基因组学的意义

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基因组学的意义范文第1篇

【关键词】肺癌；PTEN基因；免疫组织化学

ABSTRACT:ObjectiveTostudytheproteinexpressionlevelandclinicalsignificanceofthetumorsuppressorgenePTENinprimarylungcancer.MethodsWedetectedtheproteinexpressionofPTENgeneinparaffinspecimensof56casesoflungcancerand3specimensofnormallungtissuesbySPimmunohistochemistry.Results①ThepositiverateofPTENproteinexpressionwashigherinnormallungtissuesthaninlungcancerspecimens,whileitwaslowerinSCLCthaninNSCLC.②ThepositiverateofexpressionofPTENproteinbecamelowerasthedifferentiationleveldecreasedinthe56casesoflungcancerspecimens.③ThepositiverateofexpressionofPTENproteinwashigherinpatientswithlungcancerofstageⅠandⅡthanthatinstageⅢandⅣ.④ThepositiverateofexpressionofPTENproteinwas26.32%in19casesoftransfusedspecimens,whichwasobviouslylowerthanthatinnon-transfusedspecimens.ConclusionTheexpressionofPTENgeneisrelatedtoclassificationcriteriaoflungcancer,malignancydegree,clinicalstageandlymphnodetransfusion.

KEYWORDS:lungcancer;phosphataseandtensinhomologuedeletedfromchromosome10gene(PTEN);immunohistochemistry

肿瘤的发生是多阶段、多步骤和多基因改变的过程，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果，而癌基因的激活和抑癌基因的失活在肿瘤的发生发展中起重要作用。对抑癌基因的研究不仅在探索肿瘤发生的分子生物学机制方面有重要意义，而且在肿瘤的预防、治疗、诱导分化、凋亡、衰老等方面也有重大价值。PTEN基因(phosphataseandtensinhomologuedeletedfromchromosome10gene)又称MMAC1(mutatedinmultipleadvancedcancersgene)或TEP1(TGF-regulatedandepithelialphosphatase1gene)，是1997年由Steck等［1］3个研究小组分别发现并命名的一种新的抑癌基因(简称PTEN)。现已证实该基因的突变、失活与多种肿瘤的发生发展密切相关。为探讨原发性支气管肺癌中PTEN基因的蛋白表达与肺癌发生发展的关系，我们用免疫组织化学方法对56例肺癌患者石蜡标本及3例正常肺组织标本进行了研究。

1材料与方法

1.1材料

所有标本均取自西安交通大学医学院第二附属医院病理科2001年至2004年间石蜡包埋标本，56例经病理学检查证实为原发性肺癌。其中男性39例，女性17例；年龄36-75岁，平均55岁。所有患者术前均未接受化疗、放疗及免疫治疗。根据WHO(1981)肺癌的分类标准进行组织学分类，根据肿瘤的分级标准(组织结构、异型性等)进行病理分级。其中鳞癌23例、腺癌20例、小细胞肺癌13例；病理分级为分化良好的17例、中等分化24例、分化不良15例。TNM分期按UICC(1997)标准进行：Ⅰ期12例、Ⅱ期18例、Ⅲ期15例、Ⅳ期11例。肺门和(或)纵隔淋巴结转移及远处转移(简称转移)：有转移19例、无转移37例。3例正常肺组织为对照，来自手术切除的癌旁正常肺组织(至少距离癌肿5cm以上)。

1.2方法

采用免疫组化SP法。鼠抗人PTEN单克隆抗体及SP试剂盒均购于北京中山生物公司。标本经甲醛溶液固定，石蜡包埋，连续切片3张，厚5μm，常规苏木素-伊红(HE)染色复查诊断。免疫组化检测步骤：一抗稀释浓度1∶50，常规脱蜡后微波炉抗原修复，4℃过夜，PBS洗；二抗37℃30min，PBS洗；加链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶溶液，37℃30min，PBS洗；DAB显色，苏木素复染。用已知阳性切片作阳性对照，PBS代替一抗作阴性对照。

1.3结果判定

参照Fromowitz等的方法［2］。首先按染色强度评分：0分为无色，1分为淡黄色，2分为棕黄色，3分为棕褐色；再按阳性细胞所占的百分比评分：0分为阴性，1分为阳性细胞≤10%，2分为11%-50%，3分为51%-75%，4分为＞75%。染色强度与阳性细胞百分比的分值乘积>3分为免疫组化反应阳性。

1.4统计学分析

应用SPSS12.0统计软件进行统计分析，数据以均值±标准差(x±s)表示，计数资料组间的比较均采用卡方检验，P<0.05认为差异具有统计学意义。

2结果

2.1PTEN蛋白在肺癌组织中的定位

阳性染色主要位于癌细胞质(膜)，癌细胞核也有部分表达；阳性产物呈棕黄色弥漫分布(图1)。

2.2PTEN蛋白表达与肺癌一般临床特征的关系

PTEN在56例肺癌患者中的表达阳性率为37.50%，其中PTEN表达阳性的患者平均年龄为(53.35±8.70)岁，表达阴性的患者平均年龄为(54.90±9.25)岁，两者相比无统计学差异(P>0.05)；39例男性患者中PTEN阳性表达率为41.03%，17例女患者中为29.14%，两者相比亦无统计学意义(P>0.05)。

2.3PTEN蛋白表达与肺癌病理类型的关系

56例肺癌患者PTEN蛋白表达的阳性率为50.00%，其中23例鳞癌中的阳性率为60.87%，20例腺癌中的阳性率为55.00%，两者比较无统计学意义(P>0.05)；13例小细胞癌中的阳性表达率为23.08%，其PTEN阳性率明显低于前两者，且具有显著性差异(P<0.05)。说明PTEN在小细胞肺癌中的阳性表达低于非小细胞肺癌，提示PTEN的蛋白表达与肺癌的病理类型有关。

