基因多态性的概念
前言：想要写出一篇令人眼前一亮的文章吗？我们特意为您整理了5篇基因多态性的概念范文，相信会为您的写作带来帮助，发现更多的写作思路和灵感。
基因多态性的概念范文第1篇
中国图分类号:R543 文献标识码:A 文章编号:1005-0515(2010)08-084-02
1概述
脑血管病(CVD)是由脑部血液循环障碍而导致的以局部神经功能缺失为特征的一组疾病。脑血管病是最常见的神经科疾患,缺血性脑血管病(ICVD)约占全部CVD的70%～80%。基因多态性是指在一个生物群体中,存在着两种或两种以上不连续的变异型或基因型或者等位基因,亦称遗传多态性。常见的基因多态包括限制性片段长度多态性(RFLP)、DNA重复序列的多态性、单核苷酸多态性等。不同群体或个体在对疾病的易感性以及对同一药物的反应性方面的差别, 是长期进化过程中基因组与内、外环境相互作用的结果。研究群体基因组多态性不仅可以发现人类起源、进化、迁徙等规律,而且对疾病的预防、诊治策略产生深远的影响。理想的基因多态性研究方法应该具有灵敏度高、简便、快速、准确且经济实用等优点。传统的RFLP的检测多用Southern印迹杂交法或用限制性内切酶识别消化结合电泳的方法。为扩大检测突变范围,可结合聚合酶链反应(PCR)使用PCR-RFLP法。通常应根据基因变异的类型采用不同的分析方法,如基因缺失可用基因探针杂交,PCR扩增直接检测。点突变可用单链构象多态性(SSCP)、放大受阻突变系统(ARMS)、等位基因特异性寡核苷酸(ASO)探针杂交、扩增片段长度多态性(AFLP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、ASO引物PCR、DNA测序等直接检查。近年来又出现一些新的研究方法,如变性高效液相色谱(DHPLC)技术、荧光定量PCR技术(TaqMan PCR)、侵入检测技术、Snapshot、分子灯塔技术、基因芯片(DNA芯片)等。
2..与IVCD治疗的相关基因多态性研究
抗血小板,他汀类调脂药,神经营养因子等应用广泛,作为基因表达产物有其特定乃至唯一的治疗靶点,重点针对其基因多态性进行研究可能提供有益的临床参考。血小板糖蛋白是存在于血小板膜表面的一种糖蛋白,对血小板活化及血栓的形成起关键作用。GPIb是血小板膜上含量最多的糖蛋白,研究发现GPIb复合物的作用、表达和免疫原性受GPIb a的多态性影响。Baker, R. I 等研究了GPIb 的Kozak T/C 、变数串联重复(VNTR)、 人类血小板抗原2A型三种多态性变异后发现,Kozak T/C多态性增加GPIb alpha表达,是首次缺血性中风的一个独立危险因素[1]。VNTR多态性的GPIb在我国汉族中占一定比例,东北部汉族仅见alpha链B,C,D基因型,CC基因型的VTNR多态性似乎对低剂量的阿司匹林更为敏感[2]。血脂代谢异常与IVCD关系密切,载脂蛋白E (APOE)基因多态性与心脑血管事件的相关研究较多。VCD发病可能与糖尿病,高血压,和/或肥胖相关, McCarron, M. O等发现[3],ApoE基因epsilon4等位基因与脑血管病发病更为密切,而epsilon2等位基因似乎对CVD无保护作用,而Kostulas, K等对经过校正年龄和性别的资料显示:APOE并没有与ICVD相关[4]。非胰岛素依赖型糖尿病高胆固醇血症患者降脂治疗显示:具有APOE E3/E2基因的患者,他汀类药效较差[5]。近年来关于肿瘤坏死因子,细胞间粘附分子等与ICVD的相关性文献很多,神经营养因子临床应用也比较广泛,脑源性神经营养因子(BDNF)基因位于染色体 11p13,编码小分子二聚体蛋白-BDNF,与神经元的生长、存活以及功能性突触的构建有关,是神经精神疾病发病机制研究的重要侯选基因。关于BDNF多态的研究主要为动物试验和AD患者,目前尚缺乏与IVCD的报道。有认为BDNF C270T多态性或其他未知的多态性的连锁不平衡,使患者易感性晚发性痴呆[6]。
3小结
国内外研究的IVCD有关的侯选基因多态有凝血和纤维蛋白溶解系统相关基因、血脂代谢相关基因、细胞因子相关基因、动脉粥样硬化相关基因等。进入21世纪以来,基因多态性的研究不断提速,越来越多的基因功能被发现和明确,我们也可以从中发现更多药物敏感基因,临床应用中选择更好的治疗靶点,进而针对敏感基因群体进行疾病防治,有利于我们更合理利用卫生资源。
参考文献
[1]Baker R I, Eikelboom J, Lofthouse E et al. Platelet glycoprotein Ibalpha Kozak polymorphism is associated with an increased risk of ischemic stroke[J]. Blood 2001,98, 36-40.
[2]Jin Y Y, Yu G Z, Wang Y, Cui L Y & Xin X M Variable number of tandem repeats polymorphism of platelet glycoprotein Ib alpha in Chinese people and CC genotype with aspirin sensitivity in patients with cerebral infarction[J]. J Clin Pharm Ther 2009,34, 239-243.
[3]McCarron M O, Delong D & Alberts M J APOE genotype as a risk factor for ischemic cerebrovascular disease: a meta-analysis[J]. Neurology 1999,53, 1308-1311.
[4]Kostulas K, Brophy V H, Moraitis K et al. Genetic profile of ischemic cerebrovascular disease and carotid stenosis[J]. Acta Neurol Scand 2008,118, 146-152.
