表观遗传学研究
前言：想要写出一篇令人眼前一亮的文章吗？我们特意为您整理了5篇表观遗传学研究范文，相信会为您的写作带来帮助，发现更多的写作思路和灵感。
表观遗传学研究范文第1篇
1 DNA甲基化和组蛋白乙酰化
1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA复制以后,在DNA甲基化酶的作用下,将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上,随着甲基向DNA分子的引入,改变了DNA分子的构象,直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种:一种是维持甲基转移酶;另一种是重新甲基转移酶。
1.2 组蛋白乙酰化 染色质的基本单位为核小体,核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式,它属于一种可逆的动态过程。
1.3 DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系 由于组蛋白去乙酰化和DNA甲基化一样,可以导致基因沉默,学者们认为两者之间存在串扰现象。
2 表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药
2.1 基因下调导致耐药 在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调,并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1,它编码DNA错配修复酶。此外,由于表观遗传学修饰造成下调的基因,均可导致恶性肿瘤耐药。
2.2 基因上调导致耐药 在恶性肿瘤中,表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调,包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因FANCF编码一种相对分子质量为42000的蛋白质,与肿瘤的易感性相关。2003年,Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中,FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样,由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。
3 表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用
3.1 DNA甲基化抑制剂 目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷(5-aza-dc)。较5-氮杂胞苷(5-aza-C)相比,5-aza-dc首先插入DNA,细胞毒性比较低,并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明,它能够恢复一些沉默基因的表达,并且可以恢复对顺柏的敏感性,其中最引人注目的是hMLH1基因。有关地西他滨(DAC)治疗的临床试验,研究结果显示,结果显示:DAC是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。 3.2 HDAC抑制剂 由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制,使用HDAC抑制剂(HDACI)是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构,可将HDACI分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯(PB)和丙戊酸(VPA)属短链脂肪酸类。PB是临床前研究最深入的一种HDACI,在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤(21例)Ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期,其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此,其临床有效性仍有待于进一步在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中确定。在VPA的临床试验中,Kuendgen等在对不同类型血液系统肿瘤中使用VPA进行了Ⅱ期临床试验,结果显示,不同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)是氯肟酸类中研究较深入的一种HDACI。其研究表明,体内使用安全剂量SAHA时,可有效抑制生物靶点,发挥抗肿瘤活性。大量体外研究结果显示,联合使用DNA甲基化抑制剂和HDACI会起到更明显的协同作用。