2.4PTEN蛋白表达与肺癌分化程度的关系

在56例肺癌患者中，随着分化程度的降低，PTEN的蛋白表达阳性率也随之下降，分化良好者较中等分化者PTEN表达阳性率为高，但差异无统计学意义(P>0.05)；而分化不良者与前两者相比PTEN蛋白阳性表达率明显降低，且差异有统计学意义(P<0.05，表1)。表1PTEN蛋白表达与肺癌分化程度的关系（略）

2.5PTEN蛋白表达与肺癌临床分期及转移的关系

Ⅰ、Ⅱ期患者的PTEN蛋白阳性表达率相近，差异无统计学意义(P>0.05)。Ⅲ、Ⅳ期患者的PTEN蛋白表达阳性率明显降低，与Ⅰ、Ⅱ期相比差异有统计学意义(P<0.05)。提示随着病变的进展，PTEN的表达率呈下降趋势。在19例有转移的患者中，PTEN表达阳性率为26.32%，明显低于无转移者，经统计学分析，两者之间的差异具有统计学意义(P<0.05，表2)。表2PTEN的蛋白表达与肺癌临床分期及转移的关系（略）

3讨论

PTEN是一种多功能的磷酸酯酶，主要有以下功能［3］：①参与胚胎的正常发育［4］；②通过G1期阻滞或诱导细胞凋亡机制，抑制细胞生长；③抑制端粒酶的活性；④抑制细胞的迁移、铺展和局部黏附。许多研究显示，PTEN基因的缺失、突变或表达产物的失活，影响肺癌的发生、发展。Kohno等［5］检测了40株肺癌细胞系，发现15株小细胞肺癌中6株发生了PTENDNA纯合性丢失，25株非小细胞肺癌中2株发生了PTENDNA纯合性丢失，2株有无活性突变和错义突变，小细胞肺癌的PTEN失表达率似乎高于非小细胞肺癌，说明PTEN在肺癌的发生、发展中作为一个抑癌基因发挥作用。且有研究显示，PTEN蛋白表达水平的高低与患者的病理分级及预后有关，患者预后越差，恶性度越高，PTEN蛋白水平越低。提示PTEN可能参与了肺癌的发生、发展及浸润和转移。

本研究结果显示，肺癌组织中PTEN基因的蛋白表达主要分布于癌细胞质，核膜上也有着色，而且正常肺组织较肺癌组织着色明显增强。这与Hager等［6］对肾细胞癌的相关研究相似。尽管不同年龄、性别患者的PTEN基因的蛋白表达不同，但差异甚微，提示PTEN基因的表达与患者的年龄、性别无关。实验中，肺癌组织PTEN基因的蛋白表达阳性率为50%，正常肺组织PTEN基因的蛋白表达阳性率为93.27%，肺癌组织PTEN基因的蛋白表达显著低于正常肺组织，认为原发性支气管肺癌中PTEN基因的蛋白表达下调，提示PTEN基因的蛋白表达缺失在肺癌的发生中可能起重要作用。但Hosoya等［7］报道PTEN基因的突变率只有13.30%，远远低于本实验检测到的PTEN基因的蛋白表达缺失率(由阳性率计算)50%。其原因可能是：①影响PTEN基因的蛋白表达的因素很多，如PTEN基因的纯和性丢失或突变、PTEN基因的杂合性丢失、PTEN基因启动子的甲基化、非翻译区的微小病变等均可导致该基因的低表达或不表达；②在PTEN基因复制、转录、翻译以及翻译后修饰的水平也可发生PTEN基因的低表达或不表达。

目前的一些研究结果提示，PTEN基因的变异与肺癌的不同病理类型有关［8-9］。Zhang等［10］研究显示，PTEN在小细胞肺癌中的缺失率达44%，高于非小细胞肺癌(24%)，提示PTEN的缺失在肺癌，尤其是小细胞肺癌的发生发展中起一定作用。本研究显示PTEN基因蛋白表达在非小细胞肺癌中的阳性率明显高于小细胞肺癌中的表达阳性率(鳞癌60.87%、腺癌55.00%、小细胞癌23.08%)，说明PTEN基因的表达与肿瘤的组织类型密切相关，尤其在小细胞肺癌中可能发挥重要作用。

关于PTEN基因与肺癌病理分级，临床分期的关系，国内外报道不多。Sano等［11］研究发现PTEN基因表达水平的高低与神经胶质瘤患者的病理分级相关，PTEN基因表达水平越低，说明肿瘤的恶性程度越高，临床分期越晚，预后也就越差。本实验结果也显示分化不良的肺癌PTEN基因的蛋白表达阳性率低于分化良好和中等分化者，且临床分期越晚，PTEN基因的蛋白阳性表达率也越低，提示PTEN基因表达与肿瘤的恶性程度、临床分期密切相关，表达水平越低，临床分期越晚，肿瘤的恶性程度越高。

Salvesen等［12］报道子宫内膜癌PTEN启动子甲基化患者很容易发生淋巴结转移。本实验也显示有淋巴结转移的肺癌患者PTEN基因的蛋白表达明显低于无淋巴结转移者，提示PTEN基因的低表达与淋巴结转移有关，表达阳性率越低，越容易发生淋巴结转移。这可能是因为PTEN基因低表达的肺癌患者失去了PTEN对FAK介导的细胞浸润、转移和生长的抑制作用，从而发生淋巴结转移。

PTEN基因的蛋白在肺癌组织中的表达较正常肺组织中的表达有所降低，说明PTEN基因的低表达可能在肺癌的发生发展过程中起重要作用。该基因的表达与肺癌患者的年龄、性别无关，而与肺癌的病理类型、组织的分化程度、临床分期、以及有无淋巴结转移密切相关，表明PTEN基因可能作为判断肺癌病情严重程度及预后的指标，也可作为基因治疗的靶基因。这为今后肺癌的诊断及治疗提供新的思路。

【参考文献】

［1］SteckPA,PershouseMA,JasserSA,etal.IdentificationofacandidatetumorsuppressorgeneMMAC1atchromosome10q23.3thatismutatedinmultipleadvancedcancers［J］.NatGenet,1997,15(4):356-358.

