nanopaticles in beagle dogs.MethodsBlood was collected at different time. The plasma concentration of the derivatives-4ac was determined by HPLC. The compartment model was calculated with 3p97 program and the pharmacokinetic parameters were compared with SPSS program. ResultsThe suspension and nanopaticles of derivatives-4ac could be fitted to two-compartment model in beagle dogs. ConclusionNanopaticle of derivatives-4ac can obviously improve the bioavailability in beagle dogs.
Key words：Derivatives-4ac； Pharmacokinetics ； HPLC
葛根素是葛根心脑血管活性的主要物质基础［1，2］，临床上常用于治疗冠心病、心绞痛及脑血栓等疾病［3～5］。实验证明，犬口服葛根素的生物利用度低，其绝对生物利用度约为3%，大部分以原形从粪便中排出。为了提高葛根素的生物利用度，制备了葛根素的衍生物4ac及其衍生物4ac的纳米粒。本实验旨在采用高效液相色谱法，测定葛根素衍生物4ac混悬液及其纳米粒在Beagle犬体内的生物利用度。
1 器材
1.1 药品与试剂葛根素衍生物4ac由香港理工大学杨大坚教授提供，经HPLC法测定含量均在98%以上。葛根素衍生物4ac混悬液为4ac加蒸馏水制成的混悬型水针剂；葛根素衍生物4ac纳米粒冻干针剂（4ac-PLA-NP，香港理工大学中药研究所自制）为衍生物4ac经溶剂挥发法制备的纳米胶体溶液经冷冻干燥制成的冻干粉针剂。 乙腈、甲醇均为HPLC级，水为重蒸馏水。
1.2 仪器与色谱条件Agillent1100高效液相色谱仪，DAD二极管阵列检测器，HP1100色谱工作站；Agillent XDB-C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；预柱为Agillent XDB-C18柱（4.6 mm×12.5 mm ，5 μm）；梯度洗脱：0 min 乙腈∶水（10∶90） 0.7ml/min；15 min乙腈：水（60∶40）0.7 ml/min；20 min 乙腈∶水（70∶30） 0.7 ml/min；30 min 乙腈∶水（100∶0） 0.7 ml/min；柱温为室温；检测波长为250 nm。
1.3 动物Beagle犬，体重（10±0.1）kg，雌雄兼用，由广州医药工业研究院Beagle犬培育中心供应。
2 方法与结果
2.1 葛根素衍生物4ac纳米粒（4ac-PLA-NP)的制备称取聚乳酸100 mg，4ac30 mg，卵磷脂0.2 ml（预先用二氯甲烷配成25％的溶液），加入1 ml二氯甲烷中溶解，作为有机相；另取普流罗尼克68（F-68）300 mg溶于蒸馏水中，作为连续相；将有机相加入连续相中，搅拌除去有机溶剂即得。
2.2 样品采集取Beagle犬6只，随机分为两组，每组3只，实验前禁食12 h， 4ac混悬水针剂、4ac-PLA-NP冻干针剂分别按含4ac 6 mg/kg静脉注射给药，于给药后0，0.083，0.25，0.5，1.0，3.0，6.0，12，24， 48，72，96，144 h取血，静置30 min后离心，取上层血清备用。
2.3 样品处理精密吸取0.5 ml血清，加入甲醇2.0 ml，旋涡振荡1 min，离心15 min（3 000 r/min），上清液用氮气流吹干，残渣加0.2 ml甲醇溶解，离心10 min（10 000 r/min），取上清液进样。
2.3.1 色谱条件葛根素对照品液、空白血清、含药血清经处理后的溶液的HPLC色谱图见图1～3。由图可见血清中内源性杂质对葛根素的测定无干扰，葛根素的保留时间为8.3 min。
2.3.2 标准曲线制备称取葛根素对照品适量，用甲醇溶解，制成每毫升约含0.1 mg的溶液，作为贮备液。精密吸取此贮备液用甲醇稀释为含葛根素为18.75，12.5，9.375，6.25，3.125 μg/ml的系列标准液。分别吸取以上标准溶液0.5 ml，加入空白血清0.5 ml，按样品处理方法进行处理，得一系列对照品溶液。分别吸取以上系列对照品溶液20 μl，进样测定峰面积。以葛根素浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标，得葛根素对照品在血液中的标准曲线，其回归方程为A=149 750C-55.665 （r=0.996 3），在0.156 3 ～0.937 5μg范围内线性关系良好。由于回归方程中b/a＞＞100，因此采用外标一点法定量。
2.3.3 回收率实验取0.5 ml空白血清6份，分别加入不同量的葛根素对照品溶液，旋涡混合均匀，分别加入甲醇2.0 ml，旋涡振荡1 min，离心15 min，3 000 r/min，上清液用氮气流吹干，残渣加0.2 ml甲醇溶解，离心10 min，10 000 r/min，取上清液进样。记录峰面积，求回收率。高、中、低浓度的平均回收率为96.58%。结果见表1。
表1 回收率实验（略）
结果表明，回收率在要求范围内， 该方法合理、可行。
2.3.4 精密度实验取含葛根素的血清样品0.5 ml，加入甲醇2.0 ml，旋涡振荡1 min，离心15 min（3 000 r/min），上清液用氮气流吹干，残渣加0.2 ml甲醇溶解，离心10 min（10 000 r/min），取上清液进样。采用外标一点法计算，求RSD（％）。结果见表2～3。
表2 日内精密度（略）
表3 日间精密度（略）
结果表明，日内及日间精密度均
2.4 数据分析按“2.3”样品处理方法项下对各样品进行处理，进样，采用外标一点法计算出各样品的血药浓度，将测得的血药数据输入计算机，用3P97药动学统计程序处理，结果表明游离4ac及其纳米粒的体内过程均符合二室开放模型。其主要药动学参数见表4。
表4 4ac混悬液及其纳米粒主要药动学参数（略）
从表4数据直观来看，纳米粒在体内血药浓度与时间曲线下的面积远远高于4ac混悬液组，经t检验， 4ac混悬液与纳米粒组比较有极显著性差异（t
图1 空白血清色谱图（略）
图2 血液样品色谱图（略）
图3 葛根素色谱图（略）
3 讨论
在进行含量测定中发现，血清样品中，4ac在Beagle犬体内主要以葛根素的形式存在，分析其原因可能是由于衍生物在犬体内水解，脱乙酰基而成为葛根素的缘故。因此，含量测定中采用葛根素为对照品进行含量测定。
由于葛根素衍生物4ac的脂溶性较强，制备成注射液时需要大量的增溶剂；为此制备了葛根素衍生物4ac的纳米粒，旨在提高其生物利用度，通过Beagle犬体内的生物利用度比较实验可以看出，制成纳米粒后其生物利用度明显提高。分析其主要原因在于消除半衰期明显延长，增加了药物在体内吸收的缘故。
【参考文献】
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