3.3 逆转耐药的治疗 Balch等使用甲基化抑制剂—5-aza-dc或zebularine处理卵巢恶性肿瘤顺柏耐药细胞后给予顺柏治疗,发现此细胞对顺柏的敏感性分别增加5、16倍。在临床试验中,Oki等将DAC和伊马替尼(imatinib)联合使用治疗白血病耐药患者,结果说明,应用表观遗传学机制治疗恶性肿瘤确实可以对化疗药物起到增敏作用,并且在一定范围内其疗效与体内表观遗传学的改变呈正比。Kuendgen和Pilatrino等对HDACI和化疗药物的给药顺序进行研究,结果显示,在使用VPA达到一定血清浓度时加用全反式维甲酸可增加复发性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者的临床缓解率,这可能与VPA引起的表观遗传学改变增加患者对药物的敏感性有关。
4 展望
总的来说,应用表观遗传学修饰机制治疗肿瘤具有良好的应用前景,与传统化疗药物联合来逆转耐药,将给攻克恶性肿瘤等疾病带来新的希望。
参 考 文 献
表观遗传学研究范文第2篇
>> 成瘾相关记忆的表观遗传学机制 愈肝颗粒对大鼠肝癌的抵制作用及其表观遗传学机制 自身免疫疾病的表观遗传学 表观遗传学的研究进展 表观遗传学与人类健康 表观遗传学研究进展 表观遗传学与食管癌相关性研究进展 表观遗传学调控的研究现状及其存在的问题 表观遗传学在抗肿瘤领域的研究现状及前景 研究生《表观遗传学》课程的教学改革与探索 表观遗传学在中医药研究中的应用 表观遗传学标记在急性白血病微小残留病检测中的临床意义 急性髓细胞白血病表观遗传学的靶向性和个体化治疗策略 浅析表观遗传学在高中生物课程中的教育价值及其实现 神奇的遗传学 遗传学的未来 表观遗传学有助解释妊娠高血压 关于遗传学教学的思考 遗传学中的数学思想 遗传学的概率计算 常见问题解答 当前所在位置：l）。有很多基于亚硫酸氢盐（bisulfite）处理DNA的检测启动子甲基化的方法，其原理是亚硫酸氢盐修饰将去甲基化的胞嘧啶转化为尿嘧啶，但留下甲基化的胞嘧啶不变。在随后通过聚合酶链反应（PCR）扩增CpG区域时，尿嘧啶被转化到胸腺嘧啶，而从甲基化的胞嘧啶则在此过程之中保持不变。甲基化和去甲基化的胞嘧啶之间的区别可能是胞嘧啶和胸腺嘧啶之间的区别，最初甲基化的程度可以由Pyrosequencing TM技术计算。最近亚硫酸氢盐测序、（定量）甲基化特异性PCR（MSP， methylation-specific PCR）、甲基化敏感单克隆核苷酸引物延伸（Ms-SNuPE，methylation-sensitive single nucleotide primer extension）等技术也普遍用于基因的甲基化测定。另有一些技术可以用于研究全基因组染色质结构的改变。例如利用特异性识别甲基化胞嘧啶的抗体进行免疫沉淀实验，后进行质谱测定；另一方面也利用DNA结合蛋白抗体或组蛋白的特异性修饰抗体，进行染色质免疫沉淀（ChIP，chromatin immunoprecipitation）测定，后进行DNA测序。更新的技术可以结合芯片，进行高通量的实验设定。
迄今为止，有关于神经性疼痛模型的表观遗传学研究数量并不是很多。从以往的研究报道来看，DNA甲基化、组蛋白乙酰化和非编码RNA的调控模式在神经性疼痛的发生、发展及其维持的各个环节都有发生非常明显的改变并发挥着极其重要的作用。在未来的研究中，我们将进一步的探索表观遗传学参与神经性疼痛的调控的分子机制，研究相关的修饰程序是如何带来了持久而长期的痛觉异常和痛觉过敏的，并为以后进一步的深入研究神经慢性病理性疼痛是如何发生、发展与维持打下基础，并为其后续的控制、治疗提供新的作用靶点。
*通讯作者：陈恒玲
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表观遗传学研究范文第3篇
2012年，他的研究被《科技日报》列为一周（8月27日―9月2日）国际要闻报道（2012-09-03二版）；2012年，他的研究发表在影响因子高达25.9的《细胞―干细胞》上；2012年，美国Yale大学干细胞中心的NataliaB.Ivanova教授在CelStemCel上为他的研究撰写的评论指出：“本研究极大地扩展了目前我们对于干细胞自我更新和分化的分子机制的知识，为深入理解染色质修饰机制及其在胚胎干细胞自我更新和分化中的调控机理提供了重要的线索，并为今后进行新的、令人激动的进一步研究铺平了道路。”
2012年，他是闪耀表观遗传学的新星，他是李相芝。
一项成果引来关注
表观遗传学（Epigenetics）指的是在不改变基因的核苷酸序列的基础上，可以通过基因修饰，蛋白质修饰及蛋白质与蛋白质、DNA和其他分子的相互作用而影响遗传基因的调节，并且通过细胞分裂和增殖周期而遗传的新兴学科。表观遗传修饰通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、以及非编码RNA等调控方式来实现对基因表达的控制，在正常的细胞增殖、分化、干细胞维持自我更新、定向分化、胚胎发育、肿瘤发生、发展、机体正常代谢调节等过程中，起着非常关键的作用。因此，深入研究表观遗传学，对于维持正常机体发育、肿瘤发生发展、治疗和预防都具有重要的指导和实践意义。
