基因组学的概念
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基因组学的概念范文第1篇
一、人类基因组计划与基因组学
在荣膺1962年诺贝尔生理学医学奖的沃森(JamesDeweyWatson)、克里克(FrancisHarryComp?tonCrick)和威尔金斯（MauriceHughFrederickWilkins),于1953年发现DNA双螺旋结构之后。相继于1958年和1980年罕见地两次荣获诺贝尔化学奖的桑格（FrederickSanger),先后完整定序了胰岛素的氨基酸序列和发明很重要的DNA测序方法，这些划时代的杰出成就于20世纪后半叶完全“打开了分子生物学、遗传学和基因组学研究领域的大门”。于是20世纪80年代形成了基因组学，在随后20世纪90年代人类基因组计划实施并取得很大进展后，基因组学取得了惊人的长足进展。
基因（gene)是DNA(脱氧核糖核酸）分子上具有遗传特征的特定核苷酸序列的总称，系具有遗传物质的DNA分子片段。基因位于染色体上，并在染色体上呈线性排列。基因不仅可以通过复制把遗传信息传递给下一代，还可以使遗传信息得到表达。例如不同人种之间头发、肤色、眼睛、鼻子等不同，是基因差异所致。基因是生命遗传的基本单位，不仅是决定生物性状的功能单位，还是一个突变单位和交换单位。由30亿个碱基对组成的人类基因组，蕴藏着生命的奥秘。
基因组（genomes)是一个物种的完整遗传物质，包括核基因组和细胞质基因组。即基因组是生物体内遗传信息的集合，是某个特定物种细胞内全部DNA分子的总和。显然原先只关注单个基因是远远不够的，应当深入研究整个基因组，于是产生了基因组学。
基因组学（genomics)是专门从分子水平系统研究整个基因组的结构（以全基因组测序为目标）、功能（以基因功能鉴定为目标）以及比较（基于基因组图谱和序列分析对已知基因和基因的结构进行比较）的分支学科。基因组学着眼于研究并解析生物体整个基因组的所有遗传信息，突出特点是必须以整个基因组为研究对象，而不是只研究单个基因；同时还要研究如何充分利用基因在各个领域发挥作用。基因组学概括起来涉及基因作图、测序和整个基因组功能分析的遗传学问题。这门分支学科交叉融合了分子生物学、计算机科学、信息科学等,并以全新视角探究生长与发育、遗传与变异、结构与功能、健康与疾病等生物医学基本问题的分子机制，同时提供基因组信息以及相关数据系统加以利用，进而解决生物、医学和生物技术以及相关产业领域的有关问题[3]。基因组学的主要目标包括认识基因组的结构、功能及进化规律，阐明整个基因组所涵盖遗传物质的全部信息及相互关系，为最终充分合理利用各种有效资源，以提供预防和治疗人类疾病的科学依据。
人类基因组计划（humangenomeproject，HGP)的确立和实施极大地促进了基因组学的发展。人类基因组计划的提出，可追溯到寻求新方法解决日本广岛长崎原子弹幸存者及其后代的基因突变率检测低于预期问题。1984年12月美国能源部资助召开的环境诱变和致癌物防护国际会议,第一次提出测定人体基因和全部DNA序列，并检测所有的突变,计算真实的突变率。1985年6月，美国能源部正式提出了开展人类基因组测序工作，形成了“人类基因组计划(HGP)”的初步草案。历经几年酝酿与论证，1988年美国国会批准拨款，支持这一被誉为完全可以与“曼哈顿原子弹计划”、“阿波罗登月计划”并列相比美的宏伟科学计划。1990年正式启动后，陆续扩展成为美国、英国、法国、德国、日本和中国共同参加的国际性合作计划。2000年人类基因组工作框架图（草图）完成，是人类基因组计划成功的标志。
HGP这项规模宏大，跨国家又跨学科的大科学探索工程。旨在测定组成人类染色体（指单倍体）中所包含的30亿个碱基对所组成的核苷酸序列，从而绘制人类基因组图谱，并且辨识其载有的基因及其序列，达到破译人类遗传信息，解码生命奥秘，探索人类自身的生、老、病、死规律，揭示疾病产生机制以提供疾病诊治的科学依据。截至2005年，人类基因组计划的测序工作已经完成，但基因组学等研究工作一直在不断深人和扩展。例如，2006年启动了肿瘤基因组计划力求揭示人类癌症的产生机制以及癌症预防与治疗的新理念。当下已经迈进后基因组时代，从揭示生命所有遗传信息转移到在分子整体水平上对功能的研究（功能基因组学）。21世纪的生命科学以新姿态和新方法阔步向着纵深发展，同时有力推进了基础与临床医学、生物信息学、计算生物学、社会伦理学等相关学科的蓬勃发展。为促进这些相关学科及其应用的更好发展，尤其推动在人类健康与疾病、个性化医疗、农业、环境、微生物等诸多领域的广泛应用，自2006年以来巳经召开了十届国际基因组学大会（ICG)。第10届国际基因组学大会于2015年10月在中国深圳举行,特别就临床基因组学、生育健康、癌症、衰老、精准医疗、人工智能与健康、农业基因组学、合成生物学、生命伦理和社会影响、相关组学及生物产业等热点问题进行深人研讨，展现了相关组学的旺盛活力。
二、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等与基因组学相辅相成
