表观遗传学的意义
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表观遗传学的意义范文第1篇
中图分类号：Q3 文献标识码：A 文章编号：1674-0432（2011）-03-0069-1
表观遗传是1942 年由Waddington 提出的[1]。表观遗传学在基因调控、表达和遗传中发挥着重要作用，还在肿瘤与免疫等疾病的诊治中具有独特的意义。
1 DNA甲基化异常与肿瘤发生
（1）DNA甲基化修饰肿瘤细胞整个基因组中普遍存在低甲基化[2]。染色质结构因为低甲基化的大范围出现而引起改变，通过降低染色的质凝聚程度，可以使基因组的不稳定性增加，从而导致肿瘤的发生。DNA的甲基化是由S2腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，使胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶(mC) 的反应。在一般的状态下，基因启动子区的CpG岛是没有发生甲基化的，如果发生甲基化，就会使基因不发生转录。在这种情况下，一些抑制癌症的基因、DNA修复的基因等等就会失去功用，使正常细胞的培养与调控发生改变以及DNA损害不能被及时复原[3]，从而产生肿瘤。
（2）组蛋白乙酰化修饰组蛋白是一类小分子碱性基础结构蛋白质，具有五种类型：H1、H2a、H2b、H3、H4，它们能够与DNA中带负电荷的磷酸基团相互作用。组蛋白乙酰化酶（HAT）是组蛋白乙酰化的关键酶，组蛋白的乙酰化程度就是由其决定着，与肿瘤异常基因表达有关。在HAT基因剔除试验中，p300-/-小鼠在妊娠的早期就死亡了，其神经形成、细胞增殖和心脏发育等方面存在很多缺点；p300-/+小鼠的胚胎期的死亡数量非常多，在胚胎分开的细胞中包含特异性的转录缺点与增殖障碍[4]。
（3）染色质重组染色质重组是指染色质的位置、结构等包括紧缩的染色质丝在核小体连接处松开，从而使染色质发生释放，显出了转录基因启动子区中的顺式作用元件，使其可能与反式作用因子结合[5]。染色质重组能够调节基因的转录，同时还参与一些最基础的细胞生理过程，与肿瘤发生密切相关。染色质重组的不同能够导致的肿瘤也不不同，由此我们知道这些生理过程通过相互联系而起到作用的。研究表明不同的染色质重组途径之间存在着相互作用[6]，但是在肿瘤发生过程中染色质重组途径之间的确切关系，仍然有待于研究人员去进一步地探索。
2 表观遗传修饰与抗肿瘤作用
（1）DNA 甲基转移酶抑制物DNA甲基化是一种可逆的过程，因此，抑制DNA甲基转移酶的性能已成为研究抗肿瘤作用的新方法。5-氮杂胞嘧啶核苷（azacytidine）与5-氮杂脱氧胞嘧啶核苷（5-aza-2’-deoxycytidine）是DNA甲基转移酶的有效抑制剂。有资料表明，在使用5-aza-2’-deoxycytidine 后使用zebularine，能够非常好的地诱导并稳定p16基因的表达。
（2）组蛋白乙酰化抑制剂染色体结构和基因表达受到组蛋白的乙酰化修饰的影响，但是该修饰过程是可逆的，这就为肿瘤的治疗提供了新的思路。目前，研究最多的是HDAC抑制剂，到现在为止已开发出很多结构不同的HDAC抑制剂。主要有环状四肽类、羟肟酸衍生物、苯甲酰胺类衍生物、氨基甲酸酯类衍生物及酮类。研究发现用HDAC抑制剂诊治几种类型的白血病和实体瘤，结果非常好，副作用小，传统的化疗药物好很多。
3 应用前景
研究表观遗传中各种突变致病因子的作用机理，可以帮助我们阐明表观遗传的机制，为新方案的设计、新药的研制提供科学的依据。人们可根据表观遗传学信息能被一些化学物品所逆转的原理, 对疾病治疗进行探讨。如可通过DNA甲基化抑制剂防止肿瘤的发生, 也可用去甲基化物质使抑癌基因及DNA修善基因的功用得以恢复, 以达到治疗肿瘤的目的。
参考文献
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表观遗传学的意义范文第2篇
【关键词】Y染色体；染色体异常；遗传
文章编号：1009-5519（2008）12-1828-02 中图分类号：R446 文献标识码：B
人类Y染色体是一个小的近端着丝粒染色体，长约50Mb。以半合子状态存在，为父系遗传。Y染色体上有与男性性别决定密切相关的基因存在。故若Y染色体发生数目异常或结构改变则会引起男性性发育异常或生殖异常等遗传效应。同时，在人群中Y染色体的长度具有变异性，这种长度变异性是否具有临床效应仍然是一个存在争议的问题，值得进一步的研究，现将分析总结如下。
1 资料与方法
1.1 资料：我院在2003年1月~2006年6月收治疑有染色体异常的患者及其亲属共480例，其中男249例，女231例。年龄1个月~57岁。就诊原因包括：智力低下、发育迟缓、先天畸形、不良孕产史（自然流产、死胎、畸胎、新生儿死亡等）、原发不孕、两性畸形、性腺发育不良等。
1.2 方法：按常规方法细胞培养，制片，G显带，每例记数30个分裂相，镜检5~10个核型，异常者增加分析例数，必要时C带处理。结果按人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN.1995）的标准命名。Y染色体长度变异的测定以Y≥18号染色体而≤21号染色体为Y的标准。
