基因多态性研究
前言：想要写出一篇令人眼前一亮的文章吗？我们特意为您整理了5篇基因多态性研究范文，相信会为您的写作带来帮助，发现更多的写作思路和灵感。
基因多态性研究范文第1篇
同型半胱氨酸及其代谢酶的组成与代谢
Hcy是一种含硫的氨基酸，不属于组成蛋白质的20种氨基酸，体内不能合成，只能来源于蛋氨酸的分解代谢。同型半胱氨酸主要通过再甲基化和转硫基途径代谢。5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、蛋氨酸合成酶（MS）、胱硫醚β合成酶（CBS）是Hcy代谢过程中的关键酶［1］。
血浆Hcy水平主要与遗传和环境、营养因素有关，并与年龄正相关［2］。在遗传因素中，Hcy代谢酶的基因发生突变，影响酶的活性，从而影响血浆Hcy水平［3］。人类MTHFR基因定位于染色体1p36.3，全长1980bp，该酶基因的C677T不耐热突变是产生轻、中度高同型半胱氨酸血症最常见的一个遗传决定因素［1］。人类CBS基因定位于染色体21q22.3，长25～30kb，编码551个氨基酸。该基因有多个突变位点，不同位点的突变对Hcy表达产生不同影响，最常见的是I278T和G307S点突变。MS是一种维生素B12依赖酶，它催化Hcy再甲基化成蛋氨酸，该酶基因的D919G突变导致血浆Hcy降低。
Hcy的水平与饮食紧密相关。血浆中维生素B6、B12和叶酸的浓度与Hcy浓度呈反比。其他因素包括性别、年龄、肾功能损害都可影响Hcy的水平。
同型半胱氨酸的检测
Hcy测定曾用同位素法、高效液相色谱法，但操作复杂且仪器昂贵；后用免疫学法检测，该方法稳定、操作简单，但较耗时、且需要特殊设备。目前多采用循环酶法。我国汉族人群空腹血浆总Hcy水平为5～15μmol/L。
同型半胱氨酸与脑血管疾病
Hcy被认为是动脉闭塞性疾病和静脉栓塞的独立危险因素［4］。王秀玲等［5］通过测定脑梗死组和对照组血浆Hcy水平，发现前者明显高于后者，说明Hcy是脑梗死的一个危险因素。研究表明，血浆Hcy水平增高可明显增加缺血性脑卒中的发病率及复发率，且增高的程度与其梗死面积、严重程度呈正相关［6］，但与出血性脑卒中的研究较少。Hcy水平升高与多种类型脑梗死相关，包括动脉粥样硬化性脑梗死、腔隙性脑梗死和无症状性脑梗死。有研究表明Hcy是青年高血压合并脑梗死的重要发病原因之一［7］。Hcy诱发血管损伤的机制是多方面的，目前有以下观点：①对氧化应激的影响：Hcy含自由巯基，会生成O2-和H2O2，从而引起脂质过氧化，破坏生物膜。同时Hcy可抑制细胞内抗氧化物酶的表达，使机体抗氧化机制受损［8］；②对血管内皮的影响：Hcy产生超氧化物及过氧化物损伤血管内皮细胞，破坏血管壁弹力层和胶原纤维，合并高血压时更易受损；③对平滑肌细胞的影响：Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖和胶原合成，促发早期动脉粥样硬化的形成；④对凝血功能的影响：Hcy促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板内前列腺素合成增加，改变凝血因子功能，从而增加血栓形成倾向，使小动脉易于栓塞；⑤对脂质的影响：Hcy可促进脂质沉积于细胞壁及泡沫细胞形成，改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构和促进斑块钙化，导致动脉粥样硬化。Hcy氧化所产生的O2-和H2O2可对低密度脂蛋白进行氧化修饰，进而损伤血管内皮细胞；⑥对谷胱甘肽的影响：Hcy干扰谷胱甘肽的合成，从而对机体造成伤害；⑦对机体转甲基化的影响：Hcy浓度升高会降低机体甲基化能力，进而影响细胞发育和分化；⑧其他：Schroecksnadel等［9］发现Hcy主要聚集在血液中单核细胞周围，提出Hcy可能与免疫系统的激活有关；也有学者推测Hcy影响脑血管的重构［10］。
展 望
目前同型半胱氨酸及其代谢酶基因多态性的研究主要针对汉族人群，而Hcy存在着人种、民族和地域的差异。我国是一个多民族的国家，少数民族人群所占比例高，这就使得尽快开展有关少数民族人群血浆同型半胱氨酸及其代谢酶基因多态性的研究迫在眉睫。
参考文献
1 林小慧,李娜,董玉娟.同型半胱氨酸及其代谢酶基因多态性与动脉粥样硬化和脑梗死.国外医学・脑血管疾病分册,2004,12（5）:367-370.
2 李永杰,付伟,刘颖,等.老年脑梗死患者血浆同型半胱氨酸水平及相关因素研究［J］.中华老年心脑血管病杂志,2006,（7）:459-461.
3 岳红,王迎,张华屏,等.同型半胱氨酸及其代谢酶基因多态性与脑梗死的关系.山西医药杂志,2010,39（2）:108-111.
4 Lievers KJ,Kluijtmans LA,Heil SG,et al.Cystathionine -synthase polymorphisms and hyperhomocysteinaemia:an association study.Eur J Hum Genet,2003,11:23-29.
5 王秀玲,张强.脑梗死与高同型半胱氨酸血症的相关性分析［J］.中华医学实践杂志,2008,7（2）:107-109.
6 武婕，周俊山，瞿卫，等.Hcy和hs-CRP在急性脑血管疾病中的诊断意义.放射免疫学杂志，2009,22（6）：603-605.
7 尤克,陈哲萌,杨柳,等.青年高血压合并脑梗死与高同型半胱氨酸血症关系的探讨［J］.中国实用神经疾病杂志,2008,11（1）:67-68.
8 李丹,宁显忠.高同型半胱氨酸血症与脑梗死相关性研究进展.医学综述,2009,15（7）:1003-1005.