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［3］熊敏，吴一龙.现代肺癌病理与临床［M］.北京：科学出版社,2003:97-98.

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［5］KohnoT,TakahashiM,MandaR,etal.InactivationofthePTEN/MMAC1/TEP1geneinhumanlungcancers［J］.GenesChromosomesCancer,1998,22(2):152-156.

［6］HagerM,HaufeH,KemmerlingR,etal.PTENexpressioninrenalcellcarcinomaandoncocytomaandprognosis［J］.Pathology,2007,39(5):482-485.

［7］HosoyaY,GemmaA,SeikeM,etal.AlterationofthePTEN/MMAC1genelocusinprimarylungcancerwithdistantmetastasis［J］.LungCancer,1999,25(2):87-93.

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基因组学的意义范文第2篇

【摘要】 目的:观察血管内皮生长因子在痔疮组织中的表达及临床意义。方法:收集武汉市第八医院肛肠科手术切取的痔疮组织40例，另取痔疮组织周围正常组织5例作对照。应用免疫组织化学方法检测痔疮组织及周围正常组织中血管内皮生长因子的表达，利用HPIAS-2000图像分析系统测定血管内皮生长因子在以上两组中表达的平均光密度和平均阳性面积率。结果:痔疮组血管内皮细胞内血管内皮生长因子呈阳性表达，正常对照组血管内皮细胞内血管内皮生长因子呈阴性表达。 免疫组织化学结果表明痔疮组血管内皮细胞内血管内皮生长因子表达明显高于正常组织血管内皮细胞，有显著性差异（ P

【关键词】 痔疮; 血管内皮生长因子; 免疫组化

痔是人类常见的一种疾病。痔被认为是直肠下端或肛管存在丰富的静脉丛，如果在一处或数处发生扩张或曲张，即成为痔，亦即痔是突出的静脉团，是各种原因造成的血管病变，但确切机制还不清楚。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）又称血管通透性因子，是目前所知作用最强的一种促血管生长因子，是新生血管形成的中心调控因子和血管内皮细胞特异的有丝分裂原。血管内皮生长因子的过量表达对血管内皮细胞的异常增殖及小血管的过度形成起重要作用。本课题应用免疫组织化学的方法研究了VEGF与痔形成的关系，旨在进一步探讨痔疮形成的确切机制。

1材料和方法

1.1材料

1.1.1材料来源 收集武汉市第八医院肛肠科手术切取的痔疮组织40例，另取痔疮组织周围正常组织5例作对照。其中男性25例，女性15例。患者术前均未做任何辅治疗。

1.1.2材料分组 蜡块切片厚5μm，贴片于涂有多聚赖氨酸的洁净载玻片上，置于烤箱烤干待用。常规HE染色和免疫组织化学S-P法检测血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。

2材料和方法

2.1主要试剂和仪器

2.1.1主要试剂 即用型鼠抗人VEGF单克隆抗体（北京中山生物技术有限公司）;超敏即用型S-P通用型免疫组织化学试剂盒（福州迈新生物有限公司）;DAB显色试盒及多聚赖氨酸（北京中山生物技术有限公司）。

2.2主要仪器YWY781型医用微波仪（250W，50Hz），浙江临安电子器材厂生产;家用高压锅。

2.3方法

2.3.1常规HE染色 取材、固定、脱水、透明、切片和HE染色。

2.3.2免疫组织化学S-P法检测VEGF相关抗原主要步骤:①组织切片5μm，常规脱蜡至水，蒸馏水洗;② 3%过氧化氢，37℃孵育10min以抑制内源性过氧化物酶活性，PBS洗4×5min;③ VEGF采用微波抗原修复（3档，10min），PBS洗4×5min;④ 正常羊血清37℃孵育10min以减少非特异性反应;⑤ 一抗VEGF37℃孵育1 h，PBS洗4×5min;⑥ 生物素标记的二抗，37℃孵育10 min，PBS洗4×5min;⑦ 链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶复合物37℃孵育10 min，PBS洗4×5min;⑧ DAB显色液显色，自来水冲洗终止反应;⑨ 苏木精复染，脱水，透明，封片。用PBS代替一抗作为阴性对照。

2.4免疫组织化学结果判断 VEGF相关抗原以胞浆出现棕黄色颗粒为阳性反应。阴性对照组除细胞核染成蓝色外，胞浆内无棕黄色反应物。 采用HPIAS-2000高清晰度彩色病理图文报告管理系统（同济千屏影像公司）对VEGF表达进行定量分析，每张切片随机选取5个完整而不重叠的高倍镜视野（×400），测定每个视野下VEGF阳性反应的平均光密度、阳性反应面积和所有细胞总面积，计算阳性面积率。以每例5个视野的平均光密度、阳性面积率的平均值作为该例的测量值。阳性面积率=单位面积中阳性反应的总面积/单位面积中细胞的总面积×100%

2.5统计学处理对各组免疫组织化学反应阳性颗粒的平均光密度、阳性面积率作单因素方差分析和SNK- q检验，检验水准α 为 0.05。

3结果

3.1HE染色正常对照组可见肛管黏膜下为海绵状的血管组织，并有丰富的动、静脉吻合管，又称为直肠海绵体，是由血管、平滑肌、弹力纤维和结缔组织所构成的，其血管和结缔组织结构正常。痔疮组可见病变区血管扩张，血液淤滞，组织水肿，血凝块形成，以及纤维断裂。有部分严重病例可见局部组织坏死、糜烂出血。