2 结果
480例检查者中发现Y染色体异常29例。其中社会性别男27例，女2例；核型包括5种类型，这些核型与疾病的关系见表1。
3 讨论
3.1 Y染色体数目异常与临床：Y染色体数目异常通常是Y多体的男性综合征。已报道的核型有：47，XYY；48，XYYY；47，XYY/46，XY；49，XXYYY等。其中以47，XYY较多。在男婴中的发生率为1∶9000。一般认为Y多体的个体表型是正常的。身材较高大、多数性情暴躁易发生攻击。在有犯罪或暴力趋向的人群中，检出率偏高。本研究中检出1例47，XYY个体。其表型正常，其妻自然流产3次，父亲核型正常。47，XYY核型是由父亲形成过程中发生了Y染色体不分离的结果。这种核型的个体有生育能力，可以产生4种类型的配子（23，X；24，YY；23，Y；24，XY）与正常卵子受精后，子代核型有4种可能（46，XX；46，XY；47，XYY；47，XXY）。要生出一正常儿，需作产前诊断。该病例中，其妻发生自然流产3次，是否与Y多体有直接关系还需作进一步的研究。
3.2 Y染色体与发生：发生是一个复杂的生理过程，其特点是细胞类型的有序增生和分化。即从二倍体的精原细胞到单倍体的精细胞，再经精细胞形成。其间涉及众多的基因，目前克隆和定位的Y连锁的发生基因主要有RBM、DAZ、SPGY和TSPY。它们都是特异表达的，在形成过程中通过所表达的蛋白质与各种RNA结合，控制和调节着发生的进程。若这些基因发生缺失、易位或突变都将影响正常的发生过程。本组研究中有1例患者表现为无症，核型为46，XY，小Y，推测可能是由于小Y染色体减少的染色质成分使得某些与发生有关的基因改变导致表达异常所致。另有1例患者核型为46，XY，表现为少精、畸形率高，可能是由于参与形成的某基因发生缺失或突变后导致精了生产障碍所致。而上述这些微小变异通过常规的细胞遗传学方法不易检测出来，还需做进一步的分子水平的检测才能明确。
3.3 Y染色体与性别分化：性别分化是一个复杂的过程。Y染色体在性别决定中起主导作用，而分化又是性别决定的中心问题。人类Y染色体上存在决定分化的基因即决定因子（TDF）。现认为Y染色体上性别决定区（SRY）是TDF的最佳候选基因[1]。TDF定位于Yq12，SRY定位于Yq11.3。Y染色体的存在以及SRY基因的正常表达决定原始性腺发育成。则通过其产生的雄激素决定个体的表型性别为男性。如果SRY基因发生改变或调控SRY的基因发生改变，都将导致性别分化异常。本组研究中检出6例性别分化异常患者。其中1例核型为45，X/46，XY，社会性别为女性，27岁，型外生殖器，不发育，原发闭经，始基子宫，左侧腹股沟区有一肿块，B超显示为“隐睾”。该患者由于体内存在45，X和46，XY两种细胞系，故而出现男女两种性别的表型，为真两性畸形。另4例患者核型为45，XY。其中1例社会性别为女性，23岁，身高140 cm，型外阴和，原发闭经，B超示条索状卵巢，始基子宫。该个体虽有Y染色体存在，却表现为女性。可能是由于SRY基因发生缺失、易位或突变导致SRY基因不能正常表达所致。另外3例社会性别为男性，都有不同程度的性分化异常，如尿道下裂、小、小等。推测出现这类男性性发育不良的原因可能是受SRY基因调控的下游基因表达异常或者参与性别分化的一些其它基因发生改变所致。具体机制需做进一步的基因分析才能明确。此外还有1例患者核型为46，XY，小Y，社会性别为男性，29岁，小，小。小Y与正常Y，除大小不同外，形态和分带均没有变化，导致小、小的原因可能是Y染色体减少的染色质成分影响了TDF或SRY的正常表达，从而导致性器官发育不良。
3.4 Y染色体长度变异与临床：Y染色体的长度具有变异性。Y染色体包括两个区：一个是位于Y染色体两端的拟常染区（pseudoautosomal region PAR);另一个是占Y染色体大部分的Y特异区（Y-encoded),这一区域的DNA称Y-DNA[2]。这两个区域在遗传特性方面有着明显的不同，X染色体和Y染色体可以在拟常染区发生同源重组，而Y特异区在减数分裂过程中不发生特异重组。因此，Y特异DNA序列的改变只是由突变引起的，这就构成了人类Y染色体DNA的多态性。而在个体间Y染色体表现出的长度变异是其长臂异染色质区域串联重复序列DY21过多重复造成的。Y染色体长度变异是否具有遗传效应呢？这方面的文献报道众说不一。沈婉英[3]报道大Y在人群中占13.8%，并认为与流产无关。韩维田[4]等认为Y染色体高度重复可造成生成障碍或影响受精能力，而引起不育或流产。石化金[5]认为Y染色体重复的DNA可能产生剂量效应，在某些方面与有丝分裂发生错误有关或影响基因调节及细胞分化，从而导致不良妊娠。本组检出Y染色体长度变异22例，大Y20例，小Y2例。均具有一定的临床效应。主要表现为流产、死胎、畸胎、生成障碍和出生缺陷。推测这些就诊者的Y染色体长度变异可能与生殖异常有关。
参考文献：
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[4] 韩维田，曲 欧，姜 森，等.生殖异常与染色体异态性关系的探讨[J].中国计划生育学杂志，1998，6（1）：19.