基因组学作为研究生物基因组的组成，组内各基因的精确结构、相互关系及表达调控的科学，又必须从系统生物学角度与方法，着眼于整体出发去研究人类组织细胞结构、基因、蛋白质及其分子间相互作用，并通过整体分析研究人体组织器官的功能代谢状态，从而才能更有效地探索解决人类疾病发生机制及其诊治与保健问题。
虽然人类基因组图揭示了人类遗传密码，而对生命活动起调节作用的是蛋白质。基因组研究本身不能体现蛋白质的表达水平、表达时间、存在方式以及蛋白质自身独特活动规律等。因此，自从基因和基因组学问世以后，分子生物学的组学大家庭中，不断延伸分化形成了相互密切关联的转录组学（tmnscrip-tomics)、蛋白质组学（proteomics)、代谢组学（metabo-lomics),以及脂类组学（lipidomics)、免疫组学（lmmu-nomics)、糖组学（glycomics)、RNA组学（RNAomics)等,这些相互密切关联的组学构成丰富的系统生物学以及组学生物技术基础。
转录组学是一门在整体水平上研究细胞中基因转录情况以及转录调控规律的分支学科。也即转录组学是从RNA水平研究基因表达的情况。转录组即一个活细胞所能转录出来的所有RNA的总和，是研究细胞表型和功能的一个重要手段。可见在整体水平上研究所有基因转录及转录调控规律的转录组学，乃是功能基因组学研究的重要组成部分。
蛋白质组（proteome)是指一个基因、一个细胞或组织所表达的全部蛋白质。而蛋白质组学研究不同时间、空间发挥功能的特定蛋白质及其群体;从蛋白质水平上研究蛋白质表达模式和功能模式及其机制、调节控制及蛋白质群体中各个组分。蛋白质组本质上指的是在大规模水平上研究蛋白质的特征，包括蛋白质的表达水平，翻译后的修饰，蛋白与蛋白相互作用等，由此获得蛋白质水平上的关于疾病发生，细胞代谢等过程的整体而全面的认识。基因组相对稳定，而蛋白质组是动态的概念。研究蛋白质组学是基因组学研究不可缺少的后续部分,也即生命科学进人后基因时代的特征。
代谢组学的概念源于代谢组，代谢组是指某一生物或细胞在一特定生理时期内所有的低分子量代谢产物。代谢组学则是对某一生物或细胞在一特定生理时期内所有低分子量代谢产物同时进行定性和定量分析的一门新分支学科。代谢组学以组群指标分析为基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模与系统整合为目标的系统生物学的一个分支。继基因组学和蛋白质组学之后新发展起来的代谢组学，是借助基因组学和蛋白质组学的研究思想，对生物体内所有代谢物进行定量分析，并寻找代谢物与生理病理变化的相对关系。基因组学和蛋白质组学分别从基因和蛋白质层面探寻生命的活动，而实际上细胞内许多生命活动是发生在代谢物层面的。因此有研究者认为“基因组学和蛋白质组学告诉你什么可能会发生，而代谢组学则告诉你什么确实发生了”。所以，代谢组学迅速发展并渗透到诸多领域，例如疾病诊断、医药研制开发、营养食品科学、毒理学、环境学、植物学等与人类健康密切相关的各领域。
三、放射组学在交叉融合中应运而生
2015年是伦琴发现X射线120周年，正如简明不列颠百科全书所评价：X射线的发现“宣布了现代物理学时代的到来，使医学发生了革命”W。近40多年来计算机科学技术的交叉融合，以X射线透射开始并不断拓展许多种类型的医学成像技术，又经历了数字化革命而呈现出跨越式发展。数字化医学影像学已经成为现代医学不可或缺的重要手段和必不可少的组成部分。医学影像学在保健査体、疾病预防、疾病筛査、早期诊断、病情评估、治疗方法选择、康复疗效评价等，以及生命科学研究方面发挥了越来越大的不可替代作用。随着多排螺旋CT、双源CT、能谱CT、磁共振成像（MRI)、单光子和正电子计算机断层显像（SPECT与PET)、图像融合一体机成像(PET/CT等等）诸多影像医学新设备、新技术、新方法层出不穷，医学影像学巳经从结构成像发展到功能成像，又迈向分子影像学的新阶段。尤其进人21世纪后，分子影像学方兴未艾地蓬勃发展，已经成为分子生物学的重要手段。当前数字化医学影像学所形成的大数据又密切关联到相关基因组学，应运而生了放射组学（radiomicsV）。如果说20世纪驱动医学影像学的发展主要是依靠物理学和计算机科学技术、电子工程科学技术等，而21世纪则迫切需要与医学、分子生物学（包括基因组学等诸多组学）等相关学科进一步深人交叉融合相辅相成。
放射组学（亦有称之为影像组学）、分子影像学完全是与基因组学、蛋白质组学等相关组学彼此关联并相互促进而不断发展的。整合各种技术实现运用影像学手段显示人体组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子,并能反映活体状态下分子水平变化，从而对其生物学行为在分子影像层面进行定性和定量研究，无论在人体保健与疾病的诊断治疗，或者在药物研究开发，以及在基因功能分析与基因治疗研究等方面，都凸显了巨大优势和良好前景。
包含分子影像学的数字化医学影像学迅速发展，可提供越来越丰富的多层次医学影像数据资料，显然必须加以深度发掘并充分利用这些极其庞大的数字化信息。通过放射组学研究，解码隐含在医学影像信息中的因患者的细胞、生理、遗传变异等多因素共同决定的综合影像信息，并客观且定量化将其内涵呈现在临床诊治、预后分析的整个过程，这无疑会成为临床医学具有重大意义的革命。应运而生的放射组学，就是致力于应用大量的自动化数据特征化算法将感兴趣区域（regionofinterest,R0I)的影像数据转化为具有高分辨率的可发掘的特征空间数据。数据分析是对大量的影像数据进行数字化的定量高通量分析，得到高保真的目标信息来综合评价肿瘤的各种表型（phenotypes),包括组织形态、细胞分子、基因遗传等各个层次。例如近期文献报道，放射组学可揭示肿瘤预测性的信号，能够捕获肿瘤内在的异质性，并与潜在的基因表达类型相关联。