转贴于

3.2VEGF的表达痔疮组血管内皮细胞胞浆内可见较多棕黄色颗粒沉积，VEGF表达呈阳性;正常对照组血管内皮细胞胞浆内无棕黄色颗粒沉积，VEGF表达呈阴性。图像分析结果显示:痔疮组中VEGF的平均光密度为0.1853±0.0211，正常对照组中VEGF的平均光密度为0.1043±0.0117;痔疮组中VEGF的阳性面积率为0.3761±0.0527，正常对照组中VEGF的阳性面积率为0.0869±0.0183。见表1。

表1 VEGF在痔疮组和正常对照组中表达的平均光密度和阳性面积率（略）

注:* 痔疮组与正常对照组比较， P

4讨论

痔是肛垫病理性肥大、移位及肛周皮下血管丛血流淤滞形成的局部肿块。目前认为成痔的原因与解剖、感染、便秘、不良的排便习惯、饮食习惯、遗传、职业、疾病、妊娠和分娩等各种因素有关［1］。常见有以下几种原因: ①习惯性便秘，腹压增加; ②经常吃刺激性食物及饮酒;③慢性腹泻; ④门静脉压力增高; ⑤妊娠、盆腔肿瘤、排尿困难等; ⑥年老体弱、肌肉无力、组织松弛。“肛垫”又称痔的原发区，是痔现代概念的解剖生理学基础［2］，是肛管黏膜下为海绵状的血管组织，并有丰富的动、静脉吻合管，又称为直肠海绵体，是由血管、平滑肌、弹力纤维和结缔组织所构成的。肛垫上皮有精细的辨别觉，有多种化学性和机械性受体，可引发保护性反射，对维持正常排便活动有着极其重要的意义。肛垫黏膜下层有丰富的动静脉吻合管，使肛垫静脉丛的功能接近动脉血管。从18世纪开始，痔被认为是直肠下端或肛管存在丰富的静脉丛［3］，如果在一处或数处发生扩张或曲张，即成为痔，亦即痔是突出的静脉团，是各种原因造成的血管病变。血管内皮生长因子又称血管通透因子（Vascular permea-bility factor，VPF）或血管调理素（Vasculotropin），是1989年 Ferrara［4］等在牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先纯化出来的糖蛋白。随后在鼠垂体前叶肿瘤细胞系AtT20、人单核细胞、鼠神经胶质瘤细胞系等细胞培养液中也纯化出了VEGF蛋白。VEGF是已知最强的血管通透剂，可达组胺的50000倍，且不能被组胺抑制剂所阻断［5］。VEGF可以增加毛细血管后静脉和小静脉的通透性，其作用机制是:VEGF结合血管内皮细胞在管腔外侧VVO（vesiculo-vacuolar organelle）的细胞器上［6，7］，VEGF 作用后，引起 VVO囊液泡间膜的开启，促进大分子物质跨内膜转运;血管通透性的增加导致间质水肿，血液中的血浆蛋白、纤维蛋白质、液体等外渗，引起细胞外基质改变，为血管内皮迁移提供支架，在多种细胞因子和蛋白溶酶的协同作用下，迁移的细胞分裂增殖形成新生血管芽［8］。VEGF能特异性地促血管内皮细胞分裂增殖，促血管生成，同时增加血管通透性，使血管内成份渗漏，为血管内皮的迁移及血管形成提供基质。从我们的实验结果显示:痔疮组血管内皮细胞胞浆内可见较多棕黄色颗粒沉积，VEGF表达呈阳性;正常对照组血管内皮细胞胞浆内无棕黄色颗粒沉积，VEGF表达呈阴性。痔疮组血管内皮细胞内血管内皮生长因子表达明显高于正常组织血管内皮细胞，有显著性差异（ P

参考文献

1 范慧新，朱希强，胡安国，等. 复方银杏叶黄酮治疗痔疮的药效研究. 中国现代应用药学， 2004， 2l （3） :170～172.

2 胡林山，郭宏杰，李云捧，等. 愈痔膏的药理学研究. 河北中医， 2001， 23（8）:637～ 638.

3 王佑华，邴宇翔. 消痔栓的主要药效学研究. 湖北中医学院学报， 2001，3（3）:46～47.

4 Ferrara N， Henzel WJ. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growthfactor specific for vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun， 1989，161（2）:851～858.

5 Rini BI. VEGF-targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma. Oncologist， 2005，10（3）:191～197.

6 Dvorak AM， Feng D. The vesiculo-vacuolar organelle （VVO）. A new endothelial cell permeability organelle. Histochem Cytochem， 2001，49（4）:419～432.

7 Qu-Hong， Nagy JA， Senger DR. Ultrastructural localization of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor （VPF/VEGF） to the abluminal plasma membrane and vesiculovac-uolar organelles of tumor microvascular endothelium. Histochem Cytochem， 1995，43（4）:381～389.

基因组学的意义范文第3篇

一、基因工程在医学美容领域的应用

目前，基因工程在医学美容领域主要应用在两个方面：细胞因子的应用和核酸的应用。

其中细胞生长因子主要包括酸性成纤维生长因子AFGF、碱性成纤维生长因子BFGF、表皮生长因子EGF、重组转化生长因子RTGF等。这些生长因子的应用范围各有不同，都可以较好地应用于医学美容领域。

根据基因工程的研究结果，AFGF是作用最广泛的生长因子，是一类来源于中胚层和神经外胚层的具有广泛生物学活性的细胞生长因子，对组织创伤、神经系统疾病有突出的治疗效果。该因子可促进组织创伤愈合、血管生成、骨骼修复、溃疡愈合、眼晶状体再生、神经组织修复、神经突起的生长以及胚胎的发育与分化。应用在美容上，AFGF还具有美白作用。不仅如此，它还可以调控人体同源基因，指导性吸收核苷酸和核酸，达到外用内调的作用。