基因多态性研究范文第2篇
中图分类号：R392.2文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.02.028
1993年，Minty和Mckenzie等克隆出人类白细胞介素13（IL13）的cDNA，并在同年举行的Keystone细胞因子专题会议上正式命名为IL13。人类的IL13主要是由T细胞活化所产生的一种重要的炎性细胞因子，部分还可由CD8+T细胞、活化的单核细胞及B细胞等分泌。其主要作用是通过影响T、B淋巴细胞的发育，促进B细胞表面CD23、MHCⅡ的表达及IgE的合成，增加嗜酸性粒细胞的生存时间，在Ⅰ型和Ⅱ型免疫反应中均发挥着重要的作用[1]。单核苷酸多态性（SNPs）是指在基因组水平上的单个碱基改变引起DNA的序列变化。可发生于基因组序列的各个区域（如启动子区、外显子和内含子），SNPs处于启动子区可能影响基因自身的表达；外显子的SNPs可影响其编码的蛋白质发生改变；内含子处的SNPs则可影响基因序列的剪接方式等。这些SNP引起DNA序列变化可影响疾病的发病机理，所以进行基因多态性的研究有利于进一步认识不同个体或种族与某些疾病的相关关系。近年来，IL13基因多态性的研究越来越受到重视，已有许多研究发现IL13基因存在SNPs，而且这些多态性在某些疾病的病理和生理机制中起着重要作用。因此，笔者就近年来关于IL13基因多态性与肿瘤、哮喘、自身免疫性疾病等疾病的发生、发展及预后的研究给予简要综述。
1IL13基因的分子生物学特性
人IL13基因的长度为4.6 kb，位于人类第5号染色体长臂上（5q23.31），包括4个外显子和3个内含子，编码132个氨基酸的蛋白质，非糖基化的IL13分子量为12.4 ku，而糖基化后为17 ku，与小鼠IL13约有58%的同源性[2～3]。IL13与IL4、IL5、GMCSF和IL3的基因结构比较相似，尽管它们多肽链的一级结构同源性不高，但在三级结构中都含有由4个α螺旋组成的核心[4]。IL13的生物功能主要是与IL4相似，都可通过抑制单核细胞释放炎性因子、上调单核细胞分泌CD23以及刺激B细胞生成免疫球蛋白等。此外，IL13与IL4有着共同的信号通路，两者可与受体结合后活化Janus蛋白酪氨酸激酶（JAK）信号转录方式和转录活化蛋白（STAT）信号通路，尤其是通过STAT6信号通路进入细胞核内调节靶基因的表达[5]。IL13还具有活化巨噬细胞的生物学功能等[6]。其基因的多态性位点数目庞大，目前在NCBI上已经公布的IL13基因SNPs位点约340个，分别为在内含子、启动子、外显子等位置的突变。
2IL13基因多态性与哮喘的关系
哮喘是一种主要以嗜酸性粒细胞浸润引起的气道炎症性反应和气道高反应性为特点的疾病，其发病危险因素包括宿主因素（即遗传因素）和环境因素两个方面，其中遗传因素可表现为反复咳嗽、喘息或过敏性疾病（^敏性鼻炎、特应性皮炎）等。目前已有研究表明基因遗传多态性在哮喘的发病过程中可能有着重要作用[7]，特别是IL13基因多态性与哮喘发病的相关关系成为学者关注的焦点问题。IL13及IgE等蛋白水平的升高是哮喘炎症表现的重要指标，且哮喘患者TSLP水平与IL13及IgE水平呈正相关[8]。Dixit P等人采用病例对照法对500名印度受试者进行研究，发现携带IL13基因rs1800925位点显性模型可增加哮喘风险达到1.49倍，首次发现IL13基因rs1800925位点和IL4R基因rs1805010存在基因间相互作用的关系，存在这两个位点的突变杂合型（AG和CT）的个体可使哮喘患病风险增加达2倍，而野生纯合型（CC/AA）起保护作用[9]。意大利学者Accordini S等人对IL13基因rs20541C/T和rs848T/G多态性与哮喘严重程度的相关性开展了探究，结果发现rs848位点G等位基因的携带者可增加哮喘的严重程度，同一基因区域的rs20541与哮喘严重程度无关；进行连锁不平衡分析时，这两位点呈强烈连锁不平衡关系且处于同一单倍体域，目前还有待进一步研究其单倍型与哮喘病情的相关关系[10]。Liu Q等[11]研究了IL13基因rs1800925、C1923T、rs20541及RANTES基因G28C与哮喘的关系，其中rs20541位点的AA基因型在哮喘组和对照组的频率分别为13.0%和5.5%，两者存在显著统计学意义，AA基因型可增加哮喘的危险性。同时，他们首次证实了IL13基因和RANTES基因的多态性可共同影响哮喘发生，但具体的发病机理有待进一步研究。
Tsai CH等[12]对中国台湾3577名儿童进行研究，经Logistic回归分析后获得IL13基因rs1800925、rs20541和rs848均与哮喘发病有关，携带这三个位点的h1011单倍型的个体接触地毯会加重哮喘的喘息，且严重程度有剂量效应关系，提出种族差异可能影响基因与环境的相互作用。Liang W等采用SNaPshot法分析位于IL13基因5’侧翼序列的rs2158177位点和内含子区的rs1295687位点的基因型、等位基因与哮喘的关系，结果显示rs2158177位点的GG基因型降低哮喘的发病风险，可作为哮喘的一个保护性因子[13]。广州的王红利用琼脂糖凝胶电泳和免疫化学发光法分别检测IL13基因第3内含子中的+1923位点多态性和血浆中的IgE水平，发现+1923位点多态性与哮喘有关，T等位基因携带者血浆中的IgE水平显著增高[14]。新疆的周广花等[15]用聚合酶链法（PCR）和基因测序法对IL13基因的rs20541进行SNP分型，同时用酶联免疫吸附法（ELISA）测定个体血清中IL13水平，结果发现IL13基因rs20541位点的多态性与血清IL13水平不具有相关性，并推测该基因多态性与维吾尔族儿童的哮喘发病无相关性。目前关于IL13基因多态性和哮喘的相关关系还存在很多争议，还需要进行大量的研究。
3IL13基因多态性与肿瘤发生发展
肿瘤是一直困扰医学界的难题，也是学者研究的重点和难点。细胞因子与相关的肿瘤间的关系一直倍受关注，其中IL13基因多态性与肿瘤的发病及预后关系成为近年来研究的焦点。
已有很多研究发现，IL13基因多态性和部分肿瘤的发生、发展有关（神经胶质瘤、肝癌等）。学者Shamran HA 对IL13基因的rs20541位点进行扩增后测序，发现此位点的A等位基因频率在对照组显著高于病例组，频率分别为36.25%、5.73%，两者有统计学意义，提示IL13基因rs20541位点的A等位基因可以作为神经胶质瘤的保护因子[16]。DengY等人在398例HBV阳性患者（192例肝癌、206例慢性肝炎）与192例正常人的对照研究中发现，IL13基因的rs20541位点的GA基因型也可p少肝癌的患病风险[17]。此外，IL13基因多态性还与肿瘤的预后存在相关性（如乳腺癌、膀胱癌）。Murray JL等人建立Cox生存模型分析IL13基因多态性与乳腺癌的预后之间是否有关。通过调整年龄、病情分期、治疗情况等因素后，发现IL13基因rs1800925位点可作为乳腺癌短时间复发的预测因子[18]。Chu H等[19]关于吸烟、基因多态性与膀胱癌的研究发现，与非吸烟者相比，吸烟者携带IL13基因rs1800925位点的T等位基因可增加膀胱癌风险2.57倍。进一步采用多因子降维（MDR）的统计学方法分析得到IL13、IL4及IL4R三者基因突变的交互作用能增加膀胱癌患病风险，这提示基因突变可共同交互作用于疾病。但Xiao L等[20]研究了IL13基因启动子区rs1800925位点与直肠癌的预后及新辅助治疗反应的预测关系，其采集了58例患者的直肠活检组织，进行DNA提取和测序分析，发现IL13基因的rs1800925位点多态性与中国汉族人群局部直肠癌的预后和预测新辅助放化疗后反应无相关性。由此可见，今后仍需进一步扩大样本量或控制其他影响因素的研究，寻找IL13基因多态性与肿瘤的发病及预后相关的作用机制。