美国的国家癌症研究所（NationalCancerInstitu?te,NCI),已经建立量化研究网络（quantitativere?searchnetwork,QIN)，旨在共享数据、算法和工具，以加速影像信息量化的合作研究网络U5]。他们将放射组学的建设及应用框架分为5部分:①图像的获取及重建;②图像分割及绘制；③特征的提取和量化；④数据库建立及共享；⑤个体数据的分析。当然这些均是很有挑战性的工作。
放射组学通过标准化的图像获取以及自动化的图像分析等,能为疾病的诊断、预后及预测提供有价值的信息。近期的研究还提示放射组学能有效预测不同患者中的肿瘤基因异质性等，可见放射组学有着广阔应用前景。四、发展相关组学更好共促精准医疗
从基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等2直到新形成的放射组学，均是在相关学科交叉融合中，当条件与时机发展到一定程度而瓜熟蒂落催生。
这些相互关联的组学全部都兼备着学科分化以及整合的特色。学科交叉融合根据发展需要分化催生出4新分支，而所有这些组学分支学科又都从系统生物学角度出发，注重对形成的分支学科自身整体开展研I究。正是如此辩证统一的现代科技发展特点，如同DNA的螺旋结构一样在不断深化中而螺旋式上升，7推动科学技术向更深层次和更高水平发展。
基因组学的概念范文第2篇
【关键词】 药物基因组学 个体化用药 遗传多态性 疗效 毒副作用
早在20世纪50年代我们就知道遗传因素对药物反应的影响，典型的例子是蚕豆病，该病因遗传缺陷导致葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，或活性低下，引起一系列生化代谢异常，一般情况下患者无症状，但在吃蚕豆或使用抗疟药伯氨喹啉类及其他具有强氧化作用的药物后就会出现急性溶血反应；再有就是异烟肼的乙酰化作用，因个体乙酰化速度不同，导致不同个体使用同等剂量异烟肼时出现疗效差异，甚或发生毒副反应的现象。20世纪90年代，药物基因组学的出现使我们对不同个体用药后的药物反应差异有了更深入了解，对很多以前难以解释的药物反应现象有了合理的解释，对指导临床合理用药也有了更加科学的依据。
1 药物基因组学的概念
药物基因组学是基因功能学与分子药理学的有机结合，是研究基因序列变异及其药物不同反应的科学，以药物效应及安全性为目标，运用已知的基因理论研究各种基因突变与药效及安全性的关系，药物基因组学强调个体化；通过它可为患者或者特定人群寻找合适的药物及恰当的剂量，改善病人的治疗效果。
2 药物基因组学的临床意义
药物基因组学的研究涉及储多药物，本文仅以以下两类药物的基因组学研究成果来表述基因组学对指导临床用药的意义。
2.1氨基糖苷类药物与耳聋
氨基糖苷类抗生素自1945年问世以来，因其杀菌作用强、抗菌谱较宽且价格低廉而在临床上广为应用，但其致耳聋的毒性反应也一直困扰着全世界的医生。我国有听力残疾2000万人，其中60%～80%为氨基糖苷类药物中毒所致。
氨基糖苷类抗生素致聋可分为两类，一类因接受了毒性剂量而致聋；另一类则与遗传因素相关。国内外学者均证实：线粒体基因第1555位点A-G的均值性点突变和氨基糖苷类诱导的耳聋关系非常密切。[1]即带有线粒体A1555G点突变基因，哪怕是仅接受常规剂量或仅一次接触氨基糖苷类即可致不可逆的听力损失。这类耳聋占全部氨基糖苷类抗生素致聋患者的30%左右。目前，我国已绘制出不同于西方国家的耳聋基因突变谱，也已开发出针对中国人的耳聋基因芯片检测体系。如能在新生儿出生时或出生后3天内采集脐带血或足跟血筛查聋病易感基因，[2]使易感基因携带者终生避免使用氨基糖苷类药物，则可避免“一针致聋”的悲剧。
2.2抗高血压药物的选择与剂量
原发性高血压的发生与环境因素（生活习惯、烟酒嗜好等）和遗传因素关系密切。目前，临床常用的抗高血压药可分为五类：利尿药、β-受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断药和钙通道阻滞药，大多数情况下医生制定治疗方案主要根据病人的年龄、体重、高血压程度、有无并发症等，凭经验、试验性地选择药物和药物剂量，较少考虑遗传因素，很多高血压病人虽已用药，但并未能取得满意疗效。药物基因组学的研究发现：抗高血压药物的疗效与药物遗传多态性有密切关系，如能在用药前测定病人的基因类型，有目的地选择药物和药物剂量，既可使疾病得到及时有效的治疗、减少不良反应的发生，也能减少医疗费用的支出。