表观遗传学的意义范文第3篇
关键词：遗传性出血性毛细血管扩张症；肝脏；计算机断层扫描；血管造影
遗传性出血性毛细血管扩张症（Hereditary hemorrhagic telangiectasia， HHT），又称Osler-Rendu-Weber病，是一种以出血和血管扩张为主要特征的常染色体显性遗传的血管发育异常性疾病。常见受累器官有皮肤、指（趾）、结膜、口、舌、胃肠道、肺、眼、肝及脑等，最常见的临床表现是鼻衄和胃肠道出血。以往肝脏受累少有报道，约8%～10%的HHT患者可累及肝脏[1]，近年来更多研究指出HHT患者肝脏受累并不少见，有学者报道肝脏受累率可高达41%～78%[2]。然而许多临床和影像医师因缺乏对本病的认识而误诊。为提高对本病的认识，分析我院6例HHT累及肝脏患者的临床及影像资料，探讨其影像学特征，便于及早正确诊断。
1 资料与方法
1.1病例资料 搜集我院2004年6月～2013年6月经HHT的诊断标准确诊为HHT的6例患者。女3例，男3例，年龄10岁～47岁，病程2月～17年不等，2例有家族史。HHT诊断采用2000年HHT基金科学顾问委员会临床诊断标准[3]：（1）反复自发性鼻出血；（2）多个特征性部位受累，如唇、口腔和鼻粘膜、手指等处；（3）内脏受累，如消化道、肺、肝脏、脑等。（4）阳性家族史。具备以上3项者可明确诊断，符合两项为可疑。
1.2检查方法 所有患者彩超及多层螺旋CT检查均在一周内完成。腹部CT检查采用多层螺旋CT（Lightspeed Plus，GE）行螺旋增强扫描。扫描层厚和间隔为5mm，行2.5mm层厚及1.25mm间隔重建；采用300～350mgI/ml非离子型对比剂，总量按1.5ml/kg，注射速度3.5mL/s，动脉期延迟25s，静脉期延迟80s扫描。原始数据传至ADW 4.3工作站，对所得数据行容积再现（volume rendering，VR）、多平面重组（multi-planar reformation， MPR）和最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）等多种二维、三维图像处理技术，以充分显示病变血管。其中3例另行胸部和脑部CTA扫描，分别延迟18s、15s扫描，其他扫描条件同腹部。其中3例患者另行肝动脉DSA检查，采用sidinger法插管造影，将导管端置于肝固有动脉和肠系膜上动脉造影。 4例行二维和多普勒超声检查。4例患者另行胃肠镜检查。
2 结果
2.1 临床表现 本组HHT以无明显诱因乏力、腹胀为主，其他表现为鼻衄、贫血、纳差、活动后胸闷、气喘等。实验室检查：RBC（ 0.72～4.80）×1012/L，2例正常，4例表现为不同程度的贫血；血红蛋白（66～146）g/L，3例偏低，3例正常；6例乙肝标志物均阴性，1例HBcAb阳性。
2.2 CT表现 平扫示2例肝脏增大，2例肝脾增大，肝脏密度不均，内可见不规则灶状稍低密度影。动脉期示肝实质强化不均，内散在灶状、小片状强化的血池；4例可见肝静脉及门静脉增粗并提前显影，2例单见门静脉提前显影，肝静脉直径最粗约13.4mm，门静脉最粗约16.6mm；6例均见肝总动脉及其分支迂曲、增粗，肝总动脉直径6.8～12.1mm，肝内分支增粗、迂曲达肝脏边缘。3例患者可见肝脏供血动脉的变异：1例肝左动脉起自增粗的胃左动脉，而肝右叶供血的两支小动脉均直接起自腹腔干；1例肝固有动脉起自肠系膜上动脉；另1例可见起源于右锁骨下动脉的膈下动脉沿纵隔、心包至膈下向肝脏供血；1例并发脾动脉瘤；门静脉期部分病灶持续强化，同时肝实质强化，肝动脉密度减低，门静脉及肝静脉显示更清晰；2例可见肝内胆管轻度扩张。以动脉期VR观察肝动脉总体情况较好；以MIP显示肝动脉扩张及肝内异常强化的血管团最佳；MPR有利于多平面多角度显示病变。胸部CT扫描发现3例患者肺血管畸形，但3例脑部CT均无阳性发现。
2.3 DSA表现 3例均见肝动脉及其分支明显增粗、迂曲，可见变异血管分支向肝内供血。肝实质呈弥漫性团块状染色，肝静脉提前显影。肠系膜上动脉造影显示门静脉期向肝性血流，门脉主干及肝内分支增粗，部分分支早显。
2.4 彩色多普勒超声表现 4例肝大，回声增强，肝动脉迂曲扩张，CDFI：呈五彩镶嵌状彩色血流，流速快，阻力低，呈湍流型频谱。4例肝静脉近心端内径增宽，肝实质内可见团片状较强回声结节。