二、组织工程在医学美容领域的应用

组织工程是一门新兴的交叉学科，所涉及到的研究领域包括细胞生物学、免疫学、材料科学等。组织工程研究主要包括四个方面：种子细胞、生物材料、构建组织和器官的方法与技术以及组织工程的临床应用。

目前，临床上常用的组织修复途径大致有s?种，即：自体组织移植、异体组织移植和应用人工代用品。第一个组织工程产品人工皮肤已于1997年3月经美国FDA批准上市，这种产品是器官基因公司培养出来的，被称为“适移植”的活性皮肤，它由新生儿的包皮细胞培植而成，呈层状结构，与正常人的皮肤极为相似，能分泌人体皮肤胶原、生长因子和结构性蛋白，可与病人自身的皮肤很好地融合，不存在排异作用，就连病人自身的血管和色素也会逐渐转移到“适移植”活性皮肤中去，愈合不留瘢痕。人工皮肤的问世使整形美容的发展方向起了划时代的变化，从此，人体的皮肤缺陷不再需要从自身的皮肤移植。

我国在组织工程方面的贡献也是颇为显著的，1996年世界上第一个在裸鼠背上复制“人耳”形成人耳廓形态软骨的试验由我国科学家完成，引起国际医学界的轰动。目前，国内关于组织工程的研究对象主要是骨和软骨，其次为皮肤。

三、基因工程和组织工程交叉学科在医学美容领域的应用

基因工程和组织工程交叉学科在医学美容领域的应用集中表现在生物缓释材料在美容整形上的应用。

基因组学的意义范文第4篇

【关键词】癌；肝细胞；NF-κB；免疫组织化学；表达

文章编号：1009-5519（2008）12-1746-03 中图分类号：R73 文献标识码：A

核转录因子（NF）-κB是与免疫球蛋白κ轻链增强子B区结合，具有和某些基因上启动子区固定核苷酸序列结合而启动该基因转录的蛋白质。NF-κB是具有多向性调节作用的核转录因子，可调控多种基因(免疫、炎症反应、病毒和原癌基因)的转录表达[1]。激活的NF-κB参与癌症的启动、发生及发展过程，在炎症性相关的肝癌（HCC）发生发展中呈高表达，在肝细胞炎症与癌变间起桥梁作用，其中包括肝脏免疫炎症反应相关基因、肝炎病毒相关基因和原癌基因的转录表达。在肝癌组织中异常激活，可抑制细胞凋亡，促进肝细胞存活，与肝癌的发生发展密切相关[2]。本文采用免疫组织化学方法，分析了按自身配对法留取的肝癌患者术后肝癌的癌灶组织和癌周组织标本中NF-κB表达、胞内分布及其临床病理特征。

1 材料和方法

1.1 研究对象：于2005～2007年间，按自身配对法收取南通大学附属医院原发性肝癌患者35例(男29例，女6例)术后新鲜肝脏组织，分别留取肝癌切除后的癌灶组织、癌周组织(距癌灶边缘5 cm)各35份(每份约200 mg)，除部分作组织病理学检查外，其余置组织-85℃保存。35份标本中肝癌肿块直径≥5 cm 7例，

1.2 试剂与标本切片：兔抗人NF-κB多克隆抗体及S-P免疫组化试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司。新鲜肝组织标本经取材，以10％中尔马林固定，石蜡包埋，制成厚度4 μm的组织切片。

1.3 免疫组织化学分析NF-κB（S-P法）：NF-κB在癌组织和癌周组织中的表达均采用免疫组织化学S-P法。4 μm厚的组织切片按常规脱蜡、水化；双氧水阻断内源性过氧化物酶；高压加热法修复抗原；正常动物血清封闭非特异性结合；滴加NF-κB抗体，4 ℃过夜，磷酸盐缓冲液(PBS)漂洗；滴加生物素标记的第二抗体，室温孵育10 min，PBS漂洗；滴加链霉素抗生物素蛋白-过氧化酶，室温孵育10 min，PBS冲洗；滴加新鲜配制的四盐酸二氨基联苯胺(DAB)溶液，室温显色，蒸馏水洗涤；苏木素复染。无水乙醇脱水透明、封片。OLYMPUS BX 50光学显微镜观察、摄像。以0.01 mol/L PBS液(pH=7.5)分别替代一抗、二抗和SP试剂作阴性对照，已知表达NF-κB的肝癌组织作阳性对照。

1.4 NF-κB判断标准：肝组织中NF-κB表达强度，以阳性细胞数≥10%作为阳性判断标准，进而根据阳性细胞百分率分为NF-κB表达弱阳性(+)：阳性细胞数为10%～25%；NF-κB表达阳性(++)：阳性细胞数为26%～75%；NF-κB表达强阳性(+++)：阳性细胞数>75%。

1.5 统计学处理：以stata7.0统计软件分析和处理数据。计数资料以卡方检验或Fisher确切概率法分析和处理，以P

2 结果

2.1 肝癌组织中NF-κB表达的胞内分布与定位：肝癌组织及其癌周组织中NF-κB阳性表达呈棕黄色。癌组织中NF-κB表达呈巢状分布，深染，细胞胞浆和细胞胞核均呈阳性；而它对应的癌周组织NF-κB阳性表达，主要定位于胞浆，而细胞核无明显的阳性着色。镜下定性观察肝癌组织中NF-κB表达强度明显高于癌周组织。

2.2 肝癌与癌周组织中NF-κB表达差异：肝癌的癌灶组织与癌周组织中NF-κB表达差异见表1。

2.3 肝癌组织NF-κB表达的病理学特征分析：见表2。NF-κB在癌组织的阳性率为100%，其NF-κB表达强度与肿瘤的分化程度、肿瘤数目、HBsAg和肿瘤大小间的关系，经确切概率法分析，各组间均差异无显著性(P>0.05)。

