免疫学的研究进展

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免疫学的研究进展范文第1篇

【关键词】 老年人;乙型肝炎;免疫学

乙型肝炎(HB)是一种世界范围内流行的传染病。据估计，全球约20亿人曾经感染HB病毒(HBV)，慢性感染者约有3.5～4亿人，每年有100万人死于HBV所致的肝硬化、肝衰竭及原发性肝癌〔1〕。我国为HB高发国家，人群HBV感染率约为9.09%〔2〕，HB已成为严重的社会问题。HBV感染和机体的免疫状态密切相关，儿童期HBV感染，约90%发展成为慢性感染，而青少年及成年期感染，仅有10%发展成慢性感染。随着年龄老化，手术及输血的机会增多，以及老年人脏器特有的变化，导致老年人慢性HBV感染机会明显增加。

1 HBV的特点

HBV属于嗜肝DNA病毒，其完整的病毒颗粒成为Dane颗粒，直径42 nm，由双层外壳和一个核心组成。核心直径为27 nm，内含环状双股DNA，DNA聚合酶、核心蛋白〔3〕。外部为包膜蛋白，厚约7 nm，即表面抗原。其基因组由S区、C区、X区和P区组成。S区编码前S1蛋白、前S2蛋白及乙肝病毒表面抗原(HBsAg)。前S蛋白有很强的免疫原性。在HBV的附着和侵入宿主肝细胞的机制中起着重要的作用。前S1和前S2蛋白可引出和调节宿主的体液和细胞免疫应答，对于清除体液内的病毒和阻止病毒感染健康的肝细胞提供重要的免疫防御机制。C区由前C基因和C基因组成，前C基因编码的蛋白质经加工后分泌到细胞外形成乙肝病毒e抗原(HBeAg)，C基因编码的蛋白质为HBcAg。目前认为HBcAg是宿主Tc(细胞毒T细胞)作用的主要靶抗原。P区是最长的开放性读码框，编码多种功能性蛋白，包括逆转录酶/DNA聚合酶、RNA酶等，参与HBV的复制。X基因编码X蛋白，可激活多种调控基因，与原发性肝癌的发生密切相关。

2 HBV感染的免疫学机制

一般认为HBV不直接损害肝细胞，而是通过宿主的免疫应答和反应引起肝细胞的损伤和破坏。宿主免疫反应的不同，直接影响HBV感染所致的转归。HBV感染后，机体清除HBV的机制主要包括特异性体液和细胞免疫反应，以及非特异性免疫反应。

2.1 急性HB的免疫机制 HBV感染肝细胞后，病毒抗原被抗原提呈细胞(APC)的蛋白酶体裂解成小分子的寡肽，并与肝细胞内人类白细胞抗原(HLAI)类分子结合成复合物，表达于细胞表面，成为T细胞表位。CTL通过表面的CD8+分子与HLAI类分子产生黏附，并由TCR识别上述寡肽表位，此类CTL即为HBV抗原特异性CTL(HBV antigens Specific cytotoxic lymphocytes，HBVsCTL)。HBV特异性的CTL通过分泌大量的γ干扰素(IFNγ)等细胞因子达到清除病毒的作用。在自限性急性乙型肝炎患者中，特异性CTL应答作用强，可能与病毒被迅速清除而肝细胞损伤较轻有关，而在老年患者中，胸腺老龄退化，T细胞活性下降，其亚群分布发生改变，导致CTL活性和杀伤力明显下降，导致肝炎慢性化〔4〕。

2.2 HBV感染慢性化的免疫机制

2.2.1 天然免疫 树突状细胞(dendritic cells， DCs)，是至今发现的功能最为强大的专职APC，是机体对异己抗原发生免疫应答的首要环节〔5〕。根据其细胞表面的标志可分为髓样树突状细胞(myeloid dendritic cell，mDC)和浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)。pDC在宿主对病毒的防御机制中起到重要的作用，并具有大量分泌Ⅰ型干扰素的能力。DCs既是天然免疫的重要组成部分，可通过Toll样受体(Toll like receptor，TLR)识别病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)而触发，分泌IFN、白介素(IL)等细胞因子，促进DCs自身成熟的同时，对病原体进行原始杀伤〔6〕。同时，DCs也是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁。成熟的DC表面高表达HLADR，CD86(B71)，CD80(B72)等共刺激分子，可高效激活未致敏T淋巴细胞，发挥特异性细胞免疫〔7〕。因此，DC的功能状态、表达的TLR对机体天然免疫以及获得性免疫起到关键作用。大量研究表明，老年慢性乙型病毒性肝炎患者外周血DCs存在表型缺陷，成熟障碍，功能下调〔8〕，不能有效将外来抗原有效递呈给T淋巴细胞，而致不能及时有效启动特异性免疫，清除HBV，最终导致HBV感染持续化。

Toll受体为Ⅰ型跨膜糖蛋白，识别特异性高度保守分子，可以表达在胞膜及胞内，已知人的TLR受体有11种。其中TLR 2、4、5表达在细胞表面，TLR3、7、8表达在内涵体和溶酶体膜，TLR9表达在内质网，活化后进入内涵体和溶酶体〔9〕。其中TLR 3、7、8、9参与了抗病毒的天然免疫反应〔10，11〕它在天然免疫中通过对病源分子相关模式(PAMP)的识别发挥作用，通过刺激信号的级联反应导致细胞因子的产生和协同刺激因子的表达，在天然免疫和获得性免疫中起到了桥梁的作用。大量的研究显示HBV和天然免疫系统之间存在相互的作用，HBV可干扰Toll样受体的信号转导，抑制细胞因子IL10、IFNγ、TNFα的产生，HBV还可引起MD1效应分子的表达上调，进而引起TLR 4的表达下调，间接抑制TLR为媒介的免疫机制〔12〕，从而引起感染的持续化。