基因多态性的概念范文第2篇
药物基因组学的研究涉及储多药物，本文仅以以下两类药物的基因组学研究成果来表述基因组学对指导临床用药的意义。
1.1氨基糖苷类药物与耳聋
氨基糖苷类抗生素自1945年问世以来，因其杀菌作用强、抗菌谱较宽且价格低廉而在临床上广为应用，但其致耳聋的毒性反应也一直困扰着全世界的医生。我国有听力残疾2000万人，其中60%～80%为氨基糖苷类药物中毒所致。
氨基糖苷类抗生素致聋可分为两类，一类因接受了毒性剂量而致聋；另一类则与遗传因素相关。国内外学者均证实：线粒体基因第1555位点A-G的均值性点突变和氨基糖苷类诱导的耳聋关系非常密切。[1]即带有线粒体A1555G点突变基因，哪怕是仅接受常规剂量或仅一次接触氨基糖苷类即可致不可逆的听力损失。这类耳聋占全部氨基糖苷类抗生素致聋患者的30%左右。目前，我国已绘制出不同于西方国家的耳聋基因突变谱，也已开发出针对中国人的耳聋基因芯片检测体系。如能在新生儿出生时或出生后3天内采集脐带血或足跟血筛查聋病易感基因，[2]使易感基因携带者终生避免使用氨基糖苷类药物，则可避免“一针致聋”的悲剧。
1.2抗高血压药物的选择与剂量
原发性高血压的发生与环境因素（生活习惯、烟酒嗜好等）和遗传因素关系密切。目前，临床常用的抗高血压药可分为五类：利尿药、β-受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断药和钙通道阻滞药，大多数情况下医生制定治疗方案主要根据病人的年龄、体重、高血压程度、有无并发症等，凭经验、试验性地选择药物和药物剂量，较少考虑遗传因素，很多高血压病人虽已用药，但并未能取得满意疗效。药物基因组学的研究发现：抗高血压药物的疗效与药物遗传多态性有密切关系，如能在用药前测定病人的基因类型，有目的地选择药物和药物剂量，既可使疾病得到及时有效的治疗、减少不良反应的发生，也能减少医疗费用的支出。
1.2.1β-受体阻断药β-受体阻断药通过降低交感神经功能产生降压作用。影响大部分β-受体阻断药代谢的酶是细胞色素P450酶(CYP)系中的CYP2D6，该酶具有遗传多态性，其基因变异可高度影响CYP2D6的活性。[3]CYP2D6可分为弱代谢型(PM)、中间代谢型(IM)、强代谢型(EM)和超强代谢型(UEM)4种表型。PM的发生是由于CYP2D6基因突变造成酶活性的缺陷，此型患者代谢药物的能力下降，可导致血药浓度过高,易诱发严重的不良反应如支气管哮喘、心血管疾病，甚至死亡，对此基因型病人，临床用药应减少药量。IM型者属于强代谢者中较弱的一部分，因基因突变导致酶活性略微降低，此类病人用药也应适当减少剂量。EM是正常人群的代谢表型，故临床上使用常规治疗剂量有效。UEM则是由于出现CYP2D6的多基因拷贝，使酶蛋白高度表达，导致酶活性的显著增高，此基因型代谢药物能力强，从而使血药浓度降低而达不到治疗效果，故应适当增加药量，[4]或改用其他药物。
药效学机制对β-受体阻断药反应的影响较药动学机制更为重要。体内β-受体的数量和受体对药物敏感性的变化是造成个体对β-受体阻断药反应差异的主要原因之一。[5]目前已知β1-受体存在两种突变,一种位于受体蛋白N端49位，由甘氨酸取代丝氨酸(Ser49Gly)，另一种位于C端389位，由甘氨酸取代精氨酸(Arg389Gly)。研究表明：突变型纯合子(Gly49及Gly389)对β-受体阻断药反应都不及野生型。[4]也就是说，由于基因突变，导致患者对β-受体阻断药的敏感性下降；另一方面，遗传背景不同的种族对β-受体阻断药或激动药的敏感性也存在着差异，[5]这些差异都影响到β-受体阻断药临床应用时的剂量选择。
1.2.2噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药是最常用
的基础降压药物，其降压原理是促进钠水排出，减少有效血容量，并扩张外周血管使血压下降。与噻嗪类利尿药降压作用个体差异相关的基因有：α-内收蛋白（α-adducin）、血管紧张素转换酶（ACE）的基因、G蛋白基因、编码WNK酶的基因，此外,NO酶、E298D突变也与噻嗪类利尿药的降压效果有关。[4]
目前发现α-Adducin具功能意义的突变为G460T,大量的研究表明,含至少1个460T突变基因的患者使用利尿药的近期效应是血压(包括平均动脉压)下降幅度更大,而远期效应则表现为相对其他降压药物而言更明显的降低心肌梗死和中风的发生率。[4]国内有学者[6]报道：ACE基因I/D多态性和氢氯噻嗪的降压作用密切相关，但目前研究结果还不太一致。有报道说：对同时携带ACE的I型等位基因及adducin的Trp460等位基因的患者氢氯噻嗪的疗效最好，而携带ACE的D/D等位基因及adducin的Gly/Trp等位基因的患者用氢氯噻嗪治疗后血压下降最少，[7]所以临床用药时如能联合分析ACE和α-adducin两方面的基因多态性，则有助于预测利尿剂的疗效。
1.2.3血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)ACEI的降压作用主要通过抑制周围和组织中的ACE，使血管紧张素II生成减少，同时抑制缓激肽酶使缓激肽降解减少，而达到降压目的。ACEI与基因多态性关系的研究主要集中在RAAS，多态位点包括ACE基因I/D、AGT基因M235T和血管紧张素II-I型受体（AT1R）基因A1166C。[8]其中研究最广泛的是ACE基因I/D多态性，用卡托普利、依那普利、赖诺普利和培垛普利研究ACEI抗高血压的疗效，研究结果并不一致，说明：原发性高血压患者对ACEI类药物反应的差异部分由遗传因素决定。有人发现AT1基因多态性(A1166C)与ACEI类药物的降压疗效相关，且此相关性在老年患者和超体重患者中尤为明显。[7]