4IL13基因多态性与自身免疫性疾病
目前有些研究者对IL13基因多态性与自身免疫性疾病的关系做了相关性的探讨，这为研究IL13基因多态性与疾病的关系开辟了新方向。比如巴西学者Léa Campos de Oliveira等[21]采用限制性片段多态性检验方法对IL13基因rs20541位点进行基因分型，在117名自身免疫性肝炎患者和227名健康人对比的结果显示，IL13基因rs20541位点的A等位基因纯合子可通过增加IL13配体与受体的亲和力影响I型自身免疫性肝炎的发病，随后经调整影响因素后依然得到相同的结论，充分证实了两者的相关关系；他们进一步研究还发现IL13基因的这种多态性可使IgE的表达水平增加。Seyfizadeh N等[22]对IL13基因的rs1800925、rs1881457和rs20541三个位点的研究发现，rs1800925位点的CC基因型及C等位基因、rs1881457的CC基因型及C等位基因、rs20541位点的AA基因型及A等位基因与硬化症密切相关。但是，西班牙学者Broen JC在2488例硬化症患者和2246例健康人的研究结果显示，rs20541位点和rs1800925位点的多态性和硬化症发病无关[23]。关于IL13基因多态性和类风湿的关系研究，Wang MJ等人运用SNPscanTMkit技术对615名类风湿病人和839名健康人进行基因分型，IL13基因的rs1800925位点的 CT基因型和C等位基因携带者增加了红细胞沉降率小于25 mm/h患者的风险[24]。Pavkova Goldbergova M等人对IL13基因rs1800925多态性与类风湿进行了研究，采取影像学指标TSS/month判断其多态性与类风湿病情发展关系，结果发现rs180925位点的T等位基因在类风湿的病情发展较快组中分布频率高，提出此位点与类风湿的病情活动性存在相关性[25]。除了上述疾病外，IL13基因多态性还与过敏性鼻炎[26]、艾滋病人失眠症[27]等相关。所以，研究IL13基因多态性与疾病的关系有广阔的前景和重要的意义。
5小结与展望
IL13基因多态性与疾病发生、发展及预后的研究有助于人们深入认识疾病发病机制。IL13在炎症反应方面起到的作用受到了广大研究者的关注，针对IL13的生物学功能、信号通路及与疾病的病理生理机制的研究逐步增多，但是关于IL13基因多态性和疾病的相关性研究还比较少。现关于IL13基因多态性的研究主要集中在rs20541、rs1800925和rs848这些位点，其中rs20541位点是编码IL13基因的第4个外显子中的2044位碱基G突变为A，致使130位的精氨酸被替换为谷氨酸；rs1800925位点则是位于IL13基因转录的启动子区，其可以调控基因的表达；而rs848位点在IL13第4外显子，可影响蛋白质表达。因此，这些位点可作为我们在对IL13基因多态性与其他疾病的关系研究时的优先考虑对象。近年来关于IL13基因多态性和疾病的关系的探究中，不同国家乃至同一国家的不同区域研究获得的结论并不一致。考虑其可能有着多方面的原因：（1）部分疾病是多基因影响的遗传性疾病；（2）不同的研究者选取的研究个体存在差异；（3）不同的地区人群有其自身的遗传特点等。这也正体现了肿瘤、哮喘等疾病受遗传和生活环境等多种因素的作用。因此，在今后的研究中，我们应当注意增加研究的样本量，考虑种族间差异，实施多地区的重复研究，探讨多基因之间的交互影响，这些成果将促进临床疾病的预防和治疗。
参考文献
[1]Rengarajan J，Szabo SJ，Glimcher LH.Transcriptional regulation of Th1/Th2 polarization[J].Immunol Today，2000，21（10）：479483.
[2]Kent WJ，Sugnet CW，Furey TS，et al.The human genome browser at UCSC[J].Genome Res，2002，12（6）：9961006.
[3]McKenzie AN，Li X，Largaespada DA，et al.Structural comparison and chromosomal localization of the human and mouse IL13 genes[J].J Immunol，1993，150（12）：54365444.
[4]McKenzie AN，Culpepper JA，de Waal Malefyt R，et al.Interleukin 13，a Tcellderived cytokine that regulates human monocyte and Bcell function[J].Proc Natl Acad Sci USA，1993，90（8）：37353739.
[5]Takeda K，Kamanaka M，Tanaka T，et al.Impaired IL13mediated functions of macrophages in STAT6deficient mice[J].J Immunol，1996，157（8）：32203222.
[6]de Vries JE.Molecular and biological characteristics of interleukin13[J].Chem Immunol，1996，63：204218.
[7]Moheimani F，Hsu AC，Reid AT，et al.The genetic and epigenetic landscapes of the epithelium in asthma[J].Respir Res，2016，17（1）：119.
[8]李克明， 唐h庆， 窦锡彬，等.哮喘患者痰液TSLP、IL4、IL5、IL13及血清IgE水平的相关性研究[J].右江民族医学院学报，2014，36（1）：1214.
[9]Dixit P，Awasthi S，Agarwal S.Association of interleukin genes polymorphism with asthma susceptibility in Indian children： a casecontrol study[J].Ann Hum Biol，2015，42（6）：552559.
[10]Accordini S，Calciano L，Bombieri C，et al.An Interleukin 13 Polymorphism Is Associated with Symptom Severity in Adult Subjects with Ever Asthma[J].PLoS One，2016，11（3）：e0151292.
[11]Liu Q，Hua L，Fang D，et al.Interleukin13 and RANTES polymorphisms in relation to asthma in children of Chinese Han nationality[J].Asian Pac J Allergy Immunol，2013，31（3）：247252.
[12]Tsai CH，Tung KY，Su MW，et al.Interleukin13 genetic variants，household carpet use and childhood asthma[J].PLoS One，2013，8（1）：e51970.
[13]梁文华，周兆山，吉中强，等.TNFα及IL13基因多态性与哮喘的相关性研究[J].中华医学遗传学杂志，2015，32（5）：707710.
[14]王红利.白细胞介素4和白细胞介素13基因多态性对哮喘患儿IgE表达的影响[J].儿科药学杂志，2016，22（4）：79.