2012年，李相芝教授的一项研究成果受到人们的广泛关注，使这位在表观遗传学领域默默耕耘十几年的科学家从幕后实验室走了出来，成为世人瞩目的焦点，盛赞之下，他却依然默默无闻的进行着自己喜爱的科学研究，波澜不惊。
这一年，李相芝教授与美国密歇根大学窦亚丽教授合作，系统研究了组蛋白乙酰转移酶MOF对于胚胎干细胞核心转录网络调控的分子机制。研究表明MYST家族组蛋白乙酰基转移酶MOF是胚胎干细胞核心转录网络的关键调控因子。尽管以往的研究表明组蛋白乙酰化在维持胚胎干细胞多能性中起着重要作用，但其调控机制仍然知之甚少。研究表明MOF作为干细胞多能性的关键调控因子Nanog的共激活因子介导基因的转录激活功能，维持干细胞多能性相关基因以及主要的分化、发育调控基因的表达。MOF不仅具有维持胚胎干细胞的自我更新的能力，也就是自我复制更多胚胎干细胞的能力；同时还确保胚胎干细胞的多能性，即胚胎干细胞正确的分化为体内各种组织细胞的能力。
李相芝教授表示，本研究利用Mof，Pcls转基因小鼠，基因敲除小鼠阐明组蛋白修饰对基因表达调控的影响；明确组蛋白修饰调控在白血病，乳腺癌等肿瘤的发生发展及侵袭转移中的作用；并发现新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作用的分子机制，鉴定一些具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的分子靶标；发现针对乳腺癌、白血病等肿瘤的有效治疗靶点。为乳腺癌和白血病等肿瘤的预防、诊断、治疗提供分子标志及药物靶标。
一种坚持令人佩服
然而，众所周知，科研工作是一项长期且艰苦的脑力劳动，没有人能够随随便便成功，每一个成功者的背后，都有着数不清的汗水和泪水。
在这项成果发表之前，李相芝教授从在日本千叶大学医学院/理化学研究所免疫与过敏研究中心（RIKEN・RCAI）跟随著名的表观遗传学、发育生物学家古关明彦攻读博士学位开始，取得博士学位之后在美国密歇根大学病理系跟随著名的表观遗传学家YaliDou教授做博士后研究，到现在十多年间，他一直从事着干细胞、个体发育、肿瘤发生发展的表观遗传学调控研究，在表观遗传学调控研究方面撒下了辛勤的汗水，积累着丰富经验的同时也取得了丰硕成果。
近5年来，李相芝教授已在国际权威期刊（CellStemCel，MolecularCel，Mol.CellBiol.，Development，RNA，Epigenetics，Blood等）上发表十余篇高学术水平SCI论文，被引用200余次，尤其分别发表在国际顶级期刊CellStemCel及MolecularCel上的论文受到了国内外的广泛关注和专家高度评价。
2011年8月，山东大学医学院从美国密歇根大学引进李相芝博士为齐鲁青年学者特聘教授。在谈到自己在山东大学工作的情况时，李相芝教授说在山大的一年多时间里，无论是学校领导还是医学院、细胞生物学研究所的领导都给了他很大的帮助和自由的学术空间。他们“不会过多地限制我该做什么，不会特别看重我是否能在短期内出成果，刚开始我主要是将大量精力放在建设实验室，培养研究生基本技能，和本科、研究生及留学生教学等方面；同时抽时间凭兴趣做一些实验，虽然取得的成果有限，但过得很充实、很有意义。”
正是这种宽松的环境令李相芝教授的科研工作有了突破性进展，也正是这种学术氛围，让李相芝教授能发现令干细胞保持“干性”的关键蛋白，也正是这一关键蛋白对干细胞治疗疾病的潜力的发挥至关重要。
表观遗传学研究范文第4篇
关键词 骨髓增生异常综合征 表观遗传学 DNA甲基化 组蛋白去乙酰化
中图分类号：R979.19 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）03-0013-04
Current status of epigenetic targeting treatment of myelodysplastic syndrome
DING Qianqian*， CHEN Qinfen**
（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT DNA methylation and histone deacetylation are the important part of epigenetics abnormalities of myelodysplastic syndrome （MDS）. Currently epigenetically active drugs， including DNA methyltransferase inhibitors and histone deacetylase inhibitors， have become a novel targeting epigenetic modifiers therapy in MDS field. This review summarizes the current status of epigenetic treatment of MDS in order to provide reference information for clinical practice.
