药理学研究进展
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药理学研究进展范文第1篇
伊曲康唑（itraconazole）属三唑类抗真菌药，研发公司为美国强生公司，分子式为C35H38Cl2N8O4，无法溶于水，药物按照1：1：1：1四种异构体组成的消旋体混合物[1]。在目前的伊曲康唑用药类型来看，有胶囊剂、注射液和口服液三类，其作用机制和酮康唑类相仿，都是通过对真菌细胞膜中的麦角甾醇合成进行干扰，从而起到抗真菌效果，对曲霉菌、组织胞浆菌、念珠菌、皮肤癣菌等有很好的疗效作用，且具有低毒性，在临床治疗上广有应用。
1 抗菌活性
相关体外试验报道[2]，将氟康唑作为对照组，研究伊曲康唑对酵母菌、曲霉菌体外抗菌活性，经研究表明，伊曲康唑对黄曲霉、烟曲霉的最低抑菌浓度低于对照药物，伊曲康唑对热带念珠菌、白念珠菌的最低抑菌浓度与氟康唑差异不显著。由此可见，伊曲康唑的体外抗菌活性中，其对黄曲霉、烟曲霉、热带念珠菌、白念珠菌都有很好抗菌作用。就近年研究来看[3]，伊曲康唑对大部分念珠菌属、曲霉菌属有很强的抗菌作用，且对荧膜组织胞浆菌、新型隐球菌等真菌有广泛抗菌活性，而在新型隐球菌的作用方面上，虽有较好的抗菌作用，但对中枢神经系统穿透较差，故在临床使用上，不将伊曲康唑用于治疗新型隐球菌引发的脑膜炎。其次，氟康唑耐药的滑念珠菌、白色念珠菌及热带念珠菌等，伊曲康唑显示有较高敏感性，对白色念珠菌的抗菌效果较好，MIC范围达到
2 药代动力学
在咪唑类药物中，伊曲康唑的半衰期较长、分布容积较高，拥有稳定组织浓度。据大量人体药代动力学报道证实[4]，以单剂量服用伊曲康唑胶囊，其口服后吸收迅速，4h左右达血浆药物峰值，绝对生物利用度较高，可达55%，若患者进餐后服用，可以提高吸收速度；而单剂量使用伊曲康唑口服液，其绝对生物利用度将比胶囊要高出32%左右，以空腹服用的绝对生物利用度更高。采用伊曲康唑口服液治疗[5]，药物进入患者肠道后，其肠道β・环糊精可以转化成葡萄糖，利于人体吸收；以伊曲康唑静脉给药来看，静脉给药后可迅速达到血浆药物峰浓度，若3d连续给药，可以将伊曲康唑血药浓度保持在稳定状态。其次，从伊曲康唑的血浆蛋白结合率来看，其一般为99.8%，主要和白蛋白相结合，伊曲康唑羟基代谢物蛋白结合率可以达到99.6%；因伊曲康唑亲脂性较高，其药物浓度在人体多数体液中浓度不高，在人体多数组织内药物浓度较高，如肾、肝、肺、胃和肌肉等，特别是女性阴道、人体皮肤、肺等组织内，其药物浓度较高。此外，从代谢方面来看[6]，伊曲康唑大多于人体肝脏代谢，生成代谢产物为羟基伊曲康唑，此代谢产物的血浆浓度高出原药物1倍左右，同样具有抗真菌活性，且与原药物抗菌活性差异不大。从伊曲康唑的终末半衰期来看，其大致为22h左右，静脉给药后，会经过人体β-环糊精通过肾脏迅速排泄，故在治疗中对于肾功能损害患者，应勿采用静脉给药。