[15]周广花，张季红，徐佩茹.新疆维吾尔族哮喘儿童IL13基因Arg130Gln多态性及其与血清IL13水平的关系[J].新疆医科大学学报，2016，39（05）：622626.
[16]Shamran HA，Ghazi HF，AlSalman A，et al.Single Nucleotide Polymorphisms in IL10，IL12p40，and IL13 Genes and Susceptibility to Glioma[J].Int J Med Sci，2015，12（10）：790796.
[17]Deng Y，Xie M，Xie L，et al.Association between polymorphism of the interleukin13 gene and susceptibility to hepatocellular carcinoma in the Chinese population[J].PLoS One，2015，10（2）：e0116682.
[18]Murray JL，Thompson P，Yoo SY，et al.Prognostic value of single nucleotide polymorphisms of candidate genes associated with inflammation in early stage breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat，2013，138（3）：917924.
[19]Chu H，Ma L，Wang M，et al.The polymorphisms of IL4，IL4R and IL13 genes and bladder cancer risk in a Chinese population：a casecontrol study[J].Mol Biol Rep，2012，39（5）：53495357.
[20]Xiao L，Yu X，Zhang R，et al.Can an IL131112 C/T （rs1800925） polymorphism predict responsiveness to neoadjuvant chemoradiotherapy and survival of Chinese Han patients with locally advanced rectal cancer？[J].Oncotarget，2016，7（23）：3414934157.
[21]de Oliveira LC，Goldberg AC，Marin ML，et al.Autoimmune Hepatitis in Brazilian Children：IgE and Genetic Polymorphisms in Associated Genes[J].J Immunol Res，2015，2015：679813.
[22]Seyfizadeh N，Kazemi T，Farhoudi M，et al.Association of IL13 single nucleotide polymorphisms in Iranian patients to multiple sclerosis[J].Am J Clin Exp Immunol，2014，3（3）：124129.
[23]Broen JC，Dieude P，Vonk MC，et al.Polymorphisms in the interleukin 4，interleukin 13，and corresponding receptor genes are not associated with systemic sclerosis and do not influence gene expression[J].J Rheumatol，2012，39（1）：112118.
[24]Wang MJ，Zhou XD，Zhang H，et al.Correlation between IL3 and IL13 gene polymorphisms in Chinese patients and rheumatoid arthritis[J].Genet Mol Res，2016，15（2）.gmr.15027966.
[25]Pavkova Goldbergova M，Nemec P，Lipkova J，et al.Relation of IL6， IL13 and IL15 gene polymorphisms to the rheumatoid factors，antiCCP and other measures of rheumatoid arthritis activity[J].Int J Immunogenet，2014，41（1）：3440.
[26]Andiappan AK，Rotzschke O，Wang de Y，et al.Association of interleukin13 SNP rs20541 （Arg>Gln） to allergic rhinitis in an Asian population of ethnic Chinese in Singapore[J].Gene，2013，529（2）：357358.
[27]Gay CL，Zak RS，Lerdal A，et al.Cytokine polymorphisms and plasma levels are associated with sleep onset insomnia in adults living with HIV/AIDS[J].Brain Behav Immun，2015，47：5865.
（收稿日期：2016-12-02修回日期：2017-04-07）
（辑：梁明佩）
基金项目：国家自然科学基金（81260234；81560552）
基因多态性研究范文第3篇
关键词：二甲双胍 糖尿病 基因多态性
二甲双胍是目前治疗2型糖尿病最常见的药物[1]，具有较好的降糖效果，其具体作用是抑制肝脏和肾脏糖异生，抑制肝糖原输出，同时能够提高肝脏对于胰岛素的敏感性。研究指出，有多种蛋白参与了二甲双胍在机体中的代谢，包括二甲双胍的吸收、转运以及排泄过程，并且相关蛋白的基因多态性是当前的研究热点。本文通过对二甲双胍治疗糖尿病基因多态性的相关文献进行检索，就近年来研究较多的，与二甲双胍治疗糖尿病相关的多药物和毒素排出转运蛋白(MATEs)、有机阳离子转运蛋白(OCTs)及共济失调毛细血管扩张突变基因(ATM)的多态性相关研究进展进行综述。
MATE1基因多态性与二甲双胍疗效的关系MATE1信使RNA被检测到表达于肝、肾组织中，其编码基因中含有多个变异位点，主要包括V10L、A310V、N474S、G64D、D328A等。其中除V10L外，其余几个变异位点如果发生基因突变，则会对MATE1的转运活性造成明显影响，尤其是G64D围边基因发生变异会对MATE1的转运活性造成直接影响，致使MATE1的转运活性降低或者消失，使得转运至胆管内的二甲双胍和尿液中的二甲双胍减少，而体内的二甲双胍浓度上升[2]。有学者进行了二甲双胍与MATE1基因多态性的相关研究。Tsuda等人[3]分别对基因敲除和基因未敲除的小鼠静脉注射二甲双胍，其中在基因敲除的小鼠尿液中二甲双胍排出量显著减少，并且二甲双胍在肝脏的浓度增加。MATE1是由SLC47A1基因编码的，关于二甲双胍的疗效受到SLC47A1基因多态性影响的相关研究层出不穷，其中rs2289669位点多态性是当前研究最多的。研究者通过对众多基因多态性的观察，发现了影响二甲双胍疗效的最大位点rs2289669G>A。有学者通过进行对所有的多态性与二甲双胍效果的相关研究发现[4],rs2289669G>A与患者糖化血红蛋白的降低存在密切相关性。有学者做了进一步研究发现[5],SLC47A1AA基因型患者在服用二甲双胍半年后，糖化血红蛋白水平明显下降，其机制可能与药动学的改变相关。