2.5 胃肠镜表现 4例行胃肠镜检查均示慢性红斑性胃炎，其中2例示陈旧性出血性胃底炎。
3 讨论
HHT是一种血管壁发育异常的常染色体显性遗传病，遗传性、血管畸形和出血素质三联症为其特征。其分子基础与Endoglin、ALK l和Smad 4基因突变有关，上述基因突变造成其编码蛋白在血管内皮细胞上表达的单倍剂量不足，缺乏维持正常结构足够的蛋白，血管壁弹力纤维及平滑肌缺乏，管壁变薄，完整性受损，导致毛细血管扩张、动静脉畸形和动脉瘤。病变血管可因轻微外力发生破裂[4]。据此将其分为3型：HHT 1型通常为Endoglin基因突变所致，HHT 2型和HHT 3型分别为ALK 1和Smad 4基因突变所致[5]。尽管HHT的基因与表型的相关性尚不确定，但研究发现肺受累者多为HHT1型，而肝脏受累多为HHT2型[6]。
文献报道肝脏HHT的典型表现是肝内血管的异常分流，这种异常分流主要是肝动脉-肝静脉分流，而肝动脉-门静脉分流、门静脉-肝静脉分流较为少见[7]。但本组病例肝动脉-门静脉分流更多见，可能与病例数较少有关。
CT表现为肝动脉显影的同时门静脉提前并持续显影，其强化程度与动脉类似。以早动脉期显示为佳。本组4例门静脉和肝静脉均提前显影，提示肝动脉同时向门静脉和肝静脉分流。发生于动脉期的肝脏一过性灌注异常，反映正常肝脏双重供血和动静脉瘘分流的变化，被认为是动静脉瘘的间接征象[8]，表现为边界清晰的呈叶段或亚段分布动脉期短暂强化，门脉期呈等密度。文献报道约13% HHT患者可见肝动脉供血变异[8]，本组3例患者显示异常动脉供血，准确描述肝动脉变异有助于指导肝移植手术方案的制定。本组2例可见轻度胆管扩张，可能由于肝动脉扩张挤压胆管或肝动脉向静脉分流导致胆管缺血、坏死甚至肝坏死。本组病例动脉期肝实质内大小不等的灶状、片状强化较门脉期显示明显，其病理基础可能为小的毛细血管扩张和大的融合的血管团[9]。对于HHT累及肝脏的CT表现，以动脉期显示较佳。 CT血管成像可以多角度观察清晰显示肝内畸形血管，通过MIP、MPR、VR等重建技术可清晰显示病变的大小、位置、数量及其供血动脉、引流静脉等信息，为临床治疗方案的选择提供充分依据 。
彩超可以显示肝内动脉及静脉情况，发现动静脉瘘和血管畸形，能动态观测动静脉和门静脉血流状况，且操作方便、无创、方便，适合筛查及定期复查。但其空间分辨率低和整体显示差，难以提供病变的详细解剖情况及病灶具置，因而应用价值有限。CT血管成像可以多角度观察清晰显示肝内畸形血管，通过MIP、MPR、VR等重建技术可清晰显示病变的大小、位置、数量及其供血动脉、引流静脉等信息，为临床治疗方案的选择提供充分依据。DSA虽为有创检查，但对有症状HHT病人的血流动力学测定、对出血病人行栓塞治疗和肝脏移植术前计划制定仍是有效的手段。本组2例DSA证实了CT血管成像的诊断。
综上所述，肝动脉-肝静脉分流、肝动脉-门静脉分流、上述分流共存、肝实质一过性灌注异常、小的毛细血管扩张、大的血管融合性团块、肝动脉迂曲扩张、肝动脉解剖变异、门静脉高压等是HHT累及肝脏的较特征性CT和DSA表现，结合临床表现及家族史，可对HHT做出正确诊断。
参考文献
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表观遗传学的意义范文第4篇
2表观遗传学概述每个细胞都具有全套基因，这全能性的基因如何表达出如此多样性的细胞、组织 这一复杂有序表达调控过程被称为表观遗传学[4]。基因的DNA序列只是一个模板 ，高等生 物的每个细胞必须通过表观遗传信息的调控，有序地指令其遗传信息的开启或关闭。使全能 性基因表达出多样性细胞、组织。它不仅对基因的表达、调控、遗传有重要作用，而且在肿 瘤、免疫包括高血压等许多慢性疾病的发生和防治中，也具有十分重要是意义。表观遗传变 量则是联系基因组、环境和疾病的重要环节。表观遗传学的分子机制包括DNA甲基化、组蛋 白修饰、染色质重塑和RNA干扰等，其中最重要的是DNA甲基化和通过组蛋白修饰的染色质重 塑。这些调控机制有二个特征：一是它们可以受后天环境影响，具有可获得性；二是它们可 遗传性。在“全基因组关联研究（GWAS）”发现了一些血压 、高血压的遗传易感位点，但这些位点对人群血压水平影响很小（≤1mmHg）[2]，这 一现象在其它复杂性状疾病GWAS研究中普遍存在，称为：遗传性缺失（missing heritabilit y）[5]。而重视表观遗传学的研究也是对类似高血压这样的复杂性状疾病，呈现环 境和基因相关所致“遗传性缺失”的揭示。