2.2.1β-受体阻断药 β-受体阻断药通过降低交感神经功能产生降压作用。影响大部分β-受体阻断药代谢的酶是细胞色素P450酶(CYP)系中的CYP2D6，该酶具有遗传多态性，其基因变异可高度影响CYP2D6的活性。[3]CYP2D6可分为弱代谢型(PM)、中间代谢型(IM)、强代谢型(EM)和超强代谢型(UEM) 4种表型。PM的发生是由于CYP2D6基因突变造成酶活性的缺陷，此型患者代谢药物的能力下降，可导致血药浓度过高， 易诱发严重的不良反应如支气管哮喘、心血管疾病，甚至死亡，对此基因型病人，临床用药应减少药量。IM型者属于强代谢者中较弱的一部分，因基因突变导致酶活性略微降低，此类病人用药也应适当减少剂量。EM是正常人群的代谢表型，故临床上使用常规治疗剂量有效。UEM则是由于出现CYP2D6的多基因拷贝，使酶蛋白高度表达，导致酶活性的显著增高，此基因型代谢药物能力强，从而使血药浓度降低而达不到治疗效果，故应适当增加药量，[4]或改用其他药物。
药效学机制对β-受体阻断药反应的影响较药动学机制更为重要。体内β-受体的数量和受体对药物敏感性的变化是造成个体对β-受体阻断药反应差异的主要原因之一。[5]目前已知β1-受体存在两种突变， 一种位于受体蛋白N端49位，由甘氨酸取代丝氨酸(Ser49Gly)，另一种位于C端389位，由甘氨酸取代精氨酸(Arg389Gly)。研究表明：突变型纯合子( Gly 49 及Gly389) 对β-受体阻断药反应都不及野生型。[4]也就是说，由于基因突变，导致患者对β-受体阻断药的敏感性下降；另一方面，遗传背景不同的种族对β-受体阻断药或激动药的敏感性也存在着差异，[5]这些差异都影响到β-受体阻断药临床应用时的剂量选择。
2.2.2噻嗪类利尿药 噻嗪类利尿药是最常用的基础降压药物，其降压原理是促进钠水排出，减少有效血容量，并扩张外周血管使血压下降。与噻嗪类利尿药降压作用个体差异相关的基因有：α-内收蛋白（α-adducin）、血管紧张素转换酶（ACE）的基因、G蛋白基因、编码WNK酶的基因，此外， NO酶、E298D 突变也与噻嗪类利尿药的降压效果有关。[4]
目前发现α-Adducin 具功能意义的突变为G460T，大量的研究表明， 含至少1个460T突变基因的患者使用利尿药的近期效应是血压(包括平均动脉压)下降幅度更大， 而远期效应则表现为相对其他降压药物而言更明显的降低心肌梗死和中风的发生率。[4]国内有学者[6]报道：ACE基因I/D多态性和氢氯噻嗪的降压作用密切相关，但目前研究结果还不太一致。有报道说：对同时携带ACE的I型等位基因及adducin的Trp460等位基因的患者氢氯噻嗪的疗效最好，而携带ACE的D/D等位基因及adducin的Gly/Trp等位基因的患者用氢氯噻嗪治疗后血压下降最少，[7]所以临床用药时如能联合分析ACE和α-adducin两方面的基因多态性，则有助于预测利尿剂的疗效。
2.2.3血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) ACEI的降压作用主要通过抑制周围和组织中的ACE，使血管紧张素II生成减少，同时抑制缓激肽酶使缓激肽降解减少，而达到降压目的。ACEI与基因多态性关系的研究主要集中在RAAS，多态位点包括ACE基因I/D、AGT基因M235T和血管紧张素II- I型受体（AT1R）基因A1166C。[8]其中研究最广泛的是ACE基因I/D多态性，用卡托普利、依那普利、赖诺普利和培垛普利研究ACEI抗高血压的疗效，研究结果并不一致，说明：原发性高血压患者对ACEI类药物反应的差异部分由遗传因素决定。有人发现AT1基因多态性(A1166C)与ACEI类药物的降压疗效相关，且此相关性在老年患者和超体重患者中尤为明显。[7]
2.2.4血管紧张素Ⅱ受体阻滞药 沙坦类降压药主要通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体，降低外周血管阻力，产生降压作用。沙坦类药物在体内主要依靠CYP2C9代谢， 该基因突变使酶活性明显下降，毒性增加， 疗效降低。另外， CYP11B2 的多态性被证实与血管紧张素Ⅱ受体阻滞药的降压效果相关，该基因突变引起机体对血管紧张素Ⅱ受体阻滞药敏感性增加， 表现为收缩压下降较无突变型明显。[4]
2.2.5钙通道阻滞药(CCI) 钙通道阻滞药是近30年来广泛应用于临床的一类治疗心血管疾病的药物，通过阻滞钙离子L通道， 抑制血管平滑肌及心肌钙离子内流， 从而使血管平滑肌松弛心肌收缩力降低， 使血压下降。钙通道阻滞药在体内的代谢主要依靠CYP3A，该基因突变可引起CYP3A酶活性下降，可导致体内血药浓度增加， 药物的毒性也相应增加， 故应适当减少药物的用量。[4]
3 展望
药物基因组学经过十几年的发展，在药物代谢、转运和药理作用的基因多态性的研究有很大的进展。在有些药物上有重大突破，如氨基糖苷类的耳聋问题，但更多的药物研究还都处在起步阶段，有待于更加深入的研究。相信随着病理、药理机制研究的深入、药物基因组学研究方法及新技术的不断的完善，以及个体化用药基因芯片的研发，不久的将来，很多药物都可以实现以基因为导向、“量体裁衣”式的个体化用药治疗模式，使临床用药更具针对性、高效性和安全性，实现治疗学上按基因选药的个体化用药的飞跃。 参 考 文 献
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[2]王秋菊.新生儿听力筛查 期待基因检测加盟[N]. 健康报，2009-08-07.