1.2.4血管紧张素Ⅱ受体阻滞药沙坦类降压药主要通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体，降低外周血管阻力，产生降压作用。沙坦类药物在体内主要依靠CYP2C9代谢,该基因突变使酶活性明显下降，毒性增加,疗效降低。另外,CYP11B2的多态性被证实与血管紧张素Ⅱ受体阻滞药的降压效果相关，该基因突变引起机体对血管紧张素Ⅱ受体阻滞药敏感性增加,表现为收缩压下降较无突变型明显。[4]
1.2.5钙通道阻滞药(CCI)钙通道阻滞药是近30年来广泛应用于临床的一类治疗心血管疾病的药物,通过阻滞钙离子L通道,抑制血管平滑肌及心肌钙离子内流,从而使血管平滑肌松弛心肌收缩力降低,使血压下降。钙通道阻滞药在体内的代谢主要依靠CYP3A,该基因突变可引起CYP3A酶活性下降，可导致体内血药浓度增加,药物的毒性也相应增加,故应适当减少药物的用量。[4]
2药物基因组学的概念
药物基因组学是基因功能学与分子药理学的有机结合，是研究基因序列变异及其药物不同反应的科学，以药物效应及安全性为目标，运用已知的基因理论研究各种基因突变与药效及安全性的关系，药物基因组学强调个体化；通过它可为患者或者特定人群寻找合适的药物及恰当的剂量，改善病人的治疗效果。
3展望
药物基因组学经过十几年的发展，在药物代谢、转运和药理作用的基因多态性的研究有很大的进展。在有些药物上有重大突破，如氨基糖苷类的耳聋问题，但更多的药物研究还都处在起步阶段，有待于更加深入的研究。相信随着病理、药理机制研究的深入、药物基因组学研究方法及新技术的不断的完善，以及个体化用药基因芯片的研发，不久的将来，很多药物都可以实现以基因为导向、“量体裁衣”式的个体化用药治疗模式，使临床用药更具针对性、高效性和安全性，实现治疗学上按基因选药的个体化用药的飞跃。
参考文献
[1]戴朴.聋病的临床基因诊断[OL]./content/200700003713/02/.
[2]王秋菊.新生儿听力筛查期待基因检测加盟[N].健康报，2009-08-07.
[3]樊晓寒，惠汝太.β受体阻滞剂药物基因组学研究进展[J].中华心血管病杂志，2006.34（10）947-950.
[4]唐强，刘海玲，刘昭前.抗高血压药物的基因组学研究进展[J].中南药学，2007.5（2）157-160.
[5]刘洁，周宏灏.遗传药理学个体化用药的科学依据[J].中国处方药，2007.(50)：32-33.
[6]吴寿岭，李云，刘克俭等.血管紧张素转换酶和醛固酮合成酶基因多态性与氢氯噻嗪降压疗效的关系［J］.中华心血管病杂志，2005，33：595-598.
[7]李金恒.高血压的药物基因组学研究与个体化用药[J].中国处方药，2006.5（50）16-18.
[8]占伊扬，姜潇，黄峻等.抗高血压药物遗传学研究进展[J].中国全科医学，2007.10（4）329-331.
摘要:目的介绍药物基因组学对临床个体化用药的指导作用。方法阅读并分析近年国内公开发表的有关药物基因组学的相关文章，对药物基因组学在指导临床个体化用药方面的作用加以归纳、总结。结果及讨论药物基因组学经过十几年的发展，在药物代谢、转运和药理作用的基因多态性研究方面有很大的进展，有些药物有重大突破，如预防氨基糖苷类的耳聋问题，但更多的药物研究还都处在起步阶段，有待于更深入的研究。随着药物基因组学研究方法及新技术的不断完善，以及个体化用药基因芯片的研发，不久的将来就可以实现治疗学上按基因选药的个体化用药医疗模式。
基因多态性的概念范文第3篇
【中图分类号】R917【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)10-046-1
阿司匹林,学名又叫乙酰水杨酸(ASA),自问世以来是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药,也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。近年来,由研究发现它可以通过不可逆抑制环氧化酶-1(COX-1)的活性,抑制血小板的聚集的作用。被付昂凡的应用到心脑血管疾病预防抗血小板。它可以将各类栓塞和血栓形成发生率降低25%。但是,经过长期访查,发现大多数患者即使接受了ASA的治疗,还是有血管事件复发,于是提出了ASA抵抗(AR)。
1AR的定义及相关研究
阿司匹林主要通过不可逆地将脂肪酸环氧合酶-1(COX-1)活性部位附近的529位丝氨酸乙酰化,阻断花生四稀酸生成前列腺素H,从而减少血栓素A2(TXA2)的生成,抑制血小板聚集。临床试验证明,仍有一部分患者服用阿司匹林后再发心脑血管缺血性事件。因此,一些学者提出了“阿司匹林抵抗”这一概念。
通常从两方面来定义AR:①服用常规剂量阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素合成者,即ADP诱导的血小板聚集率≥70%,及以5×10-3mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率≥20%,有学者称为“生化阿司匹林抵抗”;②临床上使用治疗剂量的阿司匹林仍发生血栓事件,称为“临床阿司匹林抵抗”。临床阿司匹林抵抗有助于确定动脉栓塞高危患者,并随之采取某些干预措施来预防致死或致残,因而有更大的临床价值。Weber等学者应用简单的生物化学方法和体外试验,将AR分型为:Ⅰ型抵抗(药动学型),阿司匹林在体内不能抑制血栓素生成,但体外加入100mmol/L浓度的阿司匹林能完全抑制胶原介导的血小板聚集和血栓素的合成;Ⅱ型抵抗(药效学型),阿司匹林在体内外均不能抑制血栓素生成;Ⅲ型抵抗(假性抵抗),非血小板依赖的血小板活化,指尽管服用阿司匹林能完全抑制血栓素的合成,但低浓度的胶原(1mg/m1)便可引发血小板聚集。