MATE2-K基因多态性与二甲双胍疗效的关系MATE2蛋白属于MATES家族的成员，MATE2K是MATE2的剪接变体，存在于肾小管刷状缘膜，将二甲双胍排泄到尿液中的主要转运体。
OCT1基因多态性与二甲双胍疗效的关系OCT1是表达于肝脏中的转运体蛋白，其作用是对肝脏摄取二甲双胍起到作用。随着研究的深入，发现OCT1具有基因多态性，并且与二甲双胍的疗效存在相关性。众所周知，二甲双胍进入肝脏主要依赖于OCT1，而且研究发现，OCT1rs622342A>C与MATE1rs2289669G>A这两种SNP(单核苷酸多态性)对于二甲双胍的效果具有相互作用，当这两种SNP均表达为突变纯合子基因型时，机体中糖化血红蛋白显著下降。然而，对于不同区域、国家的人，基因多态性的影响存在差异，即同一转运蛋白的不同变异位点的多态性对降糖效果存在影响，有学者纳入上海某医院的汉族糖尿病者作为研究对象，探究OCT1的SNP rs1867351、rs628031、rs4709400与rs2297374对二甲双胍效果的影响[6]。结果显示，以上这几种SNP对患者的空腹血糖、糖化血红蛋白以及餐后血糖的影响均不同，而且与北京地区糖尿病患者相比较，这几种SNP对二甲双胍效果的影响也不同，说明了基因多态性存在地域性差异。总体而言，OCT1基因多态性与二甲双胍的疗效存在相关性，但是对于不同基因型患者以及不同地域人群均有不同。
OCT2基因多态性与二甲双胍疗效的关系二甲双胍也是OCT2的作用底物，分布于肾脏。主要位于肾小管细胞基底膜的外侧，对二甲双胍由血液到肾小管细胞的转运途径进行控制，主要对二甲双胍的分泌与重吸收造成影响，这也是二甲双胍降低血糖的重要途径之一。研究指出，OCT2的基因多态性主要对二甲双胍在体内的清除率产生影响。有学者对OCT2基因多态性与二甲双胍在体内药动学的相关影响进行了研究[7]，该学者将携带OCT2突变基因、OCT2对照基因以及空载体转染至HEK-293细胞中，观察各个组别细胞对二甲双胍的摄取状态。结果发现转染OCT2突变基因的组别摄取二甲双胍效果最好。本研究又进行了进一步研究，纳入了23例健康志愿者，包括OCT2-808GG基因型14例，OCT2-808GT基因型9例。比较不同基因型志愿者二甲双胍的肾清除率与净分泌率，结果发现，808GT的肾清除率与净分泌率显著高于808GG基因型，这说明OCT2基因多态性对健康人群二甲双胍的药动学可能存在影响；但是本研究并未对不同基因型的糖尿病患者进行研究。有学者纳入了220例糖尿病患者[8]，包括OCT2808-GT基因型与OCT2808-GG基因型，研究糖尿病患者OCT2基因多态性与二甲双胍药动学及降糖作用，220例患者在口服二甲双胍1年后，发现GT基因型患者的糖化血红蛋白与肾清除率明显高于GG基因型患者，这说明808位点杂合突变会促使体内二甲双胍排泄，使机体中二甲双胍浓度降低，进而使其降糖效果减弱。以上研究不但证实了OCT2基因多态性与二甲双胍在健康机体中的关系，也证实了其与二甲双胍在糖尿病患者中的关系。
OCT3基因多态性与二甲双胍疗效的关系OCT3在全身器官组织中均可被检测到，且该基因参与了二甲双胍在机体的转运过程。但是有关OCT3基因多态性与二甲双胍药效的研究，目前还较少。Chen等人通过研究指出[9],OCT3 1199C>T与1267G>T的基因多态性能够使机体摄取二甲双胍的能力显著降低。此外，该学者还发现，OCT3 131C>T的基因多态性能够使机体摄取二甲双胍的能力显著升高。说明不同的OCT3基因多态性与二甲双胍疗效不同，具体情况还有待进一步研究。
ATM基因多态性对二甲双胍疗效的影响ATM是一类调控DNA修复的基因，研究发现ATM基因被活化或者抑制后能够使二甲双胍的作用位点(AMPK)的活性发生改变[10]。相关研究发现，ATM基因多态性也与二甲双胍的治疗效果存在相关性。有学者在给予大鼠注射ATM抑制剂后[11]，检测其AMPK的状态，结果发现，不但AMPK激活作用被减弱，并且二甲双胍的作用靶点也明显减少，同时二甲双胍的疗效也被降低。一项关于英国糖尿病人群的基因分析显示，ATM基因的SNP rs11212617的基因多态性和二甲双胍的治疗效果密切相关，但是该研究结果并未被其他研究证实。
总结和展望一直以来，临床上对于糖尿病的治疗一直采用传统模式，但是对于不同个体，在治疗剂量无较大差别的情况下，治疗效果有显著差别。近年来，二甲双胍对于患者治疗应答不理想以及不良反应逐渐被重视，此外，二甲双胍相关基因多态性也是近年来临床学者关注的热点之一。其中，单个基因的多态性是当前研究较为广泛的。在糖尿病治疗过程中，通过对基因多态性的进一步研究，可以确定适合的治疗药物、药物的敏感性以及适合的治疗剂量，这可能会成为糖尿病治疗的新理念。
参考文献
[1]蒋青莲.达美康与二甲双胍对2型糖尿病临床治疗效果及生活质量的影响分析[J].临床医药文献电子杂志,2020,7(25):1-2.
[2]Cho SK,Chung JY.The MATE1 rs2289669polymorphism affects the renal clearance of metformin following ranitidine treatment[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2016,54(4):253-262.
[3]Tsuda M,Terada T,Mizuno T,et al.Targeted disruption of the multidrug and toxin extrusion 1 (Matel) gene in mice reduces renal secretion of metformin[J].Mol Pharmacol,2009(75):1280-1286.
[4]丁晶,贺文娟,龚妍.SLC47A1基因多态性与2型糖尿病患者二甲双胍疗效的相关性[J].中南药学,2018,16(9):1336-1338.
[5]张文,栾家杰,刘俊,等.SLC47A1基因型在预测二甲双胍治疗2型糖尿病疗效中的应用[J].临床与病理杂志,2020,40(7):1788-1793.
[6]Zhou Y,Ye WW,Wang Y,et al.Genetic variants of OCT1 influence glycemic response to metformin in Han Chinese patients with type-2 diabetes mellitus in Shanghai[J].Int JClin Exp Pathol,2015,8(8):9533-9542.
[7]符婷,石建党,匡霞,等.2型糖尿病患者SLC22A1,SLC22A2基因多态性与二甲双胍胃肠道不良反应的关系[J].武警医学,2016,27(5):456-459.
[8]Hou Wl,Zhang Dd,Lu W,et al.Polymorphism of organic cation transporter2 improves glucose-lowering effect of metformin via influencing its pharmacokinetics in Chinese type2 diabetic patients[J].Diabetes Res C1in Pract,2014,106(1):S21-S22.
[9]Chen L,Pawlikowski B,Schlessinger A,et al.Role of organic cation transporter 3(SLC22A3)and its missense variants in the pharmacologic action of metformin[J].Pharmacogenet Genomics,2010,20(11):687-699.