KEY WORDS myelodysplastic syndrome； epigenetics； DNA methylation； histone deacetylation
表观遗传学（epigenetics）是研究基因的核苷酸序列不发生改变、但基因的表达发生了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。“epigenetics”一词最早由Waddington于1942年提出[1]，是一种与遗传学（genetics）相对应的概念，主要研究基因型和表型的关系。Holiday[1]在1987年对表观遗传学作出了更为系统的论述，即指“没有DNA序列变化、但可遗传的基因表达改变”。表观遗传学的分子机制包括DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰（histone modification）、染色质重塑（chromatin remodeling）和RNA干扰（RNA interference）4种。骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome， MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少和造血功能衰竭，可高风险向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia， AML）转化。MDS的发生是一个多因素、多步骤的过程，除有一系列的细胞遗传学改变外，表观遗传学的异常在MDS的发病机制中也起着非常重要的作用。由于表观遗传改变具有可逆性，故能逆转表观遗传异常的药物成为近年MDS治疗的新策略[2]。
MDS的表观遗传异常主要涉及DNA甲基化和组蛋白去乙酰化（histone deacetylation）等。DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase， DNMT）催化；组蛋白乙酰化则受两种作用相反的酶即组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase， HAT）和组蛋白去乙酰酶（histone deacetylase， HDAC）的调控[3]。抑癌基因的DNA甲基化或组蛋白去乙酰化会导致抑癌基因的静默，与MDS的发生、发展和预后密切相关。DNMT抑制剂和HDAC抑制剂的临床应用不仅为MDS治疗提供了新的手段，而且也为其他肿瘤的治疗提供了借鉴，因为表观遗传异常也普遍存在于其他实体或非实体肿瘤中[4]。
1 DNMT抑制剂治疗MDS
甲基化异常是最常见、也是目前研究得最多的肿瘤表观遗传改变。肿瘤细胞DNA在基因启动子区域的CpG岛的高度甲基化会改变染色质的构象、抑制基因的转录，从而使基因表达静默。迄今为止，美国FDA共批准过两个具有表观遗传疗效的药物用于MDS的治疗，它们分别是阿扎胞苷（azacytidine， 即5-氮杂胞苷， 5-AZA）和地西他滨（decitabine， 即5-氮杂-2’-脱氧胞苷， DAC）[5]。这两个药物均为核苷类DNMT抑制剂，可通过磷酸化后掺合到基因组DNA中与DNMT形成共价复合物、抑制DNMT与DNA结合而发挥转甲基活性、最终诱导DNA去甲基化[3，6]。
1.1 5-AZA