2AR的可能机制
虽然目前对AR的研究比较多,但是对AR的机制目前还不是很清楚,主要有以下几种:
2.1剂量不足或患者依从性差
这种情况目前被认为是产生AR的主要原因。其剂量在100mg/d就可以产生对血栓素A2的抑制。有研究显示,阿司匹林的抗栓效应每日75～150mg与更高剂量等效,而小于75mg则效果不确定。在我国,某些医生所用的剂量往往在50mg/d甚至更低。计量过低的阿司匹林显然不能产生充分的抗血小板效应,因而患者发生血栓性事件的可能性就高。此外,由于当心阿司匹林的副作用而自行减小剂量或不能坚持长期服用,也是影响阿司匹林临床效果的重要因素。
2.2与基因多态性有关
(1)环氧化酶基因多态性,导致AR。ASR抗血小板作用机制主要是抑制环氧化酶COX-1 530位丝氨酸发生不可逆的乙酰化,从而使该酶失活。而COX-1基因存在多态性,Kawasaki等提出不同的个体之间存在COX-1基因单核苷酸多态性(SNPs)现象,这种多态性可影响COX-1蛋白结构或构象,使其对ASR的敏感性不均一,结果使COX-1不能被ASR灭活,从而影响ASR的抗血小板作用。
(2)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa基因多态性,导致AR。血小板聚集共同的最后通路是凝血因子Ⅰ与糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体结合。GPⅡb/Ⅲa复合体的多态性在于Ⅲa亚单位的多态性,定位在17号染色体上的血小板糖蛋白Ⅲa亚单位基因出现单核苷酸变异,导致二等位基因PIA1/A2的产生。PIA2阴性的患者,容易产生AR,临床再发血栓事件几率增加。
2.3环氧化酶的关系
环氧化酶(COX)存在两种异构体,即环氧化酶1(COX-1)和环氧化酶2(COX-2)。COX是花生四烯酸生成血栓素A2和前列腺素H2等前列腺素合成过程中的关键限速酶。阿司匹林的抗血小板效应,主要是通过使COX-1失活而达到抑制血栓素A2合成的目的。COX-1主要存在于血小板和肾脏中,而COX-2主要存在于血小板、血管内皮细胞及平滑肌细胞中,存在于血小板中的COX-1是一定的,阿司匹林通过丝氨酸抑制其活性,COX-2也是同理。但是当有炎症刺激时,COX-2在有核细胞中的表达就增强10-20倍,而且阿司匹林对COX-2的抑制作用比COX-1低170倍。所以阿司匹林需要抑制90%以上的A2生成才能发挥其血栓作用,这就是血小板存在较高浓度COX-2患者发生AR的一个机制。
2.4其他血小板活化途径的作用
血小板激活途径包括A2、ADP、凝血酶和血小板GPⅡb/Ⅲa受体等,阿司匹林仅仅阻断A2途径,所以当凝血酶、5-羟色胺、ADP、TXA2、肾上腺素等诱导剂存在时可通过其他途径引起血小板聚集,导致AR。有核细胞如单核细胞因含血栓素合成酶,也可由前列腺素H2合成血栓素。其他引起血小板聚集的物理因素有高剪切应力。
2.5其他因素
除上述导致AR的因素之外,还存在着许多其他因素。①如在疾病过程中,机体对药物反应性的影响,包括年龄、遗传等因素。在稳定的冠心病人群中,22%的患者在休息状态时对阿司匹林敏感,而运动试验后立即变为AR。心血管手术期间,阿司匹林的抗血小板效应明显降低。②其他非类固醇类抗炎药物的影响:如布洛芬等。③儿茶酚胺水平增加运动通过提高Ⅷ因子水平及血小板活性影响凝血功能,阿司匹林治疗的患者运动后血小板聚集性增加,可能与儿茶酚胺水平增加有关,体育运动及其他应急情况下,儿茶酚胺水平增加可能导致阿司匹林抵抗。
3结语
对于AR,还存在很多未知因素,其复杂性和群体特征性是并存的,需进一步深入研究。我们不能因为AR得存在而放弃ASR的应用。目前对于AR的治疗还在摸索的阶段,如果能够综合中西医的优点结合治疗AR,相信会有益于AR患者和医学的发展。
基因多态性的概念范文第4篇
关键词： 白细胞 血型 抗原 造血干细胞
白细胞抗原（Human Lecucyte Antigen，HLA），俗称白细胞血型，一般是相对于红细胞血型而言。通常输血时红细胞血型（ABO血型和Rh血型）吻合就可以了，但对于骨髓移植、造血干细胞及器官移植，必须白细胞血型吻合。［1］
与红细胞血型相比，人们对白细胞血型的了解较晚。20世纪50年代，美国免疫学家斯奈尔发现了组织相容性。1958年法国免疫学家多塞在人体内发现了主要组织相容性复合体――人体第一个白细胞抗原Mac，即人体白细胞血型，这标志着HLA研究的开始。［2，3］从1958年到1999年的人类基因组计划，HLA的研究经历了一个漫长的过程。
目前，在分子水平上已完成HLA序列的测定，并对其基因表达产物在机体内的作用形式及过程进行了深入的研究。作为个体组织细胞的遗传标志，HLA不仅在抗原识别、递呈，免疫应答与调控等方面起着非常重要的作用，而且由于HLA不同基因座之间连锁不平衡而产生高度的遗传多态性。［4］据悉，目前国际上已发现HLA等位基因2500余个。新HLA等位基因的发现不但可以在器官、骨髓移植方面帮助患者找到更适宜的供体，减少排斥反应的发生，提高移植成功率，而且将有助于阐明某些疾病的发病机制，并在此基础上制订全新的防治措施。［5］该研究对白细胞血型的进行了综述，旨在为白细胞血型研究提供一些理论依据和为器官移植提供理论支撑。
1. 白细胞血型
MHC是表达于脊椎动物有核细胞表面的一类高度多态、紧密连锁的基因群，因其编码的蛋白质产物（主要组织相容性抗原）在组织相容性的决定中起主要作用而得名。小鼠的MHC称为H-2系统，人的MHC存在于白细胞表面，含量最多，采集外周血白细胞检验，称之为人类白细胞抗原系统(HLA系统)。它是人类基因组中最复杂、多态性最高的遗传体系，其主要功能为参与自我识别、调节免疫反应和对异体移植的排斥作用。