2.4 癌旁组织NF-κB表达的病理学特征分析：癌旁组织中NF-κB表达与癌灶组织相比，表达强度低，有近1/3的癌旁组织中未见NF-κB的表达。NF-κB表达的病理学特征见表3，NF-κB在癌旁组织的阳性率为68.6%(24/35)，NF-κB表达强度与分化程度、肿瘤数目、HBsAg、肿瘤直径间的关系，经确切概率法分析，各组差异无显著性(P>0.05)。

3 讨论

NF-κB是一个具有广泛生物活性的转录因子，受多种信号途径调控，同时也调控多种信号途径，作为细胞内信号传递的一个枢纽参与多种生理过程的调控，其表达异常会导致机体的多种病理改变[3]。NF-κB主要存在于胞质中，与NF-κB抑制蛋白(IκB)家族成员结合，形成无活性的三聚体。当其受到细胞因子、有丝分裂原、病毒等刺激后，IκBα通过磷酸化、泛素化而降解，从而使NF-κB的核定位信号暴露，NF-κB进入到细胞核内，与靶基因的κB位点结合，从而发挥其转录调节作用[4]。NF-κB在炎症与肿瘤的联系中起作用，是调控癌细胞凋亡的主要因子，能调节肿瘤的血管生成与侵袭能力[5]。我们采用免疫组织化学方法，分析了人肝癌及癌周组织中NF-κB的组织分布及其临床病理特征。在众多被感染和炎症所活化的信号途径中，NF-κB也许是肿瘤促进机制中最重要的一环，因为NF-κB是抗凋亡基因表达的主要激活子。研究中发现NF-κB的表达阳性率在肝癌组织明显高于癌周组织，且阳性强度亦明显高于癌周组织，对照临床资料分析发现在肝癌组织中NF-κB的阳性率及强度与分化程度、肿瘤数目、肿瘤直径均未见统计学差异，是否与病例选择有关，还有待探讨。NF-κB表达的定位分析发现，在肝癌组织中有点灶状的胞核阳性，而在癌周组织未发现有胞核阳性，提示NF-κB在激活后进入胞核发挥其转录活性，从而参与肝癌的发生发展[6]。

HCC是由病毒、化学致癌物等多病因作用，因癌基因或癌相关基因激活、抗癌基因失活或胚胎期某些酶基因重新复活等诸多因素引起肝细胞生长失控而致癌变，经启动、促进、演变多阶段的发病过程，并与基因调控和表达等密切相关[7]。肝炎病毒(HBV和HCV)的慢性持续感染是肝癌发生的主要背景[8]。文献报道HBV病毒感染诱导和激活NF-κB表达，但在本组资料中仅分析NF-κB表达与HBsAg之间的关系，结果显示HBsAg阳性的病例癌组织与癌周组织NF-κB强度均有高于HBsAg阴性病例的趋势，在统计学上未见有明显差异。在肝癌组织中NF-κB表达与HBV复制的关系待进一步研究。

多基因、多阶段癌基因或抑癌基因变异，构成肝癌发生、发展的分子基础[9]。NF-κB表达，受多种信号途径调控，同时也调控多种信号途径，作为细胞内信号传递的一个枢纽参与多种生理过程的调控。肝癌发生过程中NF-κB过度表达，参与了肝癌的发生、发展[10]。NF-κB通过上调抗凋亡基因的表达等作用抑制细胞凋亡，从而参与肿瘤的发生发展，其在调控肿瘤的发生发展及凋亡的复杂信号网络中处于中心环节，在肝细胞炎症与癌变间起桥梁的关键作用，因此有望成为临床上肝癌基因治疗的理想靶点。

参考文献：

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[2] 姚登福，苏小琴.肝细胞核因子-κB异常激活与肝细胞癌变[J].中华肝脏病杂志，2006，14（7）：539.

[3] Karin M，Greten FR. NF-kappa B: linking inflammation and immuni-ty to cancer development and progression[J].Nat Rev Immunol，2005，5：749.

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[9] Thorgeirsson SS，Grisham JW.Molecular pathogenesis of human hep-atocellular carcinoma[J]. Nat Genet，2002，31：339.

基因组学的意义范文第5篇

药物基因组学是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的药物遗传学研究的新领域，主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间关系的学科。

基因多态性是药物基因组学的研究基础。药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道作为药物作用的靶，是药物基因组学研究的关键所在。基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响麻醉药物的作用。

基因多态性对药代动力学的影响主要是通过相应编码的药物代谢酶及药物转运蛋白等的改变而影响药物的吸收、分布、转运、代谢和生物转化等方面。与麻醉药物代谢有关的酶有很多，其中对细胞色素-P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。基因多态性对药效动力学的影响主要是受体蛋白编码基因的多态性使个体对药物敏感性发生差异。

苯二氮卓类药与基因多态性：咪唑安定由CYP3A代谢，不同个体对咪唑安定的清除率可有五倍的差异。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代谢，基因的差异在临床上可表现为用药后镇静时间的延长。

吸入麻醉药与基因多态性：RYR1基因变异与MH密切相关，现在已知至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH有关。氟烷性肝炎可能源于机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反应。

神经肌肉阻滞药与基因多态性：丁酰胆碱酯酶是水解琥珀酰胆碱和美维库铵的酶，已发现该酶超过40种的基因多态性，其中最常见的是被称为非典型的（A）变异体，与用药后长时间窒息有关。

镇痛药物与基因多态性：μ-阿片受体是阿片类药的主要作用部位，常见的基因多态性是A118G和G2172T。可待因和曲马多通过CYP2D6代谢。此外，美沙酮的代谢还受CYP3A4的作用。儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)基因与痛觉的产生有关。

局部麻醉药与基因多态性：罗哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代谢。CYP1A2的基因多态性主要是C734T和G2964A，可能影响药物代谢速度。