5-AZA于1963年被合成，此后曾进行用于治疗AML的临床研究并被证明有效[7]，2004年5月被美国FDA批准用于MDS治疗[8]，是第一个靶向表观遗传的DNMT抑制剂，批准依据是一项代号为“美国癌症与白血病研究组B（Cancer and Leukemia Group B， CALGB）9221”的随机、对照临床研究数据[8-10]。该研究纳入191例《国际预后评分系统（International Prognostic Scoring System， IPSS）》评分为高危、中危-2和中危-1并伴进行性血细胞减少的MDS患者，比较了5-AZA与最佳支持治疗（best supportive care， BSC）的疗效。结果显示，接受5-AZA皮下注射75 mg/（m2·d）共7 d、每4周重复1个疗程治疗患者的生活质量明显改善、输血需求明显减少且高危MDS患者向AML转化或死亡的时间明显延迟。在另一项代号为“AZA-001”的国际多中心、平行、开放试验中，358例高危MDS患者被随机分成5-AZA治疗组和传统治疗（BSC、小剂量阿糖胞苷、强诱导化疗）组。结果显示，5-AZA组患者的总生存期明显改善：5-AZA组和传统治疗组的中位生存期分别为24.5和15个月（p＝0.000 1），2年生存率分别为51%（42.1%～58.8%）和26%（18.7%～34.3%）。5-AZA组的完全缓解率达17%、总有效率为49%，均优于传统治疗组[11]。这些数据表明，5-AZA治疗可有效延长高危MDS患者的总生存期及进展至AML或死亡的时间。5-AZA治疗也可有效延长老年高危MDS患者的总生存期及进展至AML或死亡的时间[12]。Musto等[13]回顾性分析了74例接受5-AZA治疗的低危或中危-1 MDS患者的情况，发现总反应率为45.9%，其中64例患者经4个疗程治疗后的总反应率为51.6%、中位反应时间为6个月、中位随访15个月时的生存率为71.0%，证明5-AZA治疗不仅可以延缓高危MDS进展、而且对低危MDS患者也有一定的疗效。
美国FDA批准的5-AZA治疗方案原为皮下注射75 mg/（m2·d）共7 d、每4周重复1个疗程，至少连续用4个疗程；2007年1月，美国FDA又批准了5-AZA的经静脉内给药方案[14]。5-AZA已于2010年被美国国家癌症综合网络发表的《临床实践指南》列为对中危-2和高危MDS患者有Ⅰ类证据的优选治疗药物[15]，是中危和高危MDS、尤其是不能耐受化疗的老年MDS患者的重要治疗选择。
1.2 DAC
5-AZA是DAC的一种前体药物。DAC于1964年被合成，在体外的去甲基化作用较5-AZA高30倍以上，最初亦用于AML治疗研究[7]。对DAC的研究几乎与5-AZA同时进行[4]。DAC在高剂量时有细胞毒作用、在低剂量时有去甲基化作用，治疗MDS有剂量低和毒性低的优势[16]。DAC于2006年5月被美国FDA批准用于中危-2和高危MDS治疗，是第2个靶向表观遗传的DNMT抑制剂，批准依据是一项代号为“NCT 00071799”的在美国和加拿大共22家医院的临床中心进行的国际多中心、随机、对照试验数据。该试验纳入358例高危MDS患者，结果显示与BSC组相比，DAC治疗组的总缓解率和总改善率明显更高，且有8%患者的细胞遗传学改善，说明DAC可以改变MDS的病程[11，17]。2008年9月，中国国家食品与药品监督管理局也批准DAC用于中危-2和高危MDS治疗[18]。
DAC的治疗方案有3 d和5 d方案两种，分别是每8小时经静脉内输注（＞3 h）1次15 mg/m2连用3 d、每6周为1个疗程和每天经静脉内输注（＞1 h）20 mg/m2连用5 d、每4周为1个疗程。5 d方案的耐受性和治疗反应率均更好，常见不良反应是骨髓抑制、恶心和皮疹等（存在个体差异）。低危MDS患者接受DAC每天皮下注射20 mg/m2连用3 d或每周3次治疗也可获得良好的疗效[19]。
2 HDAC抑制剂治疗MDS