HLA系统位于人类第6染色体短臂（6p21.31），全长3600kb，包含128个功能基因和96个假基因，等位基因总数超过500多个。HLA复合体代表一组密切连锁的基因群，所有基因均为共显性。HLA作为人类白细胞抗原中最重要的一类，是人类主要组织相容性抗原，在白细胞上表达最强。HLA抗原是一种糖蛋白（含糖为9％），由4条肽链组成（含2条轻链和2条重链），重链上连接2条糖链。HLA分子部分镶嵌在细胞膜的双脂层中，其插入膜的部分相当于免疫球蛋白IgG的Fc区段，轻链为β-微球蛋白。由于分子结构上的相似，故HLA与免疫防御系统密切相关。［6，7］
2. 命名与分类
第十届国际组织相容性讨论会通过了HLA的命名标准，HLA命名一般以大写字母A、B、C等表示HLA遗传区域中的座
位。HLA抗原特异性用数字表示。HLA-C抗原特异性以Cw为字首命名。HLA基因命名一般以4位数字表示，其中前2位数字表示对应最相近的HLA抗原特异性，后2位数字则用于表示亚型的等位基因。如果出现第五位数字，则代表“沉默取代”。第6、7位数字代表相应的启动子（包含内含子或侧翼区等）序列的多态性。末尾加英文字母N表示无效等位基因或不表达基因。在不能区分等位基因时，可允许取最前面的2位或4位数字表示该HLA的特异性。
现已发现的HLA抗原体可分为A、B、C、D和DR等5个系列。每一个人都带有每个系列上的两个抗原。根据结构和分布特征，HLA可分为两类：即I类抗原和Ⅱ类抗原。HLA-A、B、C属I类抗原，分子量为56000，由一条重肽链和一条轻肽链所组成，分为多肽结合区、免疫球蛋白样区、跨膜区和胞内区，其抗原特异性是由重肽链上氨基酸列所决定的。它们除分布于白细胞和血小板，还广泛分布在各种正常组织器官和肿瘤组织的有核细胞膜。其余的HLA抗原即D、DR、DP和DQ属于Ⅱ类抗原，由α链和β链组成的异源二聚体，同样分四个区。分子量为63000，它们只分布在B细胞、巨噬细胞、单核细胞和内皮细胞。［8，9］
3. 白细胞血型的应用
3.1器官移植的组织配型
器官移植时要先测定供体和受体两方面的组织型别，只有型别相近的个体间才能达到成功的移植。HLA测定是最简便和实用的组织配型方法。
3.2亲子鉴定
HLA受遗传规律的控制，决定HLA型的基因在第6对染色体上。每个人分别可从父母获得一套染色体，所以可以同时查出A、B、C、D和DR5个系列中的5～10种白细胞型，因此表现出来的白细胞型有上亿种之多。在无血缘关系的人之间找出两个HLA相同是很困难的，但同胞之间则有1/4的几率。因此，在做亲子鉴定时，HLA测定是最有力的工具。
3.3输血
为了有效使用血液，现在提倡成分输血疗法。HLA同型输血，可大大提高疗效。因此血站应建立供血者的HLA信息系统，以便于查询应用。
3.4人类学研究
各种HLA出现的频率具有明显的种族差异。例如高加索人种中，LA-A-A30和B42抗原的出现频率比较低。因此，HLA系统是人类学研究的一个重要指标。
3.5疾病诊断
HLA与不少疾病相关联，具有某种HLA抗原的个体患某种疾病的比率较其他人要高。例如，HLA-A2抗原阳性者患先天性心脏病的比率较高。［10］
现如今，随着我国综合国力的增强及医学分子生物学技术的广泛应用，专家们正在建设和发展中国造血干细胞捐献志愿者资料库，这为我国人群HLA遗传学研究提供了绝佳的良机，也为免疫遗传学研究的搭建了很好的平台。研究成果的应用，除促进输血医学的发展外，同时也为临床医学、遗传学、麻醉学、病理学、法医学、人类学、犯罪学等学科的发展，作出了重大贡献。
参考文献：
［1］丁振若，于文彬，苏明权等.现代检验医学［M］.北京：人民军医出版社，2007.
［2］杨锋.扑朔迷离的白细胞血型［J］.健康，2000.1：36.
［3］勇.马学严.实用血液免疫学血型理论和实验技术［M］.京：科学出版社，2006.
［4］刘越，米佳，黄耀江.人类白细胞抗原基因研究进展［J］.生物学教学.2007.32（11）：2-4.
［5］刘道安.天津发现人类白细胞抗原新等位基因.中国医学论坛报.2007.3.
［6］陈慰峰.医学免疫学（第四版）［M］.北京：人民卫生出版社，2007.
［7］何维.医学免疫学［M］.北京：人民卫生出版社，2006.
［8］郑文芝. 临床基础检验学［M］.北京：人民军医出版社，2006.
基因多态性的概念范文第5篇
关键词 双相障碍 诊断 治疗 研究进展
中图分类号：R749.41 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）07-0003-04
Research progress in diagnosis and treatment for bipolar disorder*
WANG Yong**， ZHAO Yajuan， FU Hao， WU Yan***（Outpatient Department， Shanghai Mental Health Center， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200030， China）
ABSTRACT Bipolar disorder is a chronic， relapsing and disabling disease and has low recognition and treatment rate， nonstandard treatment and poor efficacy. This article introduces the status of diagnosis and treatment for bipolar disorder and the research progress in its diagnosis and treatment.