2.2.2 获得性免疫 HBV感染机体后，除了早期建立起来的非特异性免疫应答外，还有特异性免疫应答，而后者更为重要。特异性免疫应答主要包括体液反应和细胞反应。体液免疫中的特异性抗体主要作用是中和循环内的病毒并阻止病毒感染健康的肝细胞，老年人B 细胞的成熟过程明显减慢，其成熟周期延长，B 细胞各亚型的活力不同程度地下降，其周转率也呈不同程度的减退;B 细胞表面免疫球蛋白(Ig)浓度降低，产生抗体活力亦随增龄而下降，免疫应答亦降低〔13〕。细胞免疫反应包括抗原特异的细胞毒怀淋巴细胞(TCL)，自然杀伤细胞(NK)，抗体依赖的细胞毒细胞(ADCC)和淋巴因子激活的K细胞(LAK)等，其中以CTL最为重要〔14，15〕。

HBV特异性细胞毒性淋巴细胞(CTL)，通过T细胞受体(TCR)识别APC(病毒感染的肝细胞，吞噬病毒抗原的树突状细胞等)表面的主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex MHC)Ⅰ类分子结合活化，活化的主要通过以下两个途径发挥作用①溶胞途径:机体针对HBV编码产物所产生的特异性T淋巴细胞，借助其分泌的穿孔素、颗粒酶及其表面表达的Fas配体等使病毒感染的靶细胞凋亡。②非溶胞途径:机体针对HBV编码产物所产生的特异性T淋巴细胞通过分泌特定的细胞因子如IFNγ和TNFα来抑制HBV的复制继而达到清除病毒的作用〔16〕。CD4+T淋巴细胞的主要作用是辅助B淋巴细胞产生抗体及诱导CTL活化，同时也能增强树突状细胞的活化CD8+效应T细胞的过程，从而清除病毒〔17〕。老年人因胸腺萎缩等原因表现免疫功能低下，而胸腺是主要的免疫器官，是T淋巴细胞成熟分化的场所，在老年慢性乙肝患者中，虽然T细胞的总数没有发生明显的变化，但是其增殖力及活性随着胸腺的退化而逐渐下降，亚群分布发生变化，CTL活性及杀伤力受损，引起感染慢性化〔18〕。

3 老年慢性乙型肝炎的特点

HBV感染后慢性化的机制，除了特异性免疫应答因素外，尚有许多其他的因素，病毒因素包括病毒的基因型、突变等宿主因素包括宿主的年龄、性别、人白细胞抗原基因型和免疫应答等方面。

3.1 免疫系统退化 60岁以上老年人胸腺组织已不易测到。因此，细胞免疫功能显著受损，淋巴细胞功能受损，B 淋巴细胞功能也随之下降，致使体液免疫功能发生改变。另外，老年人血清免疫球蛋白IgA及lgG值增加，IgA增高更显著，而IgM浓度下降，多数老年人血清中有自身抗体。这也反映老年人免疫系统失调。

3.2 病毒的变异 随着HBV感染时间的延长，自身的不断复制，以及宿主的免疫压力、外环境和药物的作用下，病毒会形成变异，从而对免疫系统产生新的影响。其中比较常见的是前C区1896位点的变异，前C基因变异可能影响到抗原的加工、提呈，变异的抗原与HLA形成的复合物发生构型变化，从而使CD4+T细胞失去了对复制病毒的特异性的识别能力，同时也影响CTL对病毒的识别，致使T细胞免疫作用下降。Bertoletti等〔19〕研究发现野生型病毒前C基因表达的产物可引起HLAA2限制性CTL发生反应，而突变株病毒无此作用，说明特异性CTL对变异病毒的抗原丧失了反应能力，从而导致宿主免疫功能低下。Tur等〔20〕也发现HBeAg的缺失易导致宿主免疫功能紊乱。慢性乙型肝炎病毒感染者前C区位点突变，常伴有较高水平HBVDNA复制效率，存在更严重的免疫紊乱，HBeAg的表达是影响宿主外周血T细胞亚群变化的一个重要因素。

4 总 结

HBV感染机体后，首先由APCs等吞噬细胞捕获异己抗原，启动天然免疫屏障，发挥非特异性的免疫应答，起到初步清除病原体的目的。继之通过一系列的信号转导过程，把异己抗原信号呈递给淋巴细胞，启动适应性免疫，活化的CTL通过两条途径清除病毒即胞溶途径分泌穿孔素、颗粒酶等细胞毒分子直接杀伤病毒感染的靶细胞或者途径介导靶细胞凋亡和非胞溶途径分泌细胞因子抑制病毒复制。而老年人胸腺老龄化退化，各种免疫细胞的活性明显下降，机体免疫功能低下，免疫应答能力下降，其抗原提呈功能及细胞免疫功能明显下降，导致病毒感染的肝细胞持续发生损害，清除病毒抗原的作用明显减弱，成为疾病的慢性化的主要因素。除上述因素外，老年人肝脏重量减轻，肝细胞数及细胞器数明显减少，也参与疾病慢性化的过程中。因此，对于老年HB的免疫学的研究，对其治疗及预后有重要意义。