组蛋白修饰比DNA甲基化复杂得多，包括组蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、糖基化、二磷酸腺苷核糖基化和羰基化等，其中研究得最多的是乙酰化。染色质转录状态依赖于组蛋白编码，HDAC在染色质构象改变中也起部分作用。组蛋白尾部赖氨酸残基的局部修饰会影响染色质的构象和转录。通常，组蛋白赖氨酸残基的乙酰化与转录激活状态的染色质（常染色质）相关，而组蛋白的去乙酰化与转录失活状态的染色质（异染色质）相关[20]。组蛋白的磷酸化主要影响信号传导通路中相关基因的转录。组蛋白的乙酰化和磷酸化都是可逆的，但组蛋白的甲基化一直被认为是不可逆的过程。组蛋白甲基化和DNA甲基化会联合作用和共同参与基因静默，并通过DNA复制而传递下去[21]。鉴于组蛋白乙酰化具有可逆性的特征，目前MDS的表观遗传药物除DNMT抑制剂外还有HDAC抑制剂。
HDAC抑制剂是通过促进肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖和（或）凋亡、调控细胞周期而使静默的抑癌基因重新表达的[22-23]。HDAC抑制剂可依化学结构分为4类：①短链脂肪酸类物质，如丙戊酸（valproic acid）、丁酸酯类物质；②异羟肟酸（氧肟酸）类物质，如曲古抑菌素A、伏立诺他（vorinostat）、LBH589/LAQ824、PXD101；③环肽类物质，如FK228、缩酚酸肽；④苯甲酰胺类物质，如地那林（tacedinaline）、MS-275[23-25]。20世纪90年代以来，越来越多的HDAC抑制剂被发现及用于血液系统肿瘤和实体瘤的治疗研究。新型HDAC抑制剂可在小剂量、低浓度下诱导肿瘤细胞分化和选择性凋亡，抗肿瘤谱广且对正常细胞无毒性。其中，丁酸酯类物质是第一类得到验证的HDAC抑制剂；vorinostat于2006年10月被美国FDA批准用于皮肤T细胞淋巴瘤治疗，是第一个被美国FDA批准的HDAC抑制剂[25]。
2001年起，HDAC抑制剂开始被用于MDS治疗研究。Kuendgen等[26]用丙戊酸联合全反式维甲酸治疗MDS，低危、中危-1、中危-2和高危MDS组的总反应率分别为8%、11%、22%和50%，治疗反应主要见于低危核型组。其他HDAC抑制剂苯丁酸酯（phenylbutyrate）、缩酚酸肽、LBH589、vorinostat和MS-275也在进行治疗MDS的Ⅰ或Ⅱ期临床试验，尽管反应率较DNMT抑制剂低，但显示有良好的安全性[26]。丙戊酸是一种抗癫痫药，在抗癫痫有效治疗浓度时表现出很强的HDAC抑制活性，国内研究也显示其治疗MDS有效[27-28]。
3 表观遗传药物的联合治疗
基于DNA甲基化和组蛋白修饰对抑癌基因静默的共同作用，推测DNMT抑制剂和HDAC抑制剂联合应用应有良好的协同作用。近年来进行的DNMT抑制剂5-AZA或DAC联合HDAC抑制剂丙戊酸或苯丁酸酯治疗MDS的Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示，总反应率为54%、完全反应率为22%[25]。Gore等[29]发现，在治疗的第1个疗程就有与治疗相关的DNA甲基化逆转。但也有研究指出，合用丙戊酸并未提高疗效。Issa等[30]用DAC联合或不联合丙戊酸治疗67例MDS和AML患者，发现是否合用丙戊酸对疗效没有显著影响，推测这可能与DNA高甲基化水平仅部分通过组蛋白去乙酰化而致基因静默有关。当然，这些临床试验的病例数还偏少，最终结论仍待进一步的更大规模的临床随机试验的揭示。
4 结语
作为一种靶向治疗手段，表观遗传药物治疗MDS这种难治性恶性克隆性疾病有一定的疗效和优势，今后的研究将着重于表观遗传药物的理想剂量及治疗方案、表观遗传药物的精确作用机制、是否有可用于预测疗效或耐药的生物标记以及新药开发等方面。5-AZA的口服前体药物2’，3’，5’-三乙酰基-5-阿扎胞苷（2’，3’，5’-triacetyl-5-azacitidine， TAC）目前已经完成动物试验，即将进入临床试验。作为5-AZA的前体药物，持续口服TAC可使患者持续暴露于小剂量、低毒性的5-AZA治疗中，有利于延缓DNA低甲基化作用并减缓MDS向AML的进展[31]。
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表观遗传学研究范文第5篇