KEY WORDS bipolar disorder； diagnosis； treatment； research progress
p相障碍是一种严重精神疾病，具有高患病率、高复发率、高致残率、高死亡率、高共病率和低龄化的特点。目前，临床上对双相障碍的认识还不一致，其流行病学数据也有较大差异。随着“双相谱系障碍”的概念日益获得精神科医师的认可，除传统意义上的Ⅰ型和Ⅱ型双相障碍外，有学者提出了“软双相障碍”和“阈下双相障碍”的概念，甚至情绪不稳或烦躁等亦被归入了双相谱系障碍。从双相障碍所致疾病负担来看，在世界卫生组织1993年报告的伤残调整生命年（disability adjusted life years， DALY）减少最多的前10种疾病中，精神疾病占5种，双相障碍列第3位；中国数据显示，在DALY减少1%的前25种疾病中，双相障碍列第13位[1]。因此，双相障碍的临床诊疗研究亟待重视与加强。
1 诊疗现状
1.1 识别率低
双相障碍的识别率低。欧美国家的资料显示，患者自首次出现肯定的双相障碍临床症状后，平均要经8年才能得到确诊；在现症双相障碍患者中，69%曾被误诊为单相抑郁、焦虑障碍、精神分裂症、人格障碍和物质依赖/滥用等[1]。
1.2 治疗率低
美国1994年的调查显示，双相障碍患者发病后平均要经10年才能得到首次治疗，50%以上的现症患者在长达5年以上的时期内未接受过治疗，其中36%甚至在长达10年以上的时期内未接受过治疗[2]。
1.3 治疗不规范
临床医师治疗双相障碍时“乱拳迭出”，难言规范。对双相抑郁的治疗方法包括药物治疗（心境稳定剂、抗精神病药物、抗抑郁药物）、改良的电休克治疗（modified electroconvulsive therapy， MECT）和心理健康教育等[3]。面对多样治疗选择，临床医师往往表现为无所适从，导致多种治疗方法联合应用的不合理和治疗方法的频繁更替，影响患者的预后。一项对欧洲精神科医师的调查显示，超过60%的双相障碍患者在病情稳定前至少经历了2次治疗方法变更，平均治疗方法变更次数为2.4次[4]。
1.4 疗效不令人满意
双相障碍急性期的治疗疗效仍然不能令人满意，尤其是双相抑郁的治疗，患者的各种残留症状和社会功能损害往往较单相抑郁更常见，抗抑郁药物的不当使用也非常普遍。由于多种药物的联用和更替，导致药物不良反应问题更为突出，患者的治疗依从性亦差。而双相障碍的临床特征决定了对其维持治疗和预防复发同等重要，但此却未引起临床医师的足够重视，全病程管理措施的缺失往往导致患者病情多次反复、频繁发作，严重影响患者的社会功能。此外，双相障碍在特殊人群（如儿童、老年人、孕产妇、绝经期妇女、同时患有躯体或其他精神疾病患者）中的临床症状常不典型，影响因素也更复杂，临床识别和治疗的难度都趋增加，需要强调个体化治疗的重要性。
2 原因分析
2.1 疾病自身特点
双相障碍的临床表现复杂、症状多种多样，既有各种情感症状，又有精神病性症状、躯体症状、认知症状等，且往往与多种疾病同时存在，因此临床识别和治疗的难度较高。从纵向病程来看，双相障碍呈现躁狂、轻躁狂、抑郁、轻抑郁、混合状态、正常情绪等多种极性的无规律交替起伏变化，尤其是轻躁狂、轻抑郁与正常情绪之间很难区分，导致临床识别困难。然而，无论是躁狂发作、还是抑郁发作，都无法改变双相障碍的“永不稳定”和“反复摇摆”的疾病性质[5]。
2.2 医疗相关因素
由于双相障碍的复杂性、相关研究发现及概念处于动态变化中和临床医师专业背景及经验的差异，综合医院和基层医院的临床医师对双相障碍的基础知识、尤其是最新进展的了解不足。即使在专科医院，不同亚专科和不同资历背景的临床医师对双相障碍的认识也有很大差异。此外，由于对双相障碍危害的认识不足、缺乏相关专业培训和受到时间紧、工作量大等客观因素的制约，双相障碍早期识别和规范化治疗的重要性往往被临床医师忽视。医疗机构对双相障碍等精神疾病知识的宣传及普及也不够。
2.3 患者相关因素
目前，精神卫生医疗资源的分布不均衡，主要集中于三级精神疾病专科医院和综合医院的精神或心身科，这些医院的临床医师或有双相障碍早期识别和规范化治疗的能力，但其他医院临床医师的专业水平不足。同时，客观条件也使得精神卫生服务的可及性受到限制。对上海地区社区居民精神卫生知识知晓率和服务需求状况的调查结果显示，尽管逾70%的居民认为精神卫生知识很重要，但近90%的居民对精神卫生信息来源渠道的便利性表示不满意。由于时间、地域、交通、经济状况等客观条件的制s，患者对精神卫生服务的需求往往得不到满足。而且，患者对双相障碍的认识往往不足，多在抑郁发作时才可能主动求医，严重躁狂发作时往往就需家属强制送医，而轻躁狂发作时又往往不认为自己有病。此外，病耻感、症状不典型（尤是双相抑郁时）、个体就医偏好（首诊于综合医院或基层医院）等因素也阻碍了双相障碍的早期识别和规范化治疗。
3 相关研究进展
3.1 识别与评估
双相障碍是一种慢性致残性疾病，《中国双相障碍防治指南（第二版）》强调了充分评估、量化监测和全病程治疗原则，建议临床上采用“基于评估的治疗（measurement-based care， MBC）”策略[2]。MBC的实施流程应当包括筛查、初始治疗、监测疾病进展并调整治疗方案、长期监测及维持治疗4个步骤[6]。MBC应当体现在双相障碍全病程的管理中，其中对疾病的量化评估是MBC实施的基础。目前，一些双相障碍的筛查量表已在临床上得到广泛使用，包括《32项轻躁狂症状清单》、《心境障碍问卷》、《双相抑郁指数量表》、《双相谱系诊断量表》、《双极性指数》和简版《气质评定量表》等[7-14]，有助于提高双相障碍的识别率与正确诊断率。