参考文献

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免疫学的研究进展范文第2篇

【关键词】复发性口腔溃疡；免疫紊乱；固有免疫；体液免疫

【中图分类号】R78【文献标识码】A

【文章编号】2095-6851（2014）05-0047-02

复发性阿弗他溃疡（ Recurrent Aphthous Ulcer， RAU）， 又称复发性口腔溃疡、复发性口疮（ Recurrent Oral Ulcer， ROU ） 或复发性阿弗他口炎（ Recurrent Aphthous Stomatitis， RAS） ，是一种常见的炎症性口腔粘膜病。其主要发生于唇、颊和舌缘黏膜，在角化完全的附着龈和硬腭中很少发生[1，2]。RAU的发生较为常见，病因十分复杂，但其发病原因不详，致病机制不明确，是多因素综合作用的结果，且病情严重程度、间歇期和持续时间存在明显的个体差异。目前关于ROU病因方面的研究，主要集中在免疫、遗传因素、细菌、病毒、基因、食物过敏、胃肠道疾病等。近些年来，许多学者的研究结果表明免疫功能紊乱在RAU病因中起着重要的作用，下面对其免疫学方面的病因的研究进展进行综述。

1免疫学病因的首次提出

1969年，Lehner首次发现RAU前驱期病损即有大量T淋巴细胞浸润， 其中溃疡前期是T辅助细胞（CD4，Th）占多数，溃疡期则T毒性细胞（CD8， Ts/c）为主，愈合期又回到T辅助细胞（CD4）为主，提示T淋巴细胞在RAU 的发病中起重要的作用[3]。近年来，有学者认为RAU是由于机体免疫活性细胞亚群失衡所导致的疾病[4]。机体中免疫功能的正常运行，依赖于各免疫细胞系及各细胞亚群之间相互协调，维持免疫状态的平衡，一旦平衡被破坏，则导致免疫调节紊乱而发生疾病。如果针对性地使用免疫调节药物，可能对于临床上治疗复发性口腔溃疡具有较好的疗效[5]。

2RAU与固有免疫

虽然T细胞是参与口腔溃疡的初始细胞，但并不是口腔局部组织损伤的唯一细胞类，尤其是中性粒细胞在自身免疫性疾病中也能够介导组织损伤。已有报道证实免疫复合性脉管炎是RAU的发病机制之一。在口腔黏膜局部堆积的免疫复合物通过招募中性粒细胞释放组织降解酶，从而损伤粘膜，产生溃疡[6，7]。还有研究表明，病毒感染可能在RAU的发病中起着重要的作用。正常人体中的NK细胞能够杀伤被这些病毒感染的细胞，而在RAU患者的急性期和后期，NK细胞的活性明显低于正常水平，从而诱发机体发生RAU[8]。在RAU患者中存在中性粒细胞的迁移和NK细胞活性的下调，说明固有免疫功能的紊乱是RAU发病机制之一。

3RAU与体液免疫

口腔免疫状态受局部及全身免疫状态的影响。唾液免疫球蛋白是全身体液免疫球蛋白的组成部分。口腔免疫防御体系中，分泌型免疫球蛋白（ SIgA ）在口腔免疫防御中起重要作用，它参与机体的局部免疫， 被认为是机体抗感染、抗过敏的重要免疫屏障。因此，口腔的免疫状态主要取决于SIgA的含量。吴慧华等研究发现RAU患者唾液S IgA检测结果较正常对照组低， 一方面免疫力降低使之受到病原体的侵袭与感染，导致RAU的发生， 另一方面在免疫反应的过程中消耗了SIgA。此外，炎性刺激可以加强唾液腺体的分泌，由于唾液量的增加使SIgA的含量受到了稀释， 因此RAU患者唾液SIgA的含量低于正常水平。RAU患者唾液IgG含量与正常对照组无明显变化，说明IgG在口腔溃疡中，不具有特异性。在实验家兔的血清中检测到了抗口腔黏膜抗体， 抗体的效价随着免疫次数增加而升高，且实验家兔口腔黏膜溃疡发生的频率亦随之增加，之间呈正相关关系。免疫荧光抗体检测发现，试验家兔的口腔黏膜溃疡处、黏膜棘层、基底层及基底膜有IgG沉积。所有这些检查，与人类RAU的研究结果基本相同。

4RAU与细胞免疫

许多研究证实，多种细胞因子分泌紊乱在RAU的发病中起着重要的作用。研究发现，RAU患者唾液和血清中TNF-α水平明显高于正常人群，在发病的急性期尤为显著。用TNF-α抑制剂能够有效抑制RAU的发生与发展，说明TNF-@在RAU发病中有着重要作用[16]。TNF-α刺激上皮胞质细胞中主要组织相容性复合物1型和2型抗原的表达，T细胞识别这些细胞抗原以后触发细胞毒性反应，并导致口腔黏膜形成溃疡[17]。TNF-α还可上调黏附分子和趋化因子的表达、趋化并促进T细胞复制，对上皮细胞产生直接的细胞毒作用。而且，TNF-α能够诱导其它细胞分泌IL-6、IL-8等。IL-6既促进辅T细胞生长和分化，也可促进细胞毒性T细胞的分化；IL-8则能通过招募更多的细胞毒性T细胞至溃疡损伤处进一步发挥破坏作用。因此，RAU患者体内TNF-α上调与RAU患者体内TNF-α上调与RAU密切相关。