一直以来麻醉科医生较其它专业的医疗人员更能意识到不同个体对药物的反应存在差异。麻醉药的药物基因组学研究将不仅更加合理的解释药效与不良反应的个体差异，更重要的是在用药前就可以根据病人的遗传特征选择最有效而副作用最小的药物种类和剂型，达到真正的个体化用药。

能够准确预测病人对麻醉及镇痛药物的反应，一直是广大麻醉科医生追求的目标之一。若能了解药物基因组学的基本原理，掌握用药的个体化原则，就有可能根据病人的不同基因组学特性合理用药，达到提高药效，降低毒性，防止不良反应的目的。本文对药物基因组学的基本概念和常用麻醉药的药物基因组学研究进展进行综述。

一、 概述

二十世纪60年代对临床麻醉过程中应用琥珀酰胆碱后长时间窒息、硫喷妥钠诱发卟啉症及恶性高热等的研究促进了药物遗传学（Pharmacogenetics）的形成和发展，可以说这门学科最早的研究就是从麻醉学开始的。

药物基因组学(Phamacogenomics)是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的药物遗传学研究的新领域，主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间的关系。它是以提高药物的疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应，并由此开发新的药物和用药方法的科学。

1959年Vogel提出了“药物遗传学”，1997年Marshall提出“药物基因组学”。药物基因组学是药物遗传学的延伸和发展，两者的研究方法和范畴有颇多相似之处，都是研究基因的遗传变异与药物反应关系的学科。但药物遗传学主要集中于研究单基因变异，特别是药物代谢酶基因变异对药物作用的影响；而药物基因组学除覆盖药物遗传学研究范畴外，还包括与药物反应有关的所有遗传学标志，药物代谢靶受体或疾病发生链上诸多环节，所以研究领域更为广泛[1，2，3]。

二、基本概念

1．分子生物学基本概念

基因是一个遗传密码单位，由位于一条染色体(即一条长DNA分子和与其相关的蛋白)上特定位置的一段DNA序列组成。等位基因是位于染色体单一基因座位上的、两种或两种以上不同形式基因中的一种。人类基因或等位基因变异最常见的类型是单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism，SNP)。目前为止，已经鉴定出13 000 000多种SNPs。突变和多态性常可互换使用，但一般来说，突变是指低于1%的群体发生的变异，而多态性是高于1%的群体发生的变异。

2．基因多态性的命名法：

(1)数字前面的字母代表该基因座上最常见的核苷酸(即野生型)，而数字后的字母则代表突变的核苷酸。例如：μ阿片受体基因A118G指的是在118碱基对上的腺嘌呤核苷酸(A)被鸟嘌呤核苷酸(G)取代，也可写成118A/G或118A>G。

(2)对于单个基因密码子导致氨基酸转换的多态性编码也可以用相互转换的氨基酸的来标记。例如：丁酰胆碱酯酶基因多态性Asp70Gly是指此蛋白质中第70个氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。

三、药物基因组学的研究内容

基因多态性是药物基因组学的研究基础。药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道及基因本身作为药物作用的靶，是药物基因组学研究的关键所在。这些基因编码蛋白大致可分为三大类:药物代谢酶、药物作用靶点、药物转运蛋白等。其中研究最为深入的是麻醉药物与药物代谢酶CYP45O酶系基因多态性的相关性[1，2，3]。

基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响药物作用，对于临床较常用的、治疗剂量范围较窄的、替代药物较少的麻醉药物尤其需引起临床重视。

（一）基因多态性对药物代谢动力学的影响

基因多态性对药物代谢动力学的影响主要是通过相应编码的药物代谢酶及药物转运蛋白等的改变而影响药物的吸收、分布、转运、代谢和生物转化等方面[3，4，5，6]。

1、药物代谢酶

与麻醉药物代谢有关的酶有很多，其中对细胞色素-P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。

（1）细胞色素P-450（CYP45O）

麻醉药物绝大部分在肝脏进行生物转化，参与反应的主要酶类是由一个庞大基因家族编码控制的细胞色素P450的氧化酶系统，其主要成分是细胞色素P-450（CYP45O）。CYP45O组成复杂，受基因多态性影响，称为CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反应CYP45O基因超家族内的进化关系的统一命名法：凡CYP45O基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（Family），以CYP后标阿拉伯数字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%为同一亚族（Subfamily），在家族表达后面加一大写字母，如CYP2D；每一亚族中的单个变化则在表达式后加上一个阿拉伯数字，如CYP2D6。

（2）丁酰胆碱酯酶

麻醉过程中常用短效肌松剂美维库铵和琥珀酰胆碱，其作用时限依赖于水解速度。血浆中丁酰胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)是水解这两种药物的酶，它的基因变异会使肌肉麻痹持续时间在个体间出现显著差异。

2、药物转运蛋白的多态性

转运蛋白控制药物的摄取、分布和排除。P-糖蛋白参与很多药物的能量依赖性跨膜转运，包括一些止吐药、镇痛药和抗心律失常药等。P-糖蛋白由多药耐药基因（MDR1）编码。不同个体间P-糖蛋白的表达差别明显，MDR1基因的数种SNPs已经被证实，但其对临床麻醉的意义还不清楚。

（二）基因多态性对药物效应动力学的影响

麻醉药物的受体（药物靶点）蛋白编码基因的多态性有可能引起个体对许多药物敏感性的差异，产生不同的药物效应和毒性反应[7，8]。

1、蓝尼定受体-1（Ryanodine receptor-1，RYR1）

蓝尼定受体-1是一种骨骼肌的钙离子通道蛋白，参与骨骼肌的收缩过程。恶性高热（malignant hyperthermia，MH）是一种具有家族遗传性的、由于RYR1 基因异常而导致RYR1存在缺陷的亚临床肌肉病，在挥发性吸入麻醉药和琥珀酰胆碱的触发下可以出现骨骼肌异常高代谢状态，以至导致患者死亡。