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基因组学的概念范文第3篇
蛋白质组学简介
蛋白质组（Proteome）一词，源于蛋白质（protein）与 基因组（genome）两个词的组合，意指“一种基因组所表达的全套蛋白质”，即包括一种细胞乃至一种生物所表达的全部蛋白质。蛋白质组学本质上指的是在大规模水平上研究蛋白质的特征，包括蛋白质的表达水平，翻译后的修饰，蛋白与蛋白相互作用等，由此获得蛋白质水平上的关于疾病发生，细胞代谢等过程的整体而全面的认识，这个概念最早是由Marc Wilkins 在1994年提出的。
蛋白质组（Proteome）的概念最先由Marc Wilkins提出，指由一个基因组（genome），或一个细胞、组织表达的所有蛋白质（Protein）。蛋白质组的概念与基因组的概念有许多差别，它随着组织、甚至环境状态的不同而改变. 在转录时，一个基因可以多种mRNA形式剪接，并且，同一蛋白可能以许多形式进行翻译后的修饰。故一个蛋白质组不是一个基因组的直接产物，蛋白质组中蛋白质的数目有时可以超过基因组的数目。蛋白质组学（Proteomics）处于早期“发育”状态，这个领域的专家否认它是单纯的方法学，就像基因组学一样，不是一个封闭的、概念化的稳定的知识体系，而是一个领域。蛋白质组学集中于动态描述基因调节，对基因表达的蛋白质水平进行定量的测定，鉴定疾病、药物对生命过程的影响，以及解释基因表达调控的机制。作为一门科学，蛋白质组研究并非从零开始，它是已有20多年历史的蛋白质（多肽）谱和基因产物图谱技术的一种延伸。多肽图谱依靠双向电泳（Two-dimensional gel electrophoresis， 2-DE）和进一步的图象分析；而基因产物图谱依靠多种分离后的分析，如质谱技术、氨基酸组分分析等。
蛋白质组学在大豆与根瘤菌相互作用中的研究进展
基因组学的概念范文第4篇
毒理学是研究外源性化合物及物理和生物因素对生物有机体的有害作用及其作用机理，预测其对人体和生态环境的危害，为确定安全限值和采取防治措施提供科学依据的一门学科。自上世纪90年代通过药代动力学和药物代谢的优化改进药物的吸收和生物利用度之后，药物的毒性因素已成为新药研发失败或撤市的主要原因之一，如替马沙星引起的溶血性贫血和肾衰，调脂西药立伐他汀所产生的横纹肌溶解，非甾体抗炎药罗非昔布所导致的心脏病和卒中等。由此可见传统毒理学已不适于现代毒理学的需要，1993年一门新的药物毒理学分支发现毒理学(discoverytoxicology)随之诞生。它是指在创新药物的研发早期，对所合成的系列新化合物实体(NewChemicalEntities,NCEs)进行毒性筛选，以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物，指导合成更安全的同类化合物。研究思路是将药物毒性优化筛选和评价贯穿于新药发现、临床前安全性评价和临床安全性评价的整个过程中，以达到加快药物研发进程、降低药物研发费用、提高研发成功率的目的。
发展毒理学产生背景
一、药物毒性发生的原因
药物进入人体内在酶的作用下通过I相和II相生物转化使其化学结构发生变化，有些药物在体内会转化对人体有利的具有活性的代谢物，而有些药物代谢后的活性产物和中间体与靶蛋白生成的加成物可干扰被修饰蛋白的生理功能或通过免疫介导功能转化为毒副作用较强的带有毒性基团的代谢物。有些药物如肝药酶抑制剂则能抑制或减弱肝药酶P450的活性，可使合用的药物代谢减慢，降低其排泄速度，使毒性增加，如氯霉素、异烟肼等。而以细胞信号传导为药靶的阻制剂或激动剂可能会影响与信号通路相关的正常生物学作用而产生不良反应ADR，如抑制巨噬细胞激活则会导致感染。年龄、性别、种族和疾病状态等因素在特定条件下也与药物的毒性相关，日本人和爱斯基摩人有不少是快乙酰化者，使用异烟肼易产生肝损害。而英国人和犹太人中慢乙酞化者达60%～70%，这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。
二、药物的毒性筛选