5RAU与粘膜抗体

部分RAU患者外周血中可检测到循环免疫复合物和自身口腔粘膜抗体，同时在口腔中可检测到幽门螺旋菌（Helicobacter pylori，Hp），因此很多学者认为RAU的发病与Hp感染及交叉抗原有关。王淑丽等发现口腔中的Hp感染不但与RAU的发生相关，而且在血液中，由Hp与人上皮细胞表面抗原等结构类似的多糖抗原诱导的自身免疫反应可能是复发性口腔溃疡发生机制中的重要因素。这些均表明RAU与Hp和上消化道疾患关系十分密切。其实口腔粘膜与胃肠粘膜同属消化系统，均来自外胚层，其结构、功能、生理、病理必然有许多相似之处，彼此有着共同的抗原成分，有类似的发病机制。其发病机制可能是口腔粘膜自身抗原致敏淋巴细胞产生抗粘膜抗体，形成免疫复合物，激活局部的补体，导致多形核细胞浸润和炎症反应，导致组织细胞溶解，最终导致灶状粘膜损害和溃疡形成。诱发胃肠粘膜病损的抗胃壁细胞抗体与诱发口腔粘膜病损的抗口腔粘膜抗体相互作用并形成交叉自身免疫。

作为自身抗体的粘膜抗体被认为在RAU发病过程中发挥重要作用，但作为自身免疫性疾病中普遍存在的抗核抗体尚未在RAU患者的血清中找到。

6结语

综上所述，RAU患者免疫学方面改变的各项证据均说明免疫因素在RAU发病中起重要的作用，其中T淋巴细胞亚群分析以及功能测定在RAU发病机制中占有重要地位，可以作为临床检测的参考指标。但这些细胞免疫及体液免疫在RAU中的作用及机制目前尚处在探索阶段，相信随着近一步的深入研究，人们将揭开RAU的发病机理并找到其防治的有效方法。

参考文献

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免疫学的研究进展范文第3篇

我们在教学实践中，尝试着从以下几个方面进行改革，提高了免疫学的教学质量和教学效果，现将教学中的一些措施总结如下。

1 设计合理的教学模式

教材《医学免疫学》全书分四篇共二十六章，各章节的内容彼此相对独立。如第二篇“免疫分子”包括免疫球蛋白、补体系统、细胞因子、主要组织相容性复合体及白细胞分化抗原和黏附分子等6章的学习内容。第四篇“特异性免疫应答”则包括：抗原、抗原递呈细胞与抗原的处理及提呈、T淋巴细胞对抗原的识别及应答、B淋巴细胞对抗原的识别及应答、免疫调节及免疫耐受等内容。初看起来每一章的内容都相对独立、完整，没有任何关联。因此，学生学起来常感到枯燥乏味，困难重重。然而，仔细推敲，其实这些章节的内容有着密切联系，是完全可以通过内在的联系串联起来而形成完整的知识体系。鉴于此，我们在开课之前组织设计教学模式，在此模式中，强调免疫是机体对“自我”和“非我”的识别，并以免疫应答作为该模式的核心，把免疫类型作为教学的出发点及归宿点（见图1）。有了这一模式后，告诉学生免疫学的基础知识都是围绕这一模式展开的，让学生一开始就了解免疫知识结构的系统性，使局部知识与整体联系起来。这样，授课时对教材内容的顺序进行了重新编排。即先讲非特异性免疫，内容包括：非特异性免疫的组成细胞如吞噬细胞、自然杀伤细胞、补体系统的组成及功能；然后讲特异性免疫应答及其调节，包括：抗原、抗原递呈过程及其效应机制、免疫调节、免疫耐受；最后讲临床免疫如：超敏反应，肿瘤免疫及移植免疫等。在导入新课的过程中，多次介绍本系统的框架，从整体去阐述部分，再从各部分又回归到整体。这样，每一次上课的内容都不是孤立的、单一的，可以帮助学生整理思维过程，使学生的思路沿着教师的引导逐步深入，学生反映容易理解、接受。

2 根据教学对象调整教学内容

教学包括“教”与“学”两方面的因素。教师在教学活动中起主导作用,而学生是教学的主体, 二者互为联系并统一于教学活动中。因此，作为教师首先必须了解教学对象, 否则就会失去教学的预见性和计划性,使“教”与“学”脱节[2]。笔者根据具体情况调整教学方案, 以适应不同层次学生的需求。如五年制医学专业学生在学习《医学免疫学》时，已完成诸如《内科学》、《外科学》及《病理学基础》等临床相关课程的学习，对各系统疾病及临床治疗方法有了初步的了解。因此，在讲解临床免疫这部分内容时, 我们侧重讲授临床免疫性疾病的基础研究进展, 包括与免疫学相关的发病原因、发病机理等, 而对临床表现、诊断及预后等则简单介绍。然而，对七年制医学专业学生而言，由于他们的培养目标是必须具备比一般本科生更强的科研能力。因此,教学中我们要求七年制学生掌握的免疫学知识内容更新, 面更宽,紧密跟踪国内外科技发展的新趋势，充分重视新概念、新思维、新方法、新动态，教学内容瞄准新兴学科和边缘学科的分支和知识生长点, 并考虑到未来知识的更新速度和趋势, 使这些学生尽早地接触国际上的前沿课题和最新学术成果。这些措施的实施提高了不同层次学生的《医学免疫学》教学质量。

3 开展直观教学

由于《医学免疫学》知识比较深奥、抽象，各章节间的内容既相互串联又相互交叉，加上医学院校免疫学课时较少, 学生想象力、理解力有限。因此，在很多知识点的认识上存在不可理解的盲区。例如“T细胞对抗原的识别及应答”一章是《医学免疫学》教学的重点与难点，学生对这一部分内容能否理解, 直接关系到对“免疫调节”、“免疫耐受”等章节的学习兴趣及效果。“T细胞对抗原的识别及应答”的教学内容包括：（1）抗原呈递细胞对抗原的加工、处理和呈递；（2）抗原特异性淋巴细胞对抗原的识别、自身活化、增殖、分化及产生免疫反应的两个阶段。为了让学生更好的掌握这些内容， 较好的方法是采用直观教学法, 如在制作教学课件时，我们充分利用flas，将抗原进入细胞到被酶解，形成多肽分子与抗原递呈细胞表面的MHC分子及T细胞表面的TCR形成复合物，到最终激发T细胞活化的整个过程制成flas，给予学生直观感受。通过开展直观教学的实践表明, 学生较易建立起联系的概念, 能够对复杂的T细胞活化及效应机制认识完全、清楚，比仅使用语言描述能够得到更加满意的教学效果。为后续学习打下扎实的基础。