基因多态性研究范文第4篇
中图分类号：B848.5、Q349.5 文献标识码：A 文章编号：1000-6729(2008)009-0694-03
作为预测人们未来学业以及职业成就的重要指标之一，智力以其复杂性和复合性成为人们关注的焦点。虽然当前关于智力的定义仍未达成共识，但大多数研究者认同：智力不是一个单一的数量或概念，它包含着一组相对独立的认知能力。卡特尔在承认智力多元化的基础上，将智力划分为流体智力和晶体智力两大类。晶体智力是通过掌握社会文化经验而获得的智力，而流体智力相对不受社会文化经验影响，是在信息处理和问题解决过程中表现出来的能力［1］。因流体智力决定着个人禀赋，且涉及了与基本心理过程有关的多种能力，如推理、记忆、观察力、空间能力、加工速度等，故目前国内外的智力测验主要围绕它展开，而智力测验的本质就是通过考察认知能力的外在表现来测量内在的智力因素。因此，认知活动是智力的外在表现，是流体智力测量的依据，且单个认知活动只反映智力的某一或某些维度。
自Bouchard 等人1990年开展的双生子研究证实了智力的高遗传性［2］以来，人们开始将注意力转向智力的行为遗传学（behavior genetics）研究，此类研究中目前做得最多也相对最为成功的，是探究智力相关基因的遗传多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）研究。任何行为都是受基因制约的复杂生物过程，因此探究行为的分子遗传机制不仅能解释行为形成与发展的内在基础，还能为预防和治疗导致行为变异的遗传疾病提供理论支持。智力相关基因的探索性研究所采用的PCR（聚合酶链式反应）技术和QTL（数量性状位点）研究，开拓了智力研究的新纪元，也从根本上挑战传统的神经生物学、医学、行为学和心理学研究的方向，使得对智力的基因定位及基因分型成为可能。
1智力的基因定位
本文以智力相关基因所定位的不同系统为主线，介绍智力相关基因单核苷酸多态性研究的最新进展。
1.1 多巴胺系统(dopamine system)
多巴胺系统与智力高相关，多巴胺基因也以其多效性作用成为研究智力遗传机制的首选基因。儿茶酚-O-转甲基酶（COMT）基因已被不同的研究报道与注意、工作记忆等与智力高相关的任务有关联［3-5］。儿茶酚-O-转甲基酶基因上的第4外显子的一个G/A转换可产生不同活性的等位基因，这种单核苷酸多态性使得所编码的缬氨酸(valine，VAL)变异为氨基酸蛋氨酸(amino acid methionine，MET)［6］。一些研究者发现杂合子（VAL/ MET基因型）具有中等程度的儿茶酚-O-转甲基酶活动水平［7］。Egan等人发现MET/MET基因型携带者具有更好的工作记忆表现［8］。
多巴胺受体基因也可能与智力存在相关。多巴胺D2受体基因（the dopamine D2 receptor gene, DRD2）多态性DRD2-Taq IA位于第11对染色体长臂q22-q23位点上。Ritchie和 Noble发现A1等位基因携带者所含的多巴胺受体浓度比A2等位基因携带者低30%-40%［9］。最近研究发现DRD2-Taq IA 多态性与口头创造力、总体创造力存在相关：A1等位基因携带者有更好的智力水平［10］。
Berman和 Noble报告了DRD2-Taq IA与视空能力相关［11］，Tsai等人2002年以台湾成年女子为被试，发现了DRD2-Taq IA多态性和智力之间存在相关［12］，然而，由于这两个实验考察的对象不同，结论也截然迥异：Berman等人认为A1等位基因携带者视空能力显著低于A2等位基因携带者，即A2等位基因为优势基因，而在Tsai等人的研究中，A1/A1携带者比A2/A2携带者有更高的智商分数，证明A1等位基因为优势基因。
1.25-羟色胺 (5-HT)系统
一些学者认为5-HT系统对智力的作用是通过影响多巴胺系统来实现的。Harvey发现多巴胺与5-HT受体拮抗剂（serotonin receptor antagonist ziprasidone）相结合,能显著提高精神分裂症病人的不同智力任务，如情景记忆、注意力、执行和视觉加工速度等的成绩［13］。同时，Poyurovsky等人在对精神分裂症病人的双盲试验研究中发现，5-HT2a受体拮抗剂米安色林 拮抗药(5-HT 2a antagonist mianserin)能提高认知神经任务中的表现［14］。Porras等人研究表明5-HT系统能抑制多巴胺的减少，这或许支持了5-HT对智力的作用是间接的，是通过调节多巴胺系统的活动来实现的［15］。5-HT系统中目前已知的可能影响认知操作的是色氨酸羟化酶基因1（TPH1）的A779C多态（基因库编号AC005728）。TPH1是复合胺通路中的一种生物合成限速酶，它通过将色氨酸转化为5-HT来调节5-HT的水平。TPH A779等位基因与图形、口头和总体创造力这些重要的认知操作有显著相关［16］。
1.3 类胆碱神经递质系统（cholinergic neurotransmitter system）
类胆碱神经递质系统与记忆、注意力以及高级认知加工等智力操作有关。Jones 等人对被试采用视觉oddball范式展开研究，发现位于人体第7对染色体上的毒蕈碱型乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，CHRM2）基因的连锁与关联能引发脑电的振荡，并且CHRM2的连锁和脑电的振荡只在目标刺激条件下共同出现，非目标刺激和新异刺激并不引发脑电活动，从而说明此基因可能影响人的脑活动和智力加工［17］。Comings 等人2003年在明尼苏达双生子及其家庭研究中采用韦氏成人智力测验修订版进行测验，发现CHRM2基因多态性与智力测验成绩显著相关［18］。Posthuma和他的同事通过对CHRM2上的三个多核苷酸多态性标签进行基因分型，得出rs324650与操作性智力有显著相关［19］。而Danielle M等人在此结论上加以延伸，发现了rs8191992与操作性智力的相关，并且指出CHRM2基因更多地涉及视空加工而非口头认知加工［20］。
由此看出，色氨酸羟化酶基因1上的A779C多态在图形、口头、总体创造力上有显著作用。类胆碱功能的神经递质系统与记忆、注意力以及高级认知加工的许多方面有关，其中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体基因可能影响脑的高级认知加工和操作性智力。这也有可能表明，多巴胺和5-HT系统中的基因主要影响流体智力中的注意、工作记忆等认知操作，而类胆碱神经递质系统中的基因则更多地涉及操作性认知加工。
此外，还有一些基因在与智力高相关的认知操作中发挥作用。溶酶体组织蛋白酶D (cathepsin D, CTSD)基因［21］、丙氨酸β合酶（cystathionine beta-synthase,CBS）［22］、肌肉片段同源盒1基因(muscle segment homeobox1,MSX1) ［23-24］和琥珀酸盐半醛脱氢酶(succinate-semialdehyde dehydrogenase, SSADH) ［25］都被报道可能与智力相关。然而值得一提的是，胰岛素成长因子（IGF2R）基因［26］,也曾被发现与认知活动有关，但在采用相同样本的检验性实验中却并未取得一致的结果［27］。
1.4智力相关基因研究难度
关于智力遗传的分子基础，虽然已经取得了一定的成果，但是目前的研究中还存在许多实际困难。首先，智力是连续遗传的且易受到环境影响而改变，由于它本身具数量性状遗传的特点，其遗传基础诸如数量性状的基因数目、染色置及效应，很难简单地从性状本身的表型分布来确定其基因位点。其次，人体内的基因数量巨大，要从浩瀚的基因海洋中找出与智力相关的基因并确定其具体数目绝非易事，且即便是影响同一行为特质的基因，它们对该行为特质的影响效果也并不相同：它们中的某些基因发挥着较小的作用，而某些基因在较大程度上影响着该行为的发展变化［28］。第三，心理学家已经认识到，并不是非单一的某个基因影响或决定着某种行为，行为的发生及其变化是由一系列的基因共同作用和决定的，并且影响某一行为模式的基因也有可能同时作用于另外一种行为模式。如，一个针对282个单基因性状紊乱患者的研究报告，结果发现影响其病症的基因分布很广，包括代谢途径、信号通道、神经元和神经胶质等众多方面和领域［29］。由于许多实际困难还有待克服，故对特定行为进行精密的基因定位绝非易事，特别是涉及多个心理构造的智力因素，仍需要不断地探索。
2 研究展望
智力相关基因的遗传多态性研究已取得了一定的成绩，然而这类研究本身也存在上述的难度和缺陷，因而如何将遗传学和心理学较好结合起来，仍然是相关研究者要共同进行探索深思的问题。笔者认为，未来此类研究应以验证性探索为主，在严格控制只是具有某种所研究特征的人群的基础上，大致确定与该研究特征可能存在关联的某些基因，针对该基因可能出现的多态性现象展开分析，如发现所研究人群和控制组中可能存在基因多态性与智力的相关，则再进行发散，继续寻找可能与该特征相关的其他染色体或基因。在探寻某特质的相关基因的同时，也需要扩大样本和重复操作，以改变现在许多此类研究结果无法复制的现状。
参考文献
［1］林崇德.发展心理学.杭州：浙江教育出版社，2002.608.