3 伊曲康唑临床应用
伊曲康唑多用于深部系统真菌感染、浅表真菌感染、预防真菌感染等临床治疗中。①浅表真菌感染，此类疾病在临床很常见，多发生于阴道、食道及口咽，特别是针对免疫抑制缺陷的患者，更容易发生浅表真菌感染；在浅表真菌感染治疗中，可给予剂量为200mg・d-1，持续3d治疗后效果较好，1w后真菌性评估结果方面较优；②深部系统真菌感染，在此类疾病的治疗中，应用伊曲康唑治疗多有报道，伊曲康唑对于孢子菌病、念珠菌病、曲霉病等给予口服治疗，通常可以收取到满意临床效果，但是对于侵袭性曲霉菌感染扩散至深部器官的患者治疗，其效果不佳，较佳的临床治疗报道为Caillot等人[7]，采用了伊曲康唑IV给药，再行口服胶囊用药，收获到48%的治疗有效率，患者的耐受性普遍较好，但其他报道结果显示治疗侵袭性曲霉菌感染播散至深部器官的临床效果并不佳；③预防真菌感染，在预防真菌感染方面，因血液系统恶心肿瘤并发中性粒细胞变少患者患真菌感染的几率较高，对于此类患者的有效诊治不易，治疗方案多以预防为主，以安慰剂为对照，采取伊曲康唑口服液预防念珠菌感染的多中心、随机、双盲试验中，伊曲康唑组的用药后念珠菌感染率达到23.3%，对照组达到34.7%，两组对比差异有统计学意义；伊曲康唑对预防真菌感染具有一定的作用，尤其是针对念珠菌属感染的预防有较佳效果，可从一定程度上降低患者病死率；其次，HIV感染、器官移植等患者发生真菌感染后，其死亡率较高，且死亡率有逐年上升趋势，应用伊曲康唑可从一定程度上预防真菌感染，提高患者成活率，
4 结语
综上所述，伊曲康唑具有抗菌谱广及活性强的特点，此药物不同剂型拥有不同吸收速度、血浆药物浓度及绝对生物利用度。但在临床用药中仍需注重血药浓度监测，根据监测及时对药物剂量调整，保证临床安全合理用药。
参考文献：
[1]郭莉娜，徐英春，楮云卓，等.伊曲康唑和羟基伊曲康唑体外抗菌活性比较[J].中国真菌学杂志，2013，8（1）：26-29，34.
[2]徐薇，赵俊英，王莉，等.应用人表皮角质层体外真菌培养法评价伊曲康唑的抗菌活性[J].中华医学杂志，2005，85（8）：530-533.
[3]葛玮，骆志成，郑波波，等.口服伊曲康唑治疗复发性外阴阴道念珠菌病的系统评价[J].中国皮肤性病学杂志，2012，26（11）：1050-1052，1054.
[4]苗彩云，陈江飞.抗真菌药伊曲康唑的药代动力学研究概况[J].中国临床药理学与治疗学，2009，14（9）：1074-1080.
[5]杨云，何爱丽，王剑利，等.伊曲康唑口服液与氟康唑预防急性白血病并粒细胞减少患者真菌感染的疗效分析[J].西部医学，2013，07：987-989.