4 加强讨论式教学

传统的教育模式是教师在教学活动中处于主宰地位，教师的任务是给学生灌输知识，而学生处于被动接受知识的从属地位。这样的教学形式死板，学生思考空间较窄，将各章节内容横向综合起来分析问题的能力较差。针对此情况，改变教学模式刻不容缓。笔者在教学中结合各个章节的基本理论，精选临床病例，进行讨论式教学。如在肿瘤免疫学的教学中，要求学生以乳腺癌为例，对肿瘤逃避宿主免疫监视的可能机制进行讨论。讨论中向学生介绍肿瘤逃避宿主免疫监视的原因可能包括：抗原的免疫原性弱及抗原调变；肿瘤抗原加工、处理和呈递障碍；肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或“封闭”；MHC分子表达异常（LMP、TAP表达下调）；肿瘤细胞共刺激分子表达异常(如肿瘤细胞减少表达CD80, CD86而增强表达B7-H1和B7-DC)及肿瘤分泌免疫抑制分子（如IL-10, TGF-β等）[2～4]。根据这些可能的因素及最新的科学研究成果，我们又进一步与学生讨论，目前的肿瘤免疫治疗方案是根据以上的策略而发展起来的。例如，可通过基因工程的方法将经修饰的MHC分子、协同刺激分子及肿瘤抗原等输入肿瘤患者体内，或直接将具有癌细胞杀伤作用的肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、自然杀伤细胞（NK细胞）、巨嗜细胞（MΦ细胞）和细胞毒性的淋巴细胞（CTL）等细胞回输肿瘤患者体内，使得癌细胞的致瘤性降低，提高其免疫原性，提高患者自身的免疫功能，从而提高肿瘤的免疫治疗效果[5-7]。在课堂中开展讨论式教学，有利于学生将前期所学的知识融会贯通，学以致用，达到了较好的教学效果。

5 理论与临床相结合

《医学免疫学》课程的后半部分，我们安排了临床免疫的教学内容，包括：超敏反应、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、移植免疫及免疫预防等。在教学中把学生已感知到的临床现象与理论知识结合起来，从现象到本质，将学生的感性认识转变为理性认识，这样既提高了学生的学习兴趣，也使教学内容富有特色。如在讲述“移植免疫”内容时，我们强调，移植能否成功，在很大程度上取决于供者与受者的组织相容性。什么是组织相容性呢？我们将临床上肾移植及肝脏移植作为例子，向学生通俗介绍组织相容性就是指不同个体间进行组织或器官移植时，移植物与宿主是否能相互“容忍”。如能“容忍”移植物就能存活，否则，移植物将被排斥或移植物使宿主受损。供受两者的组织相容性如何，是由组织相容性抗原决定的（MHC）。随即提出了MHC的概念，由于学生在前面已经接触到该概念，而从临床实践的角度出发再次提出该知识点，使得学生加深了认识。将基础的理论知识与临床实践相联系，在教学活动中收到了很好的效果。

6 科研成果应用于教学实践

免疫学的研究进展范文第4篇

免疫学是一门临床学科,如果单独介绍书本知识,而没有医院、病例和医药公司等方面的案例分析,学生就会感觉学习起来干巴巴的,没有实际意义,从而导致教学效果甚微。我们在课堂上导入为当今社会所熟知的艾滋病、风湿性关节炎等免疫性疾病,和学生一起讨论这些疾病的发病机制,让学生思考如何针对这些疾病的病理机制进行药物设计。也可以针对免疫学技术在临床医学诊断和生物医学研究中的运用向学生提出一些问题,例如酶联免疫吸附实验(enzymelinkedimmunosorbentassay,ELISA)用于乙肝病毒HBsAg诊断的原理和过程,以启发学生思维。这些举措一方面可以提高学生的学习兴趣,另一方面可以让学生将所学的知识融会贯通,达到举一反三的教学效果。

2.寓教于乐,漫画、主题游戏体验式教学

传统的免疫学课堂教学,多采取“填鸭式”教学方法,大量枯燥的免疫学知识,不但让学生无所适从,还会对本科程产生“厌学”心理[3]。针对这种情况,我们拟在采用多媒体教学的基础上,选用大量图片、漫画、视频等教学工具,采用图片启示法能使学生更好、更快、更形象地掌握所教内容。例如,讲B淋巴细胞时,我们选择“B细胞的一生”这组漫画,使得学生的课堂气氛骤升,课后学生也对这组漫画记忆犹新,明显加强了对B淋巴细胞的认识和记忆。此外,针对免疫学名词概念多且难以理解的问题,我们设计了免疫学名词猜猜看游戏,即一个学生站在讲台上,背对黑板,老师在黑板上写一个免疫学名词,下面同学给他描述这个名词的功能和行为,讲台上的同学根据大家的描述来猜,在热烈的游戏气氛中,大家对这个概念的认识和理解显着加深,学生在快乐中完成了学习的过程,通过体验将老师讲授的知识化为自己的知识。