3表观遗传调控与线粒体代谢[6] 表观遗传学可提供环境与核DNA（nDNA）二者之间的相互关系。环境的关键要素是 对机体的能源给予可利用的热量（calories）。通过细胞生物产能系统，经由糖酵介和线粒体 氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量。有成千生物能源基因（Bioenergetic genes），弥散越过染色 质和线粒体DNA（mDNA），并需有mDNA顺式（cis）和反式（trans）二者的调节。生物产能系统转化 环境中的热能为ATP，乙酰辅酶A，S_腺苷甲硫氨酸（SAM）以及还原性NAD+。当能源充沛时， AT P和乙酰辅酶A磷酸化和乙酰化染色质，开放nDNA转录和复制。当能源受限时，染色质的磷酸 化和乙酰化丧失，抑制基因表达。经由SAM使DNA甲基化，也可由线粒体功能所修饰。磷酸化 和乙酰化也是调节细胞信号传递的关键。所以，生物能源学提供环境与表观遗传二者相互作 用，最终组成表观遗传调控疾患的临床表型（phenotype）。类似表观遗传疾病的有Angelma n，Rett，Fragile X综合症，和癌症等，常伴有线粒体功能失调。“生物能源学-表观遗传学 ” 的假设，也可更广泛适用于如高血压、糖尿病等一般常见的由环境-基因相互作用的疾病， 用来探索其病因、病理生理和指导其治疗。
4表观遗传与高血压的发生
41DNA甲基化与原发性高血压：高血压的发生和发展与DNA甲基化密切相关。11β_类固 醇脱氢酶_2（11β_hydroxysteroid dehydrogenase_2 11β_HSD_2） 、内皮素转换酶1（endothelin converting enzyme_1，ECE_1）和AT1b等基因发生甲基化和去 甲基化，会影响代谢酶和受体的表达；从而通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，以及肾 性水钠潴留等途径引起高血压的发生[7]。
411血管紧张素Ⅱ受体1型b（AT1b）：基因可通过甲基化调控，参与高血压的发生和 发展。AT1b受体主要分布于肾上腺、垂体肾脏等部位，有实验在妊娠期的小鼠，喂以低蛋白 饮食，其子代肾上腺AT1b受体基因启动子发生显著去甲基化，AT1b受体基因表达上调；引起 子代对血管紧张素的反应性升高，收缩压、舒张压均高于正常。表明AT1b受体的低甲基化（ 或去甲基化）可能是高血压的潜在病因之一[8]。
41211β_HSD_2：11β_HSD_2活性减低，通过皮质醇作用，导致盐皮质激素受体（mine ralcorticoireceptor MR）过表达，并且有肾脏钠离子的潴留，低钾血症和盐敏感性 高血压。这种情况发生在糖皮质激素治疗，导致11β_HSD_2基因启动子高甲基化，活性降 低，同时伴有尿中THF（四氢皮质醇）/THE（四氢可的松）比率增高[9]。
413甲基化CpG结合蛋白增强自主神经反应性：甲基化CpG结合蛋白_2（MECP_2） 是MECP基因的产物。有报道[10]通过MECP_2致去甲肾上腺素转运体基因沉默。去甲 肾上腺素转运体是一种膜蛋白，通过此转运体可将儿茶酚胺神经介质如去甲肾上腺素和多巴 胺转运回突触前（presynaptic）神经元而释放。在脑力应激下，苯乙醇胺N_甲基转移酶（PNM T）（将去甲肾上腺素转换为肾上腺素，源于肾上腺髓质嗜酪细胞）释放，如同DNA甲基化酶 ，具有MECP_2基因沉默作用；因而可以减少神经元再摄取去甲肾上腺素，而产生突触与周 围儿茶酚胺水平增加，自主神经系统反应增高，引起血压升高和惊恐状态。