从早期的神农尝百草到如今的发展毒理学，人类对药物的筛选经过了漫长的历史过程。传统方法是将大量新化合物实体NCEs通过对动物的体内和体外实验进行初筛，体内通常在整体动物进行，使实验动物在一定时间内，按人体实际接触方式接触一定剂量的受试外来化合物，然后观察动物可能出现的形态或功能变化。体外实验大多利用游离器官、原代培养细胞、细胞系和细胞器等进行。利用器官灌流学技术可对肝脏、肾脏、肺和脑等进行灌流，借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与受试外来化合物接触，观察脏器出现的形态和功能变化，同时还可观察受试物在脏器中的代谢情况，这种实验方法具有高度的性和选择性，但实验周期长，费用昂贵。随着分子生物学、细胞生物学等理论和方法应用毒理学的研究，研究过程和实验操作逐步走向规范化、标准化；逐步采用体外筛选评价模型代替整体动物实验；研究对象从患者群体转向个体；基因技术全面进入药物毒理学各个研究领域；利用毒代动力学和其他分子细胞生物学新的概念和方法研究药物毒性作用机制或进行药物毒性的风险评价。
研究方法
一、研究对象的转变
近年随着实验动物使用的4Rs原则(减少、替代、优化和可靠)的倡导与实施，组织学、胚胎学、细胞学或计算机等方法取代整体动物实验，以低等动物取代高等级动物等。替代方法中采用离体细胞和培养的组织，完全脱离了整体稳态和内分泌调控，在投药的准确性和结果定量上均显示出其优越性。研究对象也从群体转向了个体，利用毒代动力学和其他分子细胞生物学新的概念和方法研究药物毒性作用机制[6]。患者对药物反应的个体差异是由于个体在药物处置过程中的生物大分子，如药物代谢酶(DME)、药物转运体、药物靶分子及DNA修复酶的遗传差异及用药时某些环境和生理因素各不相同造成的[7,8]。例如某些患癫痫的孕妇在妊娠期服用苯妥英钠可诱发胎儿畸形，出现胎儿乙内酰脲综合征(FHS)，Finnell发现FHS的出现与服用苯妥英钠的孕妇血液中一种药物代谢酶环氧化物羟化酶的含量密切相关。
二、利用现代组学(-omics)技术研究药物的毒性机制
近年来随着人类及多种模式生物基因组测序的完成，新药发现和研发逐步进入后基因组时代；基因组学、蛋白质组学和代谢物组学等“组学”技术已逐步应用于药物发现毒理学研究。目前把对细胞内RNA，DNA，蛋白质，代谢中间产物的整体分析手段，称为组学技术，根据研究对象的不同相应地产生了基因组学、转录组学、蛋白质组学及代谢物组学等。它们分别从调控生命过程的不同层面进行研究，使人们能够从分子水平研究生命现象，由于毒性机制不仅涉及1个或几个基因的改变，而是许多基因及其表达产物相互作用的结果。因此，可以通过这种分析手段全面研究化学物的毒理机制，发现新的生物标志，新的毒性作用机制，建立起更加灵敏高效的安全性评价方法。
三、基因点阵芯片技术的应用
基因组学的概念范文第5篇
病原菌与宿主的相互作用，是构成感染的基本因素。现代分子生物学的发展推动病原菌与宿主相互作用研究进入到了分子水平。应用基因芯片转录组学分析技术，可以对病原菌入侵宿主以及宿主的防御抵抗进行转录组学研究。从病原菌全基因组水平以及感染宿主的基因水平阐述病原菌与宿主之间的相互关系。阐明病原菌入侵以及宿主抵抗病原菌的分子机制，本文将对病原菌在感染宿主过程中的转录组学研究进展进行简要综述。
1 病原菌与宿主的相互作用
细菌性感染的发生和发展是病原菌与宿主相互作用的结果。感染的本质是病原性细菌为达到在宿主内生存和繁殖的目的，与宿主的各种抵御因素发生相互作用。在此期间，既有病原菌为逃避宿主防御机制而进行的适应，也有宿主为清除病原菌而调动防御体系的努力。从细菌的角度讲，由原寄生地侵袭到宿主时，环境中各种营养物质的含量、种类、温度、渗透压与酸碱度等因素的改变，以及宿主对细菌的抵抗，必然对细菌的生存施加巨大压力。为了生存，细菌能够快速敏感地监测环境中各种因素的变化，迅速地调节本身的结构，调节其生理、生命行为，达到适应新的环境，在宿主体内寄生，感染宿主目的。对于宿主来说，真核生物有着极其完善的信号转导系统，可以感知病原菌的侵入，启动严密的防御系统来抵抗病原菌的入侵。有些宿主还可以分泌一些杀菌素样的物质，导致病原菌不能在其体内生存，维持自身的正常生理状态。病原菌与宿主相互作用研究一直是控制感染性疾病发生的一个关键环节。
2 细菌的基因芯片转录组学研究
随着基因测序技术的发展与成熟，使得大量微生物基因组的序列测定完成。标志着基因组学的研究由结构基因组学进入了功能基因组学时期。转录组学研究是功能基因组学研究的一个重要手段。Velculescu和Kinzler等人于1997年首先提出转录组概念［1］。转录组学是从一个细胞中的基因组全部mRNA水平研究基因表达情况。转录组学研究作为一种宏观的整体论方法改变了以往选定单个基因或少数几个基因零打碎敲式的研究模式［2］，将基因组学研究带入了一个全新的高速发展时代。