3.通过论文导读和小组讨论激发学生对免疫学的兴趣

在工科院校,免疫学课程的培养目标即通过教学活动,使学生掌握免疫学的基础理论和基本技能,了解该领域内的最新研究进展,具备一定的科研能力,能独立运用所学的基本知识和技能解决生活和学习中遇到的免疫相关问题。基于此目的,我们利用第二课堂进行免疫学论文导读,例如讲授完树突状细胞后,教师以题为“DC-CIK细胞体外抗淋巴瘤细胞的免疫效应研究[4]”进行导读,并让学生分小组讨论。这种师生、生生间的交流互动形式,有如剥笋般层层深入阅读文献,一方面加深了学生对DC、CIK细胞、细胞因子、细胞表面抗原等知识点的理解,另一方面拓展了学生的视野,也激发了学生的科研热情和创造力。

4.以专题讲座和课外兴趣小组的形式演示免疫学新技术

建立伊始,我院就成立了本科生导师制这种“2+2”的培养方案,以培养学生利用所学知识来解决实际问题的能力。而免疫学技术已广泛应用到生命科学的各个领域,如果不了解这些技术和方法,学生在阅读文献时会遇到很多障碍,也很难建立自己的科研思路。针对这些问题,利用本院现有资源,我们以专题讲座的形式给学生现场演示免疫学新技术,例如流式细胞仪技术、共聚焦显微镜技术等,以加深学生对课堂知识的理解,并可激发对免疫学有兴趣的学生成立科研小组。这样一种教学实践,不但加深了师生之间的联系,而且提高了学生的科研创新意识,我们成立的科研小组曾以“抗LDL多克隆抗体的制备”为题参加浙江省大学生生命科学竞赛,并取得三等奖。

免疫学的研究进展范文第5篇

【摘要】理论免疫学用数学的方法来研究和解决免疫学问题，以及对免疫学相关的数学方法进行理论研究的一门科学。随着高通量方法和基因组数据的出现，理论免疫学从受体交联和免疫原理、Jerne的相互作用网络和自我选择等经典建模方法开始向信息学、空间扩展模型、免疫遗传学和免疫信息学、进化免疫学、分子生物信息学和表遗传学、高通量研究方法和免疫组学等方面转变。

【关键词】免疫学, 理论；数学模型；生物数学

Advances of theoretical immunology

JIN Yan

（Basic medical college, Liaoning Universtity of Traditional Chinese Medicine, LIAONING Shenyang, 110032,）

【Abstracts】Theoretical immunology is to develop mathematical methods that help to investigate the immunological problems, and to study the mathematical theory on immunology. With the advent of high-throughput methods and genomic data, immunological modeling of theoretical immunology shifted from receptor cross linking, Jerne interaction networks and self-non self selection, toward the informatics, spatially extended models, immunogenetics and immunoinformatics, evolutionary immunology, innate immunity and epigenetics, high-throughput research methods and Immunomics. Immunology, Theoretical; Mathematical Models; biomathematics

理论免疫学[1]（Theoretical Immunology）是指用数学的方法来研究和解决免疫学问题，以及对免疫学相关的数学方法进行理论研究的一门科学。理论免疫学是免疫学与数学交叉的边缘学科，也称数学免疫学（Mathematical Immunology），是生物数学的一个分支。由于免疫现象复杂，从免疫学中提出的数学问题往往也十分复杂，需要进行大量计算工作，因此从近年兴起的复杂系统研究的角度来讲[2]，理论免疫学也称复杂免疫学（Complex Immunology）。理论免疫学的任务就是揭示免疫系统运行的规律和机制，及其病理机制。数学模型（Mathematical Models）和数据分析是理论免疫学的主要方法，计算机是研究和解决理论免疫学问题的重要工具。

虽然从上个世纪中期，数学模型已经开始应用于免疫学，但传统的模型大部分是基于微分方程[3]、差分模型和元胞自动机（Cellular Automata）[4]。这些传统模型以少数成份（一种受体和一种抗原，或两个T细胞群之间等）参与的简单动力学为主要研究内容。直到2000年，人们才开始对免疫学的复杂性进行数学建模。随着高通量方法（High Throughput Methods）和基因组数据（Genomic Data）的出现，理论免疫学开始转向信息学（Informatics）方面[5]。与分子免疫学的生物信息学（Bioinformatics）分析一样，当前免疫学研究中与复杂性有关的主要研究目标大多集中在高通量测量计划和系统免疫学（System Immunology）或免疫组学（Immunomics）计划。在数学模型水平上，分析方法也从以微分方程为主的简单系统转向广泛应用Monte Carlo模拟（Monte Carlo simulations）。这种向更多分子和更多计算的转变态势与复杂系统涉及的所有研究领域出现的转变极为相似。同时，理论免疫学中另一个重要转变是，人们关注焦点从对外源性的适应性免疫系统的转向更多考虑固有免疫系统的平衡。

1理论免疫学经典模型

免疫学是生物学的一个领域，很早就认识到了数学建模和数学分析方法的作用。早在上个世纪60年代和70年代，数学模型已经应用于免疫学的不同领域，例如：抗原-受体的相互作用、T和B细胞群动力学、疫苗接种、生发中心动力学、病毒动力学和免疫系统对病毒的清除[6]等。现在的许多免疫学原理和观点都是数学模型的结果。

1.1 受体交联和免疫原理

受体交联[7-9]（Receptor Cross Linking）和免疫原理（Immunon Theory）是由Alan Perelson提出、Carla Wofsy作了进一步分析。这个原理根据的事实是，低价抗原不能激活B细胞，而高价抗原（即抗原拥有多个重复基序）即使在抗原密度非常低（3-4目）的情况下也能够激活B细胞。Sulzer和Perelson[10-13]据此发展了这个理论和数学模型并提出，抗原能够聚集B细胞受体，从而激活B细胞。这个结论是B细胞免疫的基础之一。