414高同型半胱氨酸所致基因组DNA低甲基化与原发性高血压：Kim等[11]对 同型半胱氨酸（Homocystine Hcy）和血压水平调查，二者呈独立正相关。具有高Hcy的高 血压称H型高血压。对高Hcy引发的高血压有多种解释，而Hcy在机体内的功能是比较复杂的 ，机体内Hcy含量主要受遗传和环境营养二种因素调控。环境营养因素主要指代谢辅助因 子：如叶酸，维生素B6、维生素B12等，如果叶酸、维生素B12不足，就会造成获得性Hcy代 谢障 碍。维生素B12是5_甲基四氢叶酸转甲基酶的辅酶，而5_甲基四氢叶酸是体内甲基的间接供 体，二者的缺乏使甲基不能转移，阻碍甲硫氨酸的再生成，同时造成Hcy的蓄积。Hcy水平升 高时，肝脏中S_腺苷同型半胱氨酸（SAH）水平升高；而甲基供体S_腺苷甲硫氨酸（SAM）下降， 导致DNA低甲基化[12]。由高Hcy和高SAH水平所致的基因组低甲基化，容易诱发AT1 b，ECE_1等基因去甲基化，使这些受体和代谢酶基因表达上调，并通过RAS激活和肾性水钠 潴留等途径引起高血压的发生。由此可见不同细胞类型有特殊甲基化模式，反映它们的多样性和特殊性。甲基化模式遗传（M ethylation Pattern Inheritance）可以经过一代至另一代，相应于环境对细胞的发展和功 能的改变。
42组蛋白乙酰化与高血压：染色质的基本单位为核小体，后者是由四种组蛋白（H2A，H 2B，H3，H4）各二个分子构成的八聚体核心，N端尾部为单一的H1。组蛋白乙酰化与基 因活化和DNA复制相关，组蛋白的去乙酰化和基因失活相关。有报道[13]在用C172 NSC系列细胞给予生理剂量褪黑激素（Melatonin MLT）24h 后，显示组蛋白H3乙酰化增加，轴突样伸展，和标志神经干细胞nestin mRNA表达增加；M LT也对不同的其它组蛋白乙酰转移酶亚型表达增加。MLT对富含MLT受体最后区（area postrm a AP）神经元的调控，提供输出至嘴侧延髓腹外侧区（Rostral Ventrolateral Medulla RVML ）血管运动中枢兴奋增加。RVML是脑干交感性输出至血管的主要调节者。因而当RVML功能失 调时，也是人类原发性高血压发生的一种重要机制[14]。
43SiRNA对NADPH氧化酶、氧化应激和RAS（肾素-血管紧张素）的升压抑制作用：20世纪 90年现了小干扰RNA（SiRNA），RNA已成为重要的遗传学信息的决定者和调控基因的表达 。RNA干扰（RNAi）是由双链RNA（dSRNA）使靶基因的mRNA降介或阻止其翻译，最终导致特异性 靶基因表达阻断。SiRNA通常来源于mRNA、转座子、病毒或异染色质DNA。经过Dicer酶切割 形成长20～25bp的小片段，并与靶基因mRNA互补链结合，产生转录后基因沉默（PTGS）。对于 SiRNA已成为近年来在肿瘤及一些复杂性状的慢性疾患研究的热点[15]。有报道 [16]用SiRNA靶向p22phox（sip22phox），使其RNA沉默，抑制NADPH氧化酶_AngⅡ 诱导的 平滑肌细胞收缩反应。RNA沉默，减轻NADPH氧化酶活性和产生氧化应激；并在清醒小鼠给予 AngⅡ的第二周显示减轻其进行性的升压反应。
5展望近年来表观遗传调控高血压、血管重构，以及有关高血压的并发症等，有较多的报道[ 17，18]。成为推动阐明高血压这样一种遗传和环境因素相互作用所导致的复杂性状的疾 病，拓展了新的领域，并引起极大的关注。然而，表观遗传领域的最大难题是清理出致病径 路[19]。例如，表观遗传的DNA修饰能引起疾病，而有些致病因素又能诱发DNA修 饰，或染色体的重构。已知有些表观遗传修饰是后天获得的，有些是遗传的；但它不同于单 基因遗传所致的特殊类型的高血压，可以经过传代后发生血压升高，也可以逆转。要系统地清理表观遗传调控高血压的径路及其发病机制，还需做大量工件。目前表观遗传学 对肿瘤的研究最为活跃，有些已转化为临床应用，取得了可喜的成果。表观遗传被假设为环 境与基因表达二者之间的调节者；而环境对机体最重要的因素是热量的利用以及其调控机制 ；其次是随龄的氧化损伤。这二者与线粒体的代谢密切相关。因此，在清理表观遗传致病径 路，将表观遗传调控与线粒体代谢二者结合探讨，可能更有利于阐明如高血压这类复杂性状 的疾病。表观遗传学在高血压发生中的作用，及其在某种程度上的可逆性，这就为高血压的防治提供 了新的靶点，为个体化药物治疗提供依据。更重要的是能确立高血压是多基因和环境因素参 与的一种复杂性状的病症的概念，将高血压的防治前移[20]，倡导更合理、健康、 优化的营养和生存环境。