2、阿片受体

μ-阿片受体由OPRM1基因编码，是临床使用的大部分阿片类药物的主要作用位点。OPRM1基因的多态性在启动子、内含子和编码区均有发生，可引起受体蛋白的改变。吗啡和其它阿片类药物与μ-受体结合而产生镇痛、镇静及呼吸抑制。不同个体之间μ-阿片受体基因的表达水平有差异，对疼痛刺激的反应也有差异，对阿片药物的反应也不同。

3、GABAA 和 NMDA受体

γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体是递质门控离子通道，能够调节多种麻醉药物的效应。GABAA受体的亚单位（α、β、γ、δ、ε和θ）的编码基因存在多态性（尤其α和β），可能与孤独症、酒精依赖、癫痫及精神分裂症有关，但尚未见与麻醉药物敏感性有关的报道。N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的多态性也有报道，但尚未发现与之相关的疾病。

（三）基因多态性对其它调节因子的影响

有些蛋白既不是药物作用的直接靶点，也不影响药代和药效动力学，但其编码基因的多态性在某些特定情况下会改变个体对药物的反应。例如，载脂蛋白E基因的遗传多态性可以影响羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）的治疗反应。鲜红色头发的出现几乎都是黑皮质素-1受体（MC1R）基因突变的结果。MC1R基因敲除的老鼠对麻醉药的需求量增加。先天红发妇女对地氟醚的需要量增加，热痛敏上升而局麻效力减弱。

四、苯二氮卓类药与基因多态性

大多数苯二氮卓类药经肝脏CYP45O代谢形成极性代谢物，由胆汁或尿液排出。常用的苯二氮卓类药物咪唑安定就是由CYP3A代谢，其代谢产物主要是1-羟基咪唑安定，其次是4-羟基咪唑安定。在体实验显示不同个体咪唑安定的清除率可有五倍的差异。

地西泮是另一种常用的苯二氮卓类镇静药，由CYP2C19和CYP2D6代谢。细胞色素CYP 2C19的G681A多态性中A等位基因纯合子个体与正常等位基因G纯合子个体相比，地西泮的半衰期延长4倍，可能是CYP2C19的代谢活性明显降低的原因。A等位基因杂合子个体对地西泮代谢的半衰期介于两者之间。这些基因的差异在临床上表现为地西泮用药后镇静或意识消失的时间延长[9，10]。

五、吸入麻醉药与基因多态性

到目前为止，吸入麻醉药的药物基因组学研究主要集中于寻找引起药物副反应的遗传方面的原因，其中研究最多的是MH。药物基因组学研究发现RYR1基因变异与MH密切相关，现在已知至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH有关。

与MH不同，氟烷性肝炎可能源于机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反应，但其发生机制还不十分清楚 [7，11]。

六、神经肌肉阻滞药与基因多态性

神经肌肉阻滞药如琥珀酰胆碱和美维库铵的作用与遗传因素密切相关。血浆中丁酰胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)是一种水解这两种药物的酶，已发现该酶超过40种的基因多态性，其中最常见的是被称为非典型的（A）变异体，其第70位发生点突变而导致一个氨基酸的改变，与应用肌松剂后长时间窒息有关。如果丁酰胆碱酯酶Asp70Gly多态性杂合子(单个等位基因)表达，会导致胆碱酯酶活性降低，药物作用时间通常会延长3～8倍；而丁酰胆碱酯酶Asp70Gly多态性的纯合子(2个等位基因)表达则更加延长其恢复时间，比正常人增加60倍。法国的一项研究表明，应用多聚酶链反应（PCR）方法，16例发生过窒息延长的病人中13例被检测为A变异体阳性。预先了解丁酰胆碱酯酶基因型的改变，避免这些药物的应用可以缩短术后恢复时间和降低医疗费用[6，12]。

七、镇痛药物与基因多态性

μ-阿片受体是临床应用的阿片类药的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在两种常见μ-阿片受体基因变异，即A118G和G2172T。A118G变异型使阿片药物的镇痛效力减弱。另一种阿片相关效应—瞳孔缩小，在118G携带者明显减弱。多态性还可影响阿片类药物的代谢。

阿片类药物的重要的代谢酶是CYP2D6。可待因通过CYP2D6转化为它的活性代谢产物－吗啡，从而发挥镇痛作用。对33名曾使用过曲马多的死者进行尸检发现，CYP2D6等位基因表达的数量与曲马多和O－和N－去甲基曲马多的血浆浓度比值密切相关，说明其代谢速度受CYP2D6多态性的影响。除CYP2D6外，美沙酮的代谢还受CYP3A4的作用。已证实CYP3A4在其它阿片类药如芬太尼、阿芬太尼和苏芬太尼的代谢方面也发挥重要作用。

有报道显示儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)基因与痛觉的产生有关。COMT是儿茶酚胺代谢的重要介质，也是痛觉传导通路上肾上腺素能和多巴胺能神经的调控因子。研究证实Val158Met COMT基因多态性可以使该酶的活性下降3～4倍。Zubieta等报道，G1947A多态性个体对实验性疼痛的耐受性较差，μ-阿片受体密度增加，内源性脑啡肽水平降低[13～16]。

八、局部麻醉药与基因多态性

罗哌卡因是一种新型的酰胺类局麻药，有特有的S-(-)-S对应体，主要经肝脏代谢消除。罗哌卡因代谢产物3-OH-罗哌卡因由CYP1A2代谢生成，而4-OH-罗哌卡因、2-OH-罗哌卡因和2-6-pipecoloxylidide (PPX)则主要由CYP3A4代谢生成。CYP1A2的基因多态性主要是C734T和G2964A。Mendoza等对159例墨西哥人的DNA进行检测，发现CYP1A2基因的突变率为43%。Murayama等发现日本人中CYP1A2基因存在6种导致氨基酸替换的SNPs。这些发现可能对药物代谢动力学的研究、个体化用药具有重要意义[17，18，19]。

九、总结与展望