［2］Bouchard, TJ, Bouchard Jr., DT,. Lykken DT, et al. Sources of human psychological differences: the Minnesota Study of Twins Reared Apart［J］. Science, 1990, 250: 223-228.
［3］Egan , MF, Goldberg TE, Kolachana BS, et al. Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia［J］. Proc Natl Acad Sci, 2001, 98 (12): 6917-6922.
［4］Malhotra AK, Kestler LJ, Mazzanti C, et al. A functional polymorphism in the COMT gene and performance on a test of prefrontal cognition［J］. Am. J. Psychiatry, 2002, 159: 652-654.
［5］Joober R, Gauthier J, Lal S, et al. Catechol-O-methyltransferase Val-108/158-Met gene variants associated with performance on the Wisconsin Card Sorting Test［J］. Arch Gen Psychiatry,2002, 59: 662-663.
［6］Lachman HM, Papolos DF, Saito T, et al. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders［J］. Pharmacogenetics, 1996, 6: 243-250.
［7］Syvanen AC, Tilgmann C, Rinne J, et al. Genetic polymorphism of catechol-O-methyltransferase (COMT): correlation of genotype with individual variation of S-COMT activity and comparison of the allele frequencies in the normal population and parkinsonian patients in Finland［J］. Pharmacogenetics, 1997, 7: 65-71.
［8］Egan MF, Goldberg TE, Kolachana BS, et al. Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia［J］. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001, 98 (12): 6917-6922.
［9］Ritchie T, Noble EP. Association of seven polymorphisms of the D2 dopamine receptor gene with brain receptor-binding characteristics［J］. Neurochem, Res., 2003, 28 : 73-82.
［10］Danielle M, Fazil D, John A, et al. Association of CHRM2 with IQ: Converging Evidence for a Gene Influencing Intelligence［J］. Behav Genet, 2007, 37 (3): 265-272.
［12］Tsai SJ, Yu YW, Lin CH, et al. Dopamine D2 receptor and N-methyl-D-aspartate receptor 2B subunit genetic variants and intelligence［J］. Neuropsychobiology, 2002, 45 (3): 128-130.
［13］Harvey PD. Ziprasidone and cognition: the evolving story［J］. J Clin Psychiatry, 2003, 64 (Suppl.19): 33-39.
［14］Poyurovsky M, Koren D, Gonopolsky I, et al. Effect of the 5-HT 2 antagonist mianserin on cognitive dysfunction in chronic schizophrenia patients: an add-on, double-blind placebo-controlled study［J］. Eur Neuropsychopharmacol, 2003, 13 (2): 123-128.
［15］Porras G, Di Matteo V, Fracasso C, et al. 5-HT 2A and 5-HT 2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine andin both the rat nucleus accumbens and striatum［J］. Neuropsychopharmacology,2002, 26: 311-324.
［16］Reuter M, Roth S, Holve K, et al. Identification of first candidate genes for creativity: A pilot study［J］. Brain Res, 2006, 1069 (1): 190-197.
［17］Jones KA, Porjesz B, Almasy L, et al. Linkage and linkage disequilibrium of evoked EEG oscillations with CHRM2 receptor gene polymorphisms: Implications for human brain dynamics and cognition［J］. Int J Psychophysiol, 2004, 53 (2):75-90.
［18］Comings DE, Wu S, Rostamkhani M, et al. Role of the cholinergic muscarinic 2 receptor (CHRM2) gene in cognition［J］. Mol Psychiatry, 2003, 8 (1): 1-5.
［19］Posthuma D, Luciano M, de Geus E.J, et al. A genomewide scan for intelligence identified quantitative trait loci on 2q and 6p［J］. Am J Hum Genet, 2005, 77: 318-326.
［20］Danielle M., Fazil D, Kramer AJ, et al. Association of CHRM2 with IQ: Converging Evidence for a Gene Influencing Intelligence［J］. Behav Genet, 2007, 37 (2): 265-272.
［21］Payton A, Holland F, Diggle PJ, et al. Cathepsin D exon 2 polymorphism associated with general intelligence in a healthy older population［J］. Mol Psychiatry, 2003, 8: 14-18.
［22］Barbaux S, Plomin R, Whitehead AS. Polymorphisms of genes controlling homocysteine/folate metabolism and cognitive function［J］. NeuroReport, 2000, 11(5): 1133-1136.
［23］FisherPJ, Turic D, McGuffin P, et al. DNA pooling identifies QTLs on chromosome 4 for general cognitive ability in children［J］. Hum Mol Genet, 1999, 8 (5): 915-922.
［24］Hill L, Chorney MJ, Lubinski D, et al. A quantitative trait locus not associated with cognitive ability in children: A failure to replicate［J］. Psychol Sci, 2002, 13 (6): 561-562.
［25］Plomin R, Turic DM, HillL, et al. A functional polymorphism in the succinatesemialdehyde dehydrogenase (aldehyde dehydrogenase 5 family, member A1) gene is associated with cognitive ability［J］. Mol Psychiatry, 2004, 9: 582-586.