不过，你不用担心啥事儿都在出生前就被注定好了，因为基因并非能“一言而决”。
拉马克主义的复兴
在物种进化论上，一直有两个山头：拉马克主义和达尔文主义。
拉马克主义认为获得性遗传是生物进化的主要动力。比如：长颈鹿的脖子之所以能变得像现在这么长，是因为长颈鹿的先辈为了吃树顶上的叶子，脖子越伸越长，并通过获得性遗传把长脖子传给了下一代，即“用进废退”。
达尔文主义则坚持物种是通过生存竞争把不利的基因从物种的基因库中淘汰，从而达到整体进化的效用的。比如：在长颈鹿这个类群中，既有长脖子的，也有短脖子的。但是长脖子的更容易吃到树顶的树叶，其存活和繁衍能力比短脖子的大。天长日久，长脖子的长颈鹿越来越多，于是长颈鹿的脖子就“变长”了，即“优胜劣汰”。
然而，当孟德尔的发现震惊世人后，大家惊觉拉马克主义的理论经不起孟德尔遗传学的检验。于是，在其后相当长的一段时间内，拉马克主义对达尔文主义完败。好在天无绝人之路，渐渐地，科学家发现有些自然界的现象和实验结果无法用达尔文主义的理论解释，他们将目光转向了尘封已久的拉马克主义。经反复思考、验证，一种全新的拉马克主义诞生了，它就是表观遗传学。表观遗传是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外其他可遗传物质发生的改变，且能在发育和细胞增殖过程中稳定传递。简而言之，环境可以改变基因。
难以辩驳的证据
当然，单纯的理论是无法说服严谨的科学家的。随着与表观遗传学有关的研究深入展开，各种有趣的自然证据开始呈现在科学家眼前。
人们所熟悉的蜜蜂即是一个典型事例。当蜂群需要新的蜂后时，它们就随便挑个幼虫喂蜂王浆。喝着喝着，工蜂胚子就成了一代蜂后。通过进一步研究发现，蜂王浆中有一种名为10-羟基癸烯酸的脂肪酸，该脂肪酸很可能是组蛋白去乙酰化酶抑制剂。当幼虫摄入蜂王浆后，体内的DNA胞嘧啶-5-甲基转移酶3（简称Dnmt3）被去除，幼虫的卵巢组织迅速扩增，通向蜂后宝座之路畅通无阻。
不仅是食物，母体的行为也可能导致表观遗传。加拿大的科学家发现，有一些母鼠会表现出高层次的育儿行为，比如舔舔幼崽，为它们梳理毛发。可另一些母鼠却没有那么“慈祥”或者很少展现这种母爱。那些经“慈爱”的母鼠照料过的幼鼠长大后，表现出了强大的好奇心和探索精神，而没能摊上一个“好母亲”的幼鼠长大以后往往对陌生环境充满警惧。有趣的是，如果把一些“懒惰母亲”的后代送到“勤劳母亲”身边抚养，这些幼鼠长大后也具备“养母”子女的特质。进一步研究发现，“懒惰母亲”的孩子在一个编码糖皮质激素受体的基因的调节序列上，有更多的DNA产生了甲基化修饰。这种过多的甲基化修饰，减少了皮质醇的生产，加剧了幼鼠对压力的反应，使得它们更加焦虑和恐惧。
类似的证据还有不少，很多植物在表观遗传方面甚至表现得更为突出。为了更具有说服力，不少科学家将眼光转向了人类自身。
令人惊奇的研究
近年来，随着研究的深入，科学家在人体多个领域发现了表观遗传的现象。
一项针对罗马尼亚孤儿院的长期追踪研究指出，孩童时期的压力，会反映在他们的DNA中。在公立孤儿院中长大的小孩和在领养家庭长大的小孩相比，染色体末端的端粒较短。该研究追踪了136名6~30个月大的孤儿，其中随机的一半孤儿被安排到领养家庭，另一半则留在孤儿院。科学家在他们6岁后收集了DNA样本，并测量端粒长度。结果显示，孤儿在4岁半前，如果有较多时间生活在孤儿院中，则端粒长度较短。如今人们已知，端粒长短与人的寿命、糖尿病和老年痴呆症密切相关。看来，孩童时期的压力竟能影响人的一生！
还有科学家发现，美国和英国的孕妇普遍采用的低糖高蛋白饮食法很可能是导致两国孩子肥胖的“祸首”，因为这种饮食法向胎儿发送了“饥饿”的信号，而孩子出生后却发现这个世界并不缺少食物。对数百名孕妇及其孩子的跟踪研究显示，采用低糖高蛋白饮食法的孕妇的孩子体内名为RXRα的基因甲基化程度更高，脂肪比例也更高。