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表观遗传学的意义范文第5篇
心肌缺血时,有氧代谢发生障碍,葡萄糖利用减少,脂肪酸利用增多,使氧利用率下降,心脏供能不足;同时,无氧代谢导致的酸性代谢产物增加,引起细胞内酸中毒。此外,心肌缺血还能引起氧自由基及钙离子超载,诱导心肌细胞凋亡,导致严重的临床症状。因此,改善能量代谢,清除自由基,减轻钙超载,抵抗细胞凋亡,实现心肌保护作用成为改善心肌缺血的重要途径[10]。研究表明,针灸在实现心肌保护方面具有自身的优势。一方面,针灸可通过改善能量代谢,实现心肌保护。心肌缺血时,能量代谢相关酶发生改变,电针能提高心肌组织糖原、琥珀酸脱氢酶和三磷酸腺苷酶的活性,纠正心肌相关酶的异常,增强能量代谢,改善心肌缺血。另一方面,针灸可减少自由基,缓解心肌缺血症状。热休克蛋白(HSP)属应激蛋白,能减少氧自由基释放,减轻心肌缺血损伤,从而保护机体[11]。研究证明电针“内关”穴可以增强缺血心肌细胞HSP90和HSP70mRNA表达,以减少氧自由基的释放,从而缓解家兔心肌缺血症状[12-13];而且,针刺“内关”穴能抑制细胞内Ca2+超载,实现心肌细胞保护,电针“内关”通过上调心肌钙泵和钠泵基因表达,增强钙泵和钠泵活性,降低心肌细胞内Ca2+含量,从而达到抑制钙超载,实现对心肌组织的保护作用,表现为促进心电活动、改善心肌组织形态和超微结构[14]。大量研究表明,针刺可以调控凋亡基因的表达水平,延长细胞周期,减少细胞凋亡,保护缺血心肌细胞。有研究指出电针可以调节诱导细胞凋亡因子Bax和抗凋亡因子Bcl-2在家兔缺血心肌中的表达,即抑制凋亡基因Bax和促进抗凋亡基因Bcl-2的表达,抑制心肌细胞凋亡,从而达到保护心肌细胞的作用[15]。c-fos基因是一种原癌基因,参与调节体内许多过程,如细胞周期、细胞分化、肿瘤转化及细胞凋亡等,正常情况下细胞内c-fos表达呈低水平状态,心肌缺血可激活c-fos基因的表达从而启动心肌细胞凋亡。研究表明,电针可降低c-fos基因表达,改善急性心肌缺血的过程[16-17]。所以不难看出,针灸能通过多种途径实现心肌细胞保护。总之,针灸干预心肌缺血的疗效和机制已初步得到证实和揭示,但尚未完全阐明,在一定程度影响了针灸治疗心肌缺血在临床的应用和推广。因此,需要引进新的理念、新的方法技术进行深入探索。
2表观遗传调控在针灸治疗心肌缺血的机制研究中的应用
目前主要涉及的表观遗传调控包括CG辅酶甲基化、组蛋白转录后修饰、RNA干扰等,具体可分为DNA甲基化、蛋白质共价修饰、染色质重塑、微小RNA调控4个方面[18-19]。越来越多的研究表明,表观遗传调控在心肌缺血过程中扮演重要角色,参与了疾病的发生、发展及预后的全部过程,因此,我们探讨从该角度开展针灸治疗心肌缺血机制研究的新方向。2.1表观遗传调控与心肌缺血的相关性以动物和人为载体的研究都表明,心肌缺血与表观遗传调控密切相关。表观遗传标记物在心肌缺血发生发展过程中的变化,反映出DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑及微小RNA是调控心肌缺血的关键因素。大鼠神经甲基化系统在心肌缺血中受到抑制,可导致缺血部位的儿茶酚胺浓度升高,作用于心脏,使心率加快,收缩力增强,心输出量增加;怀孕期间的营养不良会改变DNA甲基化,增加成年后患心血管病的风险,且DNA甲基化在6个特殊位点对产前环境很敏感,可能提高妇女患心肌缺血的风险[20-22]。同时,有研究认为,组蛋白H3赖氨酸4甲基化(H3K4me)转移酶和它们的辅助因子是调控胚胎发育及细胞特异性的重要因素[23];而Smyd2作为一种组蛋白甲基转移酶,介导H3K4甲基化,改变心肌细胞组蛋白甲基化修饰和心肌细胞靶基因的转录调控,促进心肌细胞分化和发育[24-25]。最新研究报道组蛋白H3赖氨酸27去甲基化酶赖氨酸K特异性脱甲基6A(UTX)可以促进心肌细胞生长发育,UTX基因敲除小鼠因心脏发育障碍死于胚胎发育早期[26]。除甲基化之外,组蛋白的乙酰化在心肌缺血中的作用受到广泛关注。