基因芯片转录组学研究是应用全基因组芯片对不同条件下细菌的mRNA进行平行分析，可以获得细菌在不同条件下所发生的差异变化基因，从基因水平上揭示基因表达的差异。该技术的反应原理是通过对不同来源的mRNA进行逆转录，而后分别用不同颜色的荧光素标记成探针，探针混合后与芯片上的基因进行杂交，再通过扫描仪扫描，获得两份样品中RNA的相对丰度，结合已有生物信息学资源对数据进行生物学解读。
基因芯片技术的发展，为研究病原菌与宿主相互作用提供了全新的研究机会。通过基因芯片转录谱分析细菌感染宿主表达谱的差异，可以在全基因组范围获得细菌为适应在宿主体内生长而表现的基因表达差异，通过对差异表达基因的生物信息学分析可以筛选到病原体在体内存活必需表达的基因，预测与致病性密切相关的毒力基因。从而有助于进一步阐明致病菌的致病机制。芯片转录谱技术为大规模发现及鉴定病原菌致病基因提供了一个快速、有效的平台。
3 病原菌与宿主相互作用体外转录组学研究进展
应用转录谱芯片进行病原菌与宿主相互作用研究经历了体外与体内两个阶段。首先是应用病原菌与感染宿主细胞在体外进行相互作用，通过体外细胞来模拟病原菌感染宿主的微环境，获得病原菌与宿主细胞之间的相互作用规律，从而间接反应病原菌入侵宿主的转录特征与分子作用机理。
目前对多种病原菌与多种体外细胞包括上皮细胞、内皮细胞接触以及侵染多形核白细胞（PMNs）单核／巨噬细胞过程中基因表达变化进行了体外转录组学研究。通过以上研究，发现了大量微生物的毒力相关基因，存活必须基因，以及在感染过程中细菌重要的酶类和转运蛋白相关基因等。阐述了病原菌在入侵宿主过程中的相关分子机理，为进一步控制感染的发生奠定了理论基础。
世界人口的一半以上感染有幽门螺杆菌。其中只有20%的感染者会表现出临床症状。其原因可能在于感染不同类型的幽门螺杆菌以及感染宿主的不同反应。在对幽门螺杆菌致病机理的研究中，芯片转录谱技术被广泛应用。这些研究当中包括大量的幽门螺杆菌与胃上皮细胞共同作用后的转录谱研究［3～6］。例如Kim等通过对幽门螺杆菌与胃癌细胞AGS相互作用的研究结果表明［7］，在幽门螺杆菌与AGS细胞相互作用后，幽门螺杆菌毒力岛相关基因，动力相关基因，外膜蛋白相关基因发生了转录水平的上调。而在转录下调的基因当中包括压力反应蛋白基因与过氧化物分解相关基因。研究结果表明上述基因在幽门螺杆菌粘附胃上皮细胞中发挥了重要作用，与其致病能力紧密相关。
2007年10月薛建江等：病原菌感染宿主的转录组学研究进展第5期2007年10月河北北方学院学报（医学版）第5期细菌性脑膜炎是儿童最常见的死亡病因，脑膜炎奈瑟氏菌为脑膜炎的病原菌。Dietrich等对该细菌在侵入机体中所遇到的两个主要阶段进行了转录谱的研究［8］以获得该病原菌在侵入机体以及适应机体的改变。通过对脑膜炎奈瑟氏菌与上皮细胞（Hela细胞）与内皮细胞（HBMEC人脑血管内皮细胞）相互作用而获得该细菌和两种细胞相互作用的转录谱，获得了该细菌在感染不同阶段所进行的转录水平的不同变化，揭示了脑膜炎奈瑟菌在感染不同阶段的分子致病机理。Schubert等人也对该菌进行了类似的转录谱研究［9］，表明在脑膜炎奈瑟菌与HBMEC相互作用中，该菌的荚膜起到了极为重要的作用。更进一步揭示了脑膜炎奈瑟菌与宿主细胞在分子水平的相互作用。
4 病原菌与宿主相互作用体内转录组学研究进展
在病原菌与感染宿主体内转录谱研究中，困扰所有微生物学工作者的一个重要问题就是存在一些技术上的难题，这些技术上的难题限制了体内进行病原与宿主相互作用的转录谱研究。这些技术上的难题主要包括原核生物mRNA的稳定性问题，宿主细胞RNA的干扰，以及宿主细胞与感染细胞的难以分离。基因芯片研究需要大量的mRNA靶分子，大多数研究所用的mRNA是从大量细胞中提取出来的，然而，感染宿主组织中很难提供如此大量的感染细菌mRNA来进行转录谱的研究。
对于上述问题的存在，可以通过提高芯片检测的灵敏度，开发可重复有效扩增RNA靶分子的技术而使问题得到解决。目前有两种方法在扩增RNA靶分子方面显示出一定优势。其一是利用PCR技术建立单细胞cDNA文库，这种方法能够有效且可重复的扩增mRNA分子，但是往往不能保证所得到的DNA文库中的拷贝数与其在细胞中的拷贝数一致。其应用需通过应用统计方法对数据进行归一化处理［10］。另一种方法是应用DNA合成和模板指导下的体外转录反应来完成的RNA体外线性扩增［11］。通过体外扩增RNA可以将微量的mRNA在体外进行放大，从而可以满足芯片检测需要。与构建文库的方法相比，这种扩增方法更具线性，更能反应真实情况。该研究方法的出现，可以为解决在研究病原与宿主相互作用的转录谱研究中RNA量的问题。相信随着该项技术的逐步完善，体内转录谱的研究将会更为广泛的开展。