药理学研究进展范文第2篇
【关键词】水飞蓟；水飞蓟宾；化学成分；药理作用
【中图分类号】R975 【文献标识码】A 【文章编号】1004―7484（2013）11―0131―03
水飞蓟是在治疗肝病的上有很多研究的植物。其主要的活性成分为植物种子的亲脂类提取物，包括三种黄酮木脂素的同分异构体（水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭），它们通称为水飞蓟素。其中水飞蓟宾活性最高，含量占水飞蓟素的50%-70%。水飞蓟素在整个植物中均有发现，但在果实和种子中较为集中。水飞蓟素作为抗氧化剂能减少自由基的产生和脂质过氧化作用，作为毒素阻断剂通过抑制毒素向肝细胞受体粘合抗纤维化。水飞蓟素能减小由于醋氨酚、四氯化碳、放射、铁超载、苯肼、酒精、毒鹅膏等造成的动物肝损伤模型。水飞蓟素已经用于治疗酒精性肝病、急性和慢性病毒性肝炎、毒素引发的肝病。另外，通过药理实验研究，水飞蓟还具有降血脂、保护心肌、抗炎、抗过敏、保护脑组织的作用。
1 化学成分
水飞蓟原料药包含15-30%的脂类，主要是甘油三酯类；30%蛋白质和糖（阿拉伯糖、鼠李糖、木糖、葡萄糖）；维生素E（0.038%），甾醇类（0.063%）包括胆固醇、菜油甾醇、豆甾醇，黄酮木脂素包括槲皮素、紫杉醇、圣草素、甲氧基木犀草素（表），其中黄酮木脂素类有主要活性。水飞蓟素主要包括：水飞蓟宾A、B（大约为50-60%），异水飞蓟宾（约5%），水飞蓟亭（约20%），水飞蓟宁（约10%）等。该药物可以通过薄层色谱法（TLC）或高效液相色谱法（HPLC），分光光度法的一些细微特征来确认。
2 药代动力学
人类口服水飞蓟素后有20-50%被吸收，给药量的80%经胆汁排泄，10%进入肝肠循环。其药代动力学主要是研究其主要成分水飞蓟宾的变化。
水飞蓟宾的生物利用度很低，几个影响生物利用度的因素如下：（i）药剂中的伴随物的增容性，如其他的黄酮木脂素、苯酚、氨基酸、蛋白质、生育酚、脂肪、胆固醇等；（ii）药剂本身[2]。系统性的生物利用度可以通过向提取物中添加增溶剂来提高[3]，也可以通过胶囊材料如磷脂酰胆碱或β-环糊精的络合作用[4，5]。提高水飞蓟宾的生物利用度是目前的一个研究热点，如制备水飞蓟宾磷脂复合物[6]， 水飞蓟宾脂质微球[7]， 水飞蓟素羟丙基-β-环糊精包合物[8]等，这些新制剂均能在一定程度上提高水飞蓟宾的生物利用度。
在男性志愿者中，水飞蓟宾标准剂量100-360mg单次口服给药后，水飞蓟宾血浆浓度Cmax约2h，范围在200-400μg/L，将近75%以结合形式出现[9，10]。水飞蓟宾半衰期估计约为6h。口服给药剂量的3%-8%从尿中排泄，20-40%以葡萄糖醛酸苷和硫酸盐轭合物的形式从胆汁重吸收，剩余部分通过粪便排泄（没有变化，未吸收）。水飞蓟宾在胆汁中的浓度比在血清中的浓度高将近100倍，最高浓度在2-9h内出现[11]。
Barzaghi和同伴调查了水飞蓟宾磷脂酰胆碱复合物（Id B1016）的药代动力学，发现人类健康受试者口服生物利用度提高，有可能是复合药物通过胃肠道时药物通路的易化作用。在肝硬化患者中Id B1016的生物利用度比水飞蓟素高好几倍[12]。
水飞蓟的药代动力学研究有很多，大多数是研究其主要成分水飞蓟宾的变化，有人对水飞蓟宾A和水飞蓟宾B分别进行研究[13]，也有人对其中六种主要成分（水飞蓟亭，水飞蓟宁，水飞蓟宾A、B，异水飞蓟宾A、B）分别进行研究，得到这六个成分游离体、结合体和总量在不同时间在大鼠体内的浓度变化[14]。实验对象有小鼠、大鼠、犬[15]、人等，动物实验主要是研究一些新剂型的水飞蓟宾的药代动力学，人体志愿者主要是研究现有市售的水飞蓟制剂的药代动力学[16，17]。实验对象不同，药代动力学参数也不相同，相互之间没有可比性。
3 药理学研究