［26］Chorney MJ, Chorney K, Seese N, et al. A quantitative trait locus associated with cognitive ability in children［J］. Psychol Sci, 1998, 9 (3):159-166.
［27］Hill L, Chorney MJ, Lubinski D, et al. A quantitative trait locus not associated with cognitive ability in children: A failure to replicate［J］. Psychol Sci, 2002, 13 (6): 561-562.
［28］Clément Y, Lepicard E, Chapouthier G. An animal model for the study of the genetic bases of behavior in men: the multiple marker strains (MMS) ［J］. Eur Psychiatry, 2001, 16（4）：246 -254.
基因多态性研究范文第5篇
综上所述，本文结果提示Apelin-13有浓度依赖性舒张血管的作用，并且其扩血管作用依赖于内皮的完整性。本实验从细胞信号转导途径探讨了Apelin降压作用可能机制，初步阐明了Apelin与血管内皮之间的相互作用关系，有助于进一步加深对Apelin降压和扩张血管等生物学效应及作用机制的了解。但Apella对高血压大鼠的降压作用的机制仍尚未完全清楚，有待于进一步研究。35.3％比23.6％，P
[关键词]缝隙连接；C
中图分类号：R541.4 文献标识码：A 文章编号：1009-816X(2007)06-0390-03
组成缝隙连接(gap iunction intercellIllar communl―cation，GJIC)的蛋白亚单位称为Connexins，迄今已发现20余种不同的Connexins家族成员，血管细胞中主要有comaexiIl37，connexin40和connexin43的表达oConnexin37基因存在C1019T单核苷酸多态位点，引起eonnexin37分子的319位脯氨酸被丝氨酸所取代。国外研究表明这一多态位点与冠心病，心肌梗死的危险性相关，而国内尚少有研究报导。
1 对象与方法
1.1研究对象：收集在温州医学院附属第一医院心内科住院的冠心病患者173例(其中119例为急性心肌梗死患者)，平均年龄为68.03±10.85岁，男性136例，女性37例。急性心肌梗死的诊断符合2001年中华医学会心血病学分会急性心肌梗死诊断标准，非心肌梗死冠心病人均经冠状动脉造影证实，即一支以上的冠状动脉主干狭窄≥50％。对照组共有148例，平均年龄66.67±8.55岁，男性86例，女性62例，其中47例为经冠状动脉造影排除冠心病的同期住院病人，其余对象为同期在本院体检的健康对照(均无冠心病病史，常规心电图检查无冠心病证据，并且排除恶性肿瘤，免疫炎症性疾病)。
1.2血样采集和DNA的提取：抽取研究对象的空腹静脉血2ml，放在含有EDTA抗凝剂PCR管中。采用人类基因组DNA提取试剂盒(上海生工)从300va全血中提取基因组DAN，然后放在－70℃下保存。
1.3 PCR和基因定型：本研究采用聚合酶链反应一限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)方法来鉴定Con―nexin37基因的基因型。PcR引物序列为5’－CTA TcACCCI．cG CCC TGT AC,-3’(正义链)和5’－TAT TCA CGC CAC TGT GTG CT-3’(反义链)。反应体系为10ul，包含两条引物各O.5umol／L，0.25rrmaol／L的4种dNTP，2．5mmol／L的t,tgc_a2，O.5U Taq DAN聚合酶。PCR循环周期为96℃ 4min l循环，94℃ Imia。60℃lmin 30s，72℃ lmin共32循环，72℃ 5min 1循环，扩增出大小为275bp的DN段。扩增产物用限制性内切酶Drd I 37℃消化4小时后，3％的琼脂糖凝胶电泳判断酶切结果。
1.4统计方法：采用SPSS(11.5)统计软件包进行数据分析。连续性变量采用‘检验，频率采用X2检验分析。基因型与冠心病的相关性采用比数比(OFt，odds ratio)及其95％的可信区间(cI，confidence inter―vals)来表示。并用多因素Logistic回归分析来排除年龄、性别，以及冠心病的其他危险因素的影响。检验水准采用a=0.05。
2 结果
2.1两组临床特征的比较：见表1。两组基线特征(除年龄和高胆固醇血症外)具有显著性差异，(P
2.2 Connexin37基因型和等位基因频率在两组中的分布：表2和表3示Cormexin37等位基因和基因型在冠心病组和对照组中的分布情况，经过检验表明基因型和等位基因在两组的分布均具有显著性差异。同时对两组对象基因型的分布进行均Hardy-Weinberg(H-W)遗传平衡检验，表明两组均符合H-W平衡。
2.3 Logistic回归分析：经多因素Logistic回归分析以剔除年龄、性别和冠心病其他危险因素的影响后，表明在本研究人群中Connexin37基因TT+TC基因型是冠心病的独立危险因素。Cormexin37基因T等位基因携带者(Tf+TC基因型)患冠心病的危险性是不携带者(cc基因型)的2.339倍，95％的可信区间(cI)为1.028―5.324，P=0.043。
3 讨论
组成缝隙连接的蛋白亚单位称为Connexins。属于多基因家族。至今已发现20余种Connexins，其中Cormexin37基因在人类主要表达在血管内皮细胞，但在粥样斑块的淋巴细胞和单核细胞也有表达。研
究表明Cormexin37与内皮细胞的生长，损伤修复和衰老有关。因此，Cormexin37的改变可引起内皮细胞功能的改变，从而推测可能在血管病变的发生机制中起潜在作用。
Conenxin37基因定位在lp35.1，已发现密码子1019存在C／T单核苷酸多态性，这一多态性引起Connexin37蛋白的319位的脯氨酸(Pro)被丝氨酸(Ser)所取代。日本学者研究表明Connexin37基因C1019T单核苷酸多态性与急性心肌梗死的危险性相关，在男性中心肌梗死病人IT基因型和T等位基因的频率显著高于对照组。最近的一个前瞻性研究表明Conenxin37基因C1019T多态性能预测急性冠脉综合征后的长期死亡率，T等位基因携带者3年的死亡率是14％而不携带者(C,／C纯合子)是8.3％。调整后的危险比HI(hazard ratio)1.7，95％的cI 1.05―2.8，P
本文采用PCR-RFI方法对173例冠心病患者和148例对照的Cormexin37基因C1019T多态性进行了检测，并且经过检验表明基因型在两组对象中的分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。在本文人群中，Connexin37基因C1019T单核苷酸酸多态性与冠心病的危险性相关，冠心病患者的T等位基因和1rr基因型的频率显著高于对照组。并且经过多因素Logistic回归分析排除了年龄、性别和冠心病其它危险因素的影响后，T等位基因携带者患冠心病的危险性为不携带者(C／C纯合子)的2.34倍。因此可以认为Connexin37基因T等位基因可能是中国人群冠心病的遗传危险因素。