尽管数学模型对免疫学发展的贡献的例子还有很多，但是免疫网络（Immunological Networks）的概念和自我选择（Self-Non Self Selection）问题占有相当重要的地位。

1.2 Jerne的相互作用网络

假设受体库（Receptor Repertoire）是满的，即受体库中每一个分子都有其相对应的受体，并且这些受体可以特异性地与其它受体相互作用。Jerne据此提出免疫调节网络[14]（Regulatory Immune Networks）的存在。抗原激活的淋巴细胞可产生新受体，这些受体对于其它淋巴细胞来说是抗原，等等，以此类推。这个网络的概念对理论学家来说很有吸引力，特别是在提出神经网络（Neural Networks）中的认知行为（Cognitive Behavior）概念之后，提出了更多的免疫网络模型[15][16]。有人用元胞自动机和布尔网络（Boolean networks）建立大尺度行为（Large Scale Behavior）模型，有人用常微分方程（ODEs）来建立自身调节网络模型（Local Regulatory Networks）。随着时间的推移，人们对Jerne网络学说逐渐失去了兴趣，其主要原因是Jerne网络学说的理论模型和实际的实验证据没有很好的相关性。

1.3 自我选择

调节性网络实际上是理论免疫学中自我选择这个大课题的一部分。假设表达自身反应性受体的淋巴细胞被机体清除（阴性选择）。大多数阴性选择可能是由于中枢性耐受（Central Tolerance）所导致的（T细胞在胸腺，人和小鼠的B细胞在骨髓）。阴性选择机制失败可导致自身免疫性疾病。人们通过多种途径对自我选择展开研究。有人从分子的角度和基于特殊的选择机制来研究，而有人则建立了更为复杂的模型，例如Polly Matzinger的危险模型[17][18]（Danger Model）和Irun Cohen的侏儒模型[19-27]（Homunculus Model）。这些模型都是想反映真实的复杂系统，尽管仅通过检测免疫系统的成分，人们是无法接近问题的实质，但是他们的尝试拓宽了我们的视野。直到今天，关于获得和打破（自身免疫性疾病）耐受的途径，也没有一个公认的解释。

2理论免疫学的现代模型

理论免疫学的模型和问题现在正逐渐向分子理论免疫学方向发展。这种理论方向的演变与大量基因组全序列的检测、分子生物学工具的巨大进展、高通量测量技术的发展、空间分布（Spatial Distribution）作用的测量和建模能力的发展等实验技术的发展是分不开的。同时，计算机处理能力和建模技术的发展也是影响现论免疫学的重要因素。

2.1 Immsim、Simmune和其它复杂模型

免疫学中，最大胆的尝试可能就是建立一个免疫系统的系统模型。第一个建立这样模型的尝试是上世纪80年代由IBM公司Philip Seiden开发的IMMSIM模型[28-31]。其设计的主要目的是为了在计算机上进行免疫应答试验。IMMSIM采用了克隆选择原理的基本观点，认为免疫细胞和免疫分子独立地识别抗原，免疫细胞被竞争地选择，以产生更好的识别抗原的克隆种类。IMMSIM模型的基础是空间扩展的元胞自动机，它用位串（或比特流，Bitstrings）代表受体、抗原和MHC分子的可变性。到目前为止，抗原和受体多样性的位串表示方法已被许多其他研究者[32,33,34]所采用。IMMSIM包括了适应性免疫系统的所有主要成份：CD4和CD8 T细胞、B细胞及其相应的受体，MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子和一些细胞因子。但是IMMSIM模型仍然是对免疫系统的粗略描述。因此，人们在此基础上又进行了其它的开发。

第一个较有影响的是由Martin. Meier-Schellersheim开发的Simmune[35-36]。这个系统尝试建立一个足够宽广和复杂的平台，从而能够对免疫学的任意实际过程进行模拟。它不仅是一个特殊模型，更是一个建模技术或语言。

还有应用了Monte Carlo模拟[37-38]或称免疫模拟（Immunosi m）、状态图[39]（State-Charts）等多种数学模型，试图涵盖免疫系统所有可能细节并建立动力学模型。在这个方向上，最有影响的是Sol Eforni的模型。此模型尝试提供胸腺空间扩展动力学的完全模拟，并以此来研究细胞选择[40]。这些综合模拟的优势在于他们涵盖了当前免疫学的所有细节。但是这些模型也有缺点，他们过于复杂，因此对于所观察到的动力学变化，我们无法充分理解其原因及模型对参数变化的敏感性。

2.2 空间扩展模型

从分子水平上讲，免疫学复杂系统分析的最大进展是细胞内分子定位[41]（Molecule Localization）测量技术。免疫突触（Synapses）的发现就是利用了该技术。人们建立了多个细胞膜动力学模型，用来解释突触的形成以及突触的分子动力学。细胞膜动力学模型也应用于B细胞。这些模型中，有的是假设一个固定的细胞膜在二维晶格上（2D Lattice），有的假设一个自由漂浮的细胞膜[42-44]。另一个研究方向的是受体动力学，以及受体与其它细胞膜成份，比如Src家族激酶和脂筏[45]（Lipid Rafts），之间的相互作用。目前此领域的所有模型都是以广泛的数值模拟（Numerical Simulation）为基础的。

空间扩展模拟的另一个领域是生发中心动力学的模拟。经典模型主要采用ODEs来描述一或两个总体的均匀动力学[46]（Homogenous Dynamics），而现代模拟主要应用Monte Carlo模拟[47-49]来研究多空间扩展或者均匀总体之间的相互作用，但是也有一些是采用ODEs。