Lathem等人应用RNA线性扩增技术对造成小鼠实验性肺鼠疫中感染48h的鼠疫菌进行了扩增［12］。该研究使用裂解液成功的将鼠疫细菌与肺组织细胞进行了分离，对分离到的RNA进行了扩增，进行了鼠疫菌造成肺鼠疫转录谱研究。研究结果表明，与鼠疫菌致病相关的主要毒力因子在体内感染多数表现为高表达。例如T3SS中的基因，铁摄入以及铁贮存的相关基因，通过芯片转录谱研究对鼠疫菌引起宿主感染的分子致病机理进行了阐述。
霍乱是以严重腹泻为主要症状的感染性疾病，其病原菌为霍乱弧菌。已经完成该菌的全基因组序列表明，其全基因组包含大小两个片段。大片段编码了霍乱弧菌大部分的基因，而小片段的基因功能则很少了解。Xu等应用芯片转录谱技术对分布于不同片段的基因进行了感染家兔体内转录谱的研究［13］，一方面，通过研究了解该细菌在感染宿主体内的基因转录情况，另一方面的目的是揭示小片段的基因组在感染过程中的功能。研究者通过创造性的将家兔小肠进行结扎，从而形成小肠结扎环模型，将霍乱弧菌注入结扎环内，感染一定时间后将细菌从结扎环内进行收集，收集RNA后与体外营养环境中培养的细菌进行比较，从而获得了霍乱弧菌体内感染的转录谱。研究结果表明，在发生转录明显改变的基因中大部分为大片段染色体基因。揭示了在感染家兔小肠体内该细菌的一些高转录基因包括与动力化学趋向性相关的一些基因，以及与肠内定值相关的一些基因以及与毒素产生相关的基因。对霍乱弧菌的分子致病机理进行了阐述。
空肠弯曲菌是引起腹泻的主要病原菌。该菌在小肠内成功的粘附与定植是构成其致病力的关键因素。Stintzi等人同样应用小肠结扎环的方法对空肠弯曲菌进行了感染新西兰白兔小肠的研究［14］。通过对该菌在小肠内生存所进行的转录谱研究，获得了大量与其在肠内生存相关的基因，对其致病机理进行了分子水平的研究。
Snyder等人应用芯片转录谱技术对引起泌尿感染的致病性大肠埃希氏菌进行了体内转录谱的研究［15］。该研究将从感染小鼠的尿液中直接提取细菌RNA，得到了该细菌在感染宿主体内的多个毒力与代谢因子。在与泌尿系感染相关的基因当中，有这样一些基因高表达。菌毛基因相关的荚膜形成，微生物素分泌，铁摄入相关基因转录水平明显上调，表明这些基因与大肠杆菌的致病性密切相关。
在对感染细菌与宿主相互作用研究中，不同的研究者应用了不同的方法进行了研究。例如通过对无菌部位的液体标本直接进行分离来获得研究所需要的细菌量，Orihuela对感染小鼠血液中细菌采用离心的方法进行分离［16］，通过差速离心的方法将感染小鼠血液中的肺炎球菌与血细胞进行了分离，进行了肺炎球菌感染小鼠体内的转录谱研究，获得了该细菌感染体内的特征性转录谱，对其致病机理进行了研究。Talaat等则应用全基因组引物GDP对感染组织内未进行细菌与细胞分离的结核分枝杆菌直接进行逆转录［17］，获得了感染体内结核分枝杆菌的转录谱，对结核分枝杆菌的分子致病机理进行了研究。Merrell等应用直接分离的方法对霍乱病人的米泔样粪便中的霍乱弧菌进行了分离并进行了转录谱研究［18］。Graham等应用全基因组芯片对引起化脓性感染的A族链球菌M1株进行了感染小鼠上皮组织的转录谱研究［19］，解释了在形成化脓性感染过程中参与的主要基因功能类群，包括毒力基因、氧化压力基因、氨基酸利用、二元调控系统等基因在皮肤软组织感染中的作用。对A族链球菌引起的化脓性感染的分子机理进行了阐述。Roos等人则通过收集患者尿液中大肠埃希菌83792株直接与体外培养的相同细菌进行了转录谱研究［20］。指出在该菌株致病过程中NO代谢相关基因具有非常重要的意义。同样是对尿液中的大肠埃希菌83792株，Hancock等人则进行了该菌在体内与生物膜形成的相关分子机制研究［21］，揭示了该菌在形成致病中生物膜所起的作用以及与生物膜形成的相关基因。更进一步的阐述了大肠埃希菌83792株导致泌尿系感染的分子致病机理。
5 结论
基因芯片转录谱技术在研究细菌与宿主相互作用中展示了其应用优势，极大地推动了相关研究的发展。结合原核生物基因组序列资料，通过芯片转录谱研究可以在基因水平描绘细菌如何适应宿主环境，以及为适应宿主环境所作出的基因改变。揭示细菌与环境相互作用的代谢途径、细菌的致病毒力因子以及病原菌的分子致病机制。从而为进一步控制细菌性感染的发生奠定理论基础。
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