但是，服务对象多、成本高、流程繁琐、对临床医师要求高等因素在很大程度上制约了MBC在临床上的推广实施。近年来“移动健康（mobile health）”发展迅速，其整合了即时通讯、互联网和移动传感3项关键技术[15]，可即时提供各种服务和信息资源，尤其适用于医疗资源不足的地区。随着新媒体技术的快速发展，电子化精神卫生服务成为对公众健康教育的主要形式之一。上海市精神卫生中心于2014年、上线了手机应用软件“心情温度计”，可筛查焦虑、抑郁情绪以及早期识别双相障碍，帮助心境障碍高危人群或患者自我监测情绪变化并提供医学指导或建议，宣传、普及心境障碍疾病知识，对提高公众对情绪问题和双相障碍的认识、规范临床诊疗行为将起到良好的促进作用[16]。
3.2 诊断与治疗
有关双相障碍的诊疗问题一直备受关注。自2007年中国《双相障碍防治指南（第一版）》以来，双相障碍的临床诊断和治疗水平有了一定的改善，但与国际水准和现实需求还有相当的差距。2010年9月―2011年2月，中华医学会精神病学分会发起、组织了一项“中国双相障碍患者诊断评估服务”调查，对在全国13家精神卫生机构（6家综合医院的精神/心身科和7家精神疾病专科医院）中的1 487例被诊断为抑郁症并正按抑郁症治疗的住院或门诊成年患者重新应用《简明国际神经精神访谈》予以诊断，结果发现双相障碍总体及Ⅰ、Ⅱ型双相障碍被误诊为抑郁症的比例分别为20. 8%、7. 9%、12. 8%[17]。美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》中除将双相障碍与精神分裂症、抑郁症等并列为大类疾病外，还有以下4个方面的变化：①纳入了物质/药物（包括抗抑郁药物）及其他医学状况引起的双相及相关障碍，而不再作为排除标准；②将活动增加或精力旺盛与心境高涨、易激惹并列为A类核心症状；③明确了“其他特定的双相及相关障碍”的含义，包括有抑郁发作史的短暂轻躁狂发作（2 ～ 3 d）、有抑郁发作史的不充分轻躁狂发作症状、无抑郁发作史的轻躁狂发作和短暂环性心境（
尽管国内外的基于循证医学证据的双相障碍治疗指南数不少，但临床实践与治疗指南推荐的不一致现象仍很普遍。总体上看，临床医师治疗双相抑郁时与治疗指南推荐的符合率明显低于治疗躁狂发作时，治疗疾病严重程度较轻者时与治疗指南推荐的符合率也较低。中国双相障碍协作组开展的“中国双相躁狂路径调查”结果显示，在3 906例双相障碍患者中，11. 1%的轻躁狂、躁狂或混合发作患者的药物治疗与加拿大的双相障碍治疗指南推荐不符，而双相抑郁患者药物治疗的不符率更高达50. 2%，双相障碍维持期药物治疗的不符率也达35. 6%[19-21]。2015年8月，《中国双相障碍防治指南（第二版）》正式问世，其更新内容参考了国际上最新的双相障碍治疗指南并结合了我国的实际情况及最新研究成果。
3.3 病因与发病机制
双相障碍的病因不明。自从全球“脑计划”研究启动以来，神经科学工作者对双相障碍、孤独症（自闭症）等被认为是最具生物学基础的精神疾病开展了全方位、多层面的病因学与发病机制探索。研究表明，遗传和环境因素对双相障碍发病均有重要影响[22]。
但是，双相障碍的遗传方式尚不明晰，普遍认为是一种复杂的多基因遗传病。近年来，国内学者积极开展双相障碍的遗传学机制探索，多聚焦于神经营养失衡假说和神经递质紊乱假说。相关研究结果显示：①双相障碍的易患性和临床特征与miRNA 206基因的多态性及表达水平无关；②双相障碍的易患性和治疗疗效与脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）基因的多态性rs6265相关，但与BDNF血浆浓度的相关性不明显；③双相障碍的易患性与神经营养性酪氨酸激酶受体-2（neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2， NTRK2）基因的多态性rs1387923相关，Ⅰ型双相障碍的治疗疗效与NTRK2基因的多态性rs2769605相关；④miRNA 206与BDNF/NTRK2基因的多态性及外周表达无关[23-26]。
随着神经影像学从结构影像学向功能影像学发展，我们对精神疾病的认识不再仅限于神经结构方面的显著异常，而可更多地关注各个脑区和神经环路中的更为细微的功能异常。近期，双相障碍的神经影像学研究主要聚焦于双相抑郁和单相抑郁、双相躁狂和双相抑郁、双相障碍和精神分裂症之间在各个与情绪和认知相关的脑区以及不同脑区之间连接的异同点[27-29]。
此外，人们在继续研究神经递质（如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等）系统和神经内分泌系统（如下丘脑―垂体―肾上腺轴、下丘脑―垂体―甲状腺轴等）与双相障碍发病间的关联。近年来，神经内分泌系统以及与此相关的神经免疫学标志物（如炎性细胞因子α-肿瘤坏死因子、白介素类物质等）与双相障碍的关系成为新的研究热点。
4 小结
综上所述，双相障碍发病的生物学机制非常复杂，是生物学因素和环境因素交互作用的结果。随着研究的技术手段的不断发展以及对双相障碍临床现象学的深入研究，人们正在逐渐归纳并整理出一些相对集中的线索，这些线索的相互借鉴及验证可能有助于我们不断接近双相障碍发病的真谛，而此对临床上更规范化、个体化地治疗双相障碍也具有重要的指导意义。双相障碍治疗指南往往是基于最新的研究成果和专家建议制定出来的，因此也是现阶段最有借鉴价值的双相障碍诊疗工具，值得更好地推广应用。
参考文献
[1] 方贻儒， 汪作为. 双相障碍临床研究现状与趋势[J]. 上海精神医学， 2011， 23（1）： 12-16.