2.3 免疫遗传学和免疫信息学

不同基因组的排列和不同等位基因的序列使免疫遗传（Immunogenetic）数据库得到了全面的发展[50-51]。免疫遗传数据库IMGT储存了多个物种的T和B细胞受体基因序列（B细胞H链和T细胞β/δ链的V、D和J基因，L链/α链/γ链的V和J基因）。该库也包括了最新的MHC分子的基因序列（包括经典和非经典的）。另外，IMGT数据库还包括了大量的淋巴细胞受体重排序列。

这样庞大的数据库是伴随着免疫信息学（Immunoinfor matics）工具的大量发展而建立的。其中包括用于junction分析[52]、免疫基因对准（Immunogene Alignment）以及系统发育的工具[53-55]。所有这些工具的基础都是将生物信息学理念应用于免疫学。免疫遗传数据库日渐显现的重要性表明，免疫学建模逐渐向基因化方向转变。

2.4 进化免疫学

与B细胞重排受体多重序列的测量一样，多细胞生物中免疫基因的不断积累，使免疫系统发育学（Immuno-Phylogenetics）得以快速发展。目前研究的主要焦点是适应性免疫系统的起源。适应性免疫是免疫系统的一部分，通过随机基因重组以适应新病原体。很明显，在软骨鱼类（Cartilaginous Fish）分化之前，适应性免疫最早出现于有腭脊椎动物（Jawed Vertebrates）。然而，这样一个复杂系统起源的来源还不清楚。T细胞受体结构域（Receptor Domain）和B细胞受体结构域之间的相似性、RAG1和RAG2分子（RAG1和RAG2可起到随机连接基因的作用，又称重组激活基因）在重排过程中的关键作用及其物理性相邻（Physical Proximity），使许多研究者认为，淋巴细胞受体重排的起源是转座子（Transposon）横向转移到原始免疫受体（Primeval Immune Receptor）中。这个领域中使用的主要工具是系统发育分析（Phylogeny Analysis）及其相关的所有数学模型[56]。

另一个系统发育概念和方法的应用是B细胞的体超变异[57]（Somatic Hyper Mutations，SHM）分析。在生发中心反应过程中，通过活化诱导胞嘧啶脱氨酶（Activation-Induced Cytidine Deaminase，AID），B细胞的受体基因发生超变异。随着克隆性增殖，B细胞受体基因平均每分裂一次就发生一次超变异，导致突变克隆的产生。这些克隆表现为微进化（Micro-Evolution），可以很容易地在实验室中研究。对B细胞系统发育树（Phylogenetic）以及它们与其它因素关系的分析，比如老化和自身免疫疾病，也已开始研究[58]。

2.5分子生物信息学和表遗传学

在分子生物信息学（Molecular Bioinformatics）和表遗传学（Epigenetics）的研究过程中[59]，随着分子信息研究水平不断提高，在免疫学中应用模型水平的精细程度也不断提高。免疫学的一个特殊方面是需要将信号转导（Signal Transduction）与基因重排结合起来建模。现已建立了不同条件下的B和T细胞内的基因重排过程和淋巴细胞信息转导的模型[60-61]。从分子角度来讲，另一个重要的分子建模是在抗原提呈给T细胞之前，对抗原处理过程的分析。

2.6高通量研究方法

免疫学是典型的、以免疫假说和免疫原理为基础的研究领域。免疫学是最晚转向以数据为基础的、目前已在其它生物学领域中应用的高通量方法。近5年，在这一领域已取得了很大的进展。这些进展是依靠来自生物学其它领域的经典基因表达的自适应和定位技术[62][63]，以及针对免疫学的新技术的发展取得的。免疫学领域主要依靠实验手段，但实验所取得的结果却是应当属于理论免疫学的范畴，并且与复杂科学密切相关。

在基因重排过程中应用荧光原位杂交技术[64]（FISH techniques）来定位基因是一个令人兴奋的、对免疫学来说更具有针对性的研究进展。这些测量手段使我们在研究基因重排过程中，能够确定受体不同部分之间的相互作用。

另一个对免疫系统来说具有针对性的工具是抗原芯片（Antigen Chips）的发展。这些芯片可同时测量B细胞对成百上千种抗原的应答，并提供整个免疫系统的系统表达[65]。在这类分析中使用的主要数学工具是聚类方法（Clustering Methods）。

2.7 免疫组学

目前，在理论免疫学中，最璀璨的研究领域可能就是新产生的免疫组学。这个年轻的学科已经拥有了自己的杂志《immunomic research》(省略)。免疫组学的主要目标是全方位地研究免疫系统[66][67]。这个领域采用实验与理论相结合的工具。免疫组学目前正在研究的项目有：全部T细胞抗原决定基检测；全B细胞抗体库的定义及其在不同情况下的变化方式；自身免疫性疾病相关的所有基因位点的检测。这个新生领域的成果还有限，但是在不到10年内，免疫学建模将会从基于预定假设（Predefined Hypotheses）的理论问题研究转向对免疫系统受体和靶目标充分认识的、具有针对性的建模。

当前，理论免疫尚处于探索和发展阶段，许多方法和理论还很不完善，它的应用虽然取得某些成功，但仍是低水平、粗略，甚至是勉强的。许多更复杂的免疫学问题至今未能找到相应的数学方法进行研究，还有一些免疫核心问题还存在争议。这就需要未来的医学工作者具备更多的数学知识，对免疫学和数学都有更深入的了解，这样才有可能让免疫学研究更多地借助数学的威力，进入更高的境界。

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