发生心肌缺血后,心肌细胞蛋白发生了去乙酰化,抑制去乙酰化则能减少其损伤,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂通过组蛋白去乙酰化酶Sirt1介导,后者含量增加,能有效促进心肌缺血耐受,诱导心肌保护[27-29]。HDAC-7抑制剂可与缺氧诱导因子(HIF)结合影响基因转录,增强HIF活性,从而促进心脏血管新生[30-31]。同时,HDAC抑制剂曲古柳菌素A可降低缺血心肌凋亡基因Caspase3表达,抑制心肌细胞凋亡,也可促进干细胞向心肌细胞分化,介导心肌细胞再生[32-33]。进一步研究发现,组蛋白H3赖氨酸9乙酰化(H3K9ace)与缺血心肌保护密切相关,通过调节血管再生因子、细胞凋亡因子和HSP基因表达达到抗缺血性损伤效果。其中VEGF、Sirt1与组蛋白赖氨酸乙酰化关系最为密切[34-39]。除组蛋白修饰之外,microRNA上调或下调通过作用于靶基因激活相应的分子信号通路参与心肌保护,调控心肌缺血损伤。染色体重塑也被证明与心肌细胞生长发育相关[40-41]。
总之,DNA甲基化、组蛋白修饰、微小RNA等表观遗传调控在心肌缺血过程中具有重要意义。2.2表观遗传调控与针灸防治心肌缺血机制研究从上述表观遗传调控与心肌缺血的相关研究成果可知,表观遗传调控介导细胞凋亡、心肌细胞保护和心脏血管再生,在心肌缺血发生发展过程中具有特殊地位,是目前医学研究的热点。从该角度切入进行针灸防治心肌缺血研究,必然是今后研究的一个新方向。同时,结合表观遗传调控自身特性,即强调除了DNA和RNA序列以外,还有许多调控基因信息,虽然本身不改变基因的序列,但其通过基因修饰、蛋白质与蛋白质、DNA和其它分子的相互作用,多层次、多途径影响和调节遗传基因的功能和特性,这些调节同时存在可逆性。这与针灸作用整体性、综合性、双向性、多靶点的特点具有一定的相似性。因此,将表观遗传学的理念和技术引入针灸抗心肌缺血机制研究,乃至整个针灸研究领域,都具有较强的可行性。结合针灸自身优势特点,以及其抗心肌缺血研究现状,融合上述表观遗传调控在心肌缺血发生发展过程的作用特点,我们认为,今后的研究可从两个方面进行,一是针灸对心肌缺血疾病的预防。治未病思想历来是中医理论的核心,早在《黄帝内经》中就强调“不治已病治未病”。现代研究证实,针刺具有提高机体机能的作用,如实施心肌缺血再灌注手术前针灸“内关”穴,能提高心肌细胞耐缺血能力,延长动物生存期,这无疑为心肌缺血患者赢得了宝贵的抢救时间[42]。而表观遗传调控与之密切相关,HDAC直接参与耐缺血,如果以此进行深入研究,一旦得以证实,将为临床进行再通手术前实施针灸干预的应用提供科学依据[43]。另一方面,则是在现有的研究基础上,继续深入探讨针灸抗心脏缺血机制研究。根据心肌缺血的不同阶段,有重点地开展相应研究。如急性期、亚急性期,主要围绕针灸促心肌细胞存活、抑制细胞凋亡,以及改善能量代谢,从而实现心肌细胞保护进行研究。针灸能有效调控心肌组织中Sirt1、HSP70、Caspase3、c-fos、Bcl-2等物质的表达,实现保护心肌目的,但其背后的调控机制如何,尚未得到证明。研究表明,HDAC能有效调控Caspase3表达,H3K9ace能影响HSP70水平等,从这些角度深入揭示针灸促心肌保护机制,将为针灸的更广泛应用提供基础。在慢性期,则主要围绕促进血管新生开展。已有的研究证实针灸能促缺血区域的血管新生,且与VEGF密切相关,但调控VEGF表达发生改变的机制并未得到证明。肿瘤存在大量的新生血管,研究中发现,H3K9ace在此过程中扮演重要角色,我们可以推测,在针灸促VEGF表达,介导血管新生过程中,H3K9ace可能具有重要意义。同时,也可以充分结合针灸抗心肌缺血机制研究成果,着重筛选出相应优势靶点,进行新药开发,或许可能成为新药开发的新靶点。除此之外,还可进行相应的拓展。研究表明,心脏中存在心肌干细胞,在某些影响因素干预下,能不断增殖、分化形成新的心肌干细胞。这个过程中表观遗传调控发挥重要作用[44]。针灸有促体内干细胞增殖、分化的能力,比如促脑内神经发生,实现脑保护[44-45]。那么针灸是否也能促进心脏干细胞增殖、分化,实现心肌保护?从表观遗传学的角度研究,也将成为我们关注的方向。