[2] 于欣， 方O儒. 中国双相障碍防治指南（第二版）[M]. 北京： 中华医学电子音像出版社， 2015.
[3] 双相障碍抑郁发作药物治疗专家委员会. 双相障碍抑郁发作药物治疗专家建议[J]. 中国神经精神疾病杂志， 2013， 39（7）： 385-390.
[4] Altamura AC， Armadoros D， Jaeger M， et al. Importance of open access to atypical antipsychotics for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder： a European perspective[J]. Curr Med Res Opin， 2008， 24（8）： 2271-2282.
[5] 方贻儒. 双相抑郁是否有必要使用抗抑郁药物？[J]. 上海精神医学， 2011， 23（3）： 170-172.
[6] Morris DW， Trivedi MH. Measurement-based care for unipolar depression [J]. Curr Psychiatry Rep， 2011， 13（6）： 446-458.
[7] 李志营， 于欣， 马燕桃， 等. 运用德尔菲法对双极性指数评估表适用性的调查[J]. 中国神经精神疾病杂志， 2014， 40（2）： 102-105.
[8] 刘艳红， 陈林， 司天梅， 等. 32项轻躁狂症状清单和心境障碍问卷筛查双相障碍或抑郁症自杀风险可行性分析[J].中华精神科杂志， 2013， 46（6）： 334-338.
[9] 王佩蓉， 冯斌， 刘兰英， 等. 心境障碍问卷在抑郁障碍中筛查双相障碍的初步应用[J]. 中华精神科杂志， 2012， 45（3）： 150-153.
[10] 曾志强， 李娟， 杨海晨， 等. 中文版双相谱系诊断量表效度与信度研究[J]. 中国临床心理学杂志， 2014， 22（3）： 475-479.
[11] Yang HC， Yuan CM， Liu TB， et al. Validity of the Chinese version Mood Disorder Questionnaire （MDQ） and the optimal cutoff screening bipolar disorders [J]. Psychiatry Res， 2011， 189（3）： 446-450.
[12] Yang HC， Yuan CM， Liu TB， et al. Validity of the 32-item Hypomania Checklist （HCL-32） in a clinical sample with mood disorders in China [J/OL]. BMC Psychiatry， 2011， 11： 84 [2017-01-17]. http：///1471-244X/11/84.
[13] Yuan C， Huang J， Gao K， et al. Validation of the Chinese Version of the Short TEMPS-A and its application in patients with mood disorders [J]. J Affect Disord， 2015， 170： 178-184.
[14] Trivedi MH. Evaluating and monitoring treatment response in depression using measurement-based assessment and rating scales [J/OL]. J Clin Psychiatry， 2013， 74（7）： e14 [2017-01-17]. doi： 10.4088/JCP.12075tx2c.
[15] Larkin H. mHealth [J]. Hosp Health Netw， 2011， 85（4）： 22-26.
[16] 方O儒， 汪作为， 陈俊. 中国双相障碍的研究现状与展望[J]. 中华精神科杂志， 2015， 48（3）： 141-146.
[17] Hu C， Xiang YT， Wang G， et al. Screening for bipolar disorder with the Mood Disorders Questionnaire in patients diagnosed as major depressive disorder ― the experience in China [J]. J Affect Disord， 2012， 141（1）： 40-46.
[18] 方贻儒， 汪作为， 陈俊. 关注双相障碍概念与分类诊断的演变[J]. 中华精神科杂志， 2015， 48（5）： 257-259.
[19] Wang Z， Chen J， Zhang C， et al. Guidelines concordance of maintenance treatment in euthymic patients with bipolar disorder： data from the national bipolar mania pathway survey（BIPAS） in mainland China [J]. J Affect Disord， 2015， 182： 101-105.
[20] Wang Z， Gao K， Hong W， et al. Pharmacotherapy for acute mania and disconcordance with treatment guidelines： bipolar mania pathway survey （BIPAS） in mainland China [J/OL]. BMC Psychiatry， 2014， 14： 167 [2017-01-17]. http：// /1471-244X/14/167.
[21] Wang Z， Gao K， Hong W， et al. Guidelines disconcordance in acute bipolar depression： data from the national Bipolar Mania Pathway Survey （BIPAS） in mainland China [J/OL]. PLoS One， 2014， 9（4）： e96096 [2017-01-17]. http：//journals. /plosone/article？ id= 10.1371/journal.pone.0096096.
[22] 方贻儒， 吴志国， 陈俊. 双相障碍的诊治与研究――机遇与挑战[J]. 上海交通大学学报：医学版， 2014， 34（4）： 413-416.
[23] Wang Z， Zhang C， Huang J， et al. MiRNA-206 and BDNF genes interacted in bipolar I disorder [J]. J Affect Disord， 2014， 162： 116-119.
[24] Wang Z， Fan J， Gao K， et al. Neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2 （NTRK2） gene associated with treatment response to mood stabilizers in patients with bipolar I disorder[J]. J Mol Neurosci， 2013， 50（2）： 305-310.
[25] Zhang X， Zhang C， Wu Z， et al. Association of genetic variation in CACNA1C with bipolar disorder in Han Chinese[J]. J Affect Disord， 2013， 150（2）： 261-265.
[26] Wang Z， Li Z， Chen J， et al. Association of BDNF gene polymorphism with bipolar disorders in Han Chinese population [J]. Genes Brain Behav， 2012， 11（5）： 524-528.
[27] Zhong S， Wang Y， Zhao G， et al. Similarities of biochemical abnormalities between major depressive disorder and bipolar depression： a proton magnetic resonance spectroscopy study[J]. J Affect Disord， 2014， 168： 380-386.