目前的一些药理研究已经表明水飞蓟素有保肝，抗氧化，抗炎，抗纤维化作用，另外，它还能刺激蛋白质生物合成和肝脏再生，增加泌乳和免疫调节活性。下面将分别介绍这些作用的研究。
3.1抗炎和免疫调节活性
水飞蓟素在细胞的不同结构和通路中显示抗炎和免疫调节活性。位于细胞膜的肿瘤坏死因子受体（TNFα-R）超家族和同源的胞浆区被称为死亡结构域（DD），其在细胞凋亡初期和受体与配体结合后的信号通路很重要[9]。临床前试验表明水飞蓟素能保护α-鹅膏菌素诱导的肝细胞中TNF-α[18]，可能是通过从属活性氧族（ROS）机制[19]。给用烟曲霉毒素B1（神经酰胺合酶抑制剂）造模小鼠以750mg/kg/day水飞蓟素灌胃治疗，水飞蓟素能防止烟曲霉毒素B1诱导的肿瘤坏死因子受体1（TNF-R1）表达增加，淋巴毒素β和干扰素-γ的诱导的TNF-R1相关的细胞凋亡（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶通路）[20]。
一些迹象表明水飞蓟素能抑制粘附分子如E-选择蛋白的表达[21]，另外一些跨膜分子家族在白细胞表面独特表达和相关的炎症通路。在离体细胞，水飞蓟素能减少依赖凝集素和自然杀伤细胞介导的细胞毒性，但对抗体依赖性细胞介导诱变细胞毒性无作用（ADCC）[22]。
在体内水飞蓟宾达到一定高浓度能抑制细胞质中5-脂氧合酶途径，尤其是白三烯B4（LTB4）的减少，很好表现了水飞蓟素中枢药理性质。有研究表明，在离体的枯否细胞中，水飞蓟宾的IC50为15μmol/L时对LTB4群系有强烈的抑制作用[23]。在猪的基部动脉（IC50 = 100 μmol/L），人的血细胞和网膜内皮细胞有相似的结果[24]。
水飞蓟素抗炎药细胞核内DNA/RNA介导作用包括核因子κB（NF-κB），它一种在炎症细胞中普遍存在的迅速反应的转录因子。同时肝脏急相反应许多基因编码蛋白在转录因子NF-κB的控制下[25]。非活性NF-κB存在细胞质中，复杂伴随抑制蛋白I-κB、NF-κB在一些来自细胞表面的输入信号下有活性。I-κB抑制的释放，NF-κB转移到细胞核和与靶基因的κB基序结合。NF-κB的活化过程每一步都能在药理制剂下抑制，如糖皮质激素类、环孢菌素、他克莫司和抗氧化剂[26]。
在体外发现水飞蓟素抑制NF-κB DNA的κ基序结合活性，依赖肝瘤细胞基因表达。另外，水飞蓟素阻滞NF-κB p65蛋白（通过磷酸化作用）向没有能力结合DNA的细胞核转化[27]。水飞蓟素可以抑制TNF-α诱导胞外信号调节激酶和c-Jun N-terminal的激活，阻断TNF-α诱导的细胞毒性和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性[9]。Kang等报道在相对高浓度（12.525 μg/mL）下，水飞蓟素抑制一氧化碳产物巨噬细胞中一氧化氮合酶基因表达[28]。脂多糖（LPS）治疗的小鼠，口服剂量为100 mg/kg时通过腹膜巨噬细胞减弱一氧化碳产物。鼠离体腹膜巨噬细胞中，水飞蓟素抑制LPS诱导产物作用与浓度相关。另外，在LPS受激的鼠类的RAW 264.7细胞中，水飞蓟素能完全取消iNOS mRNA和其蛋白表达。这些结果表明，水飞蓟素通过抑制NF-κB/Rel活性抑制一氧化碳产物和iNOS基因表达。Chümann用水飞蓟宾在伴刀豆球蛋白A（ConA）诱导的T细胞相关肝炎的试验，也证实了同一结论[29]。在体内已证实，水飞蓟宾是免疫应答修饰基因，抑制肝内的表达肿瘤坏死因子，干扰素，白介素（IL）-4，IL-2和iNOS，扩张合成IL-10，另外水飞蓟宾抑制肝内NF-κB活性。 保肝药主要的活性表现在抑制肝内的NF-κB活性，其能阻止TNF， IFN-g， IL-2 and iNOS的后续合成。而且，当IL-10合成增加时，IL-4的产物会抑制。
3.2增加蛋白质合成
不管是急性还是慢性肝炎，肝细胞再生是肝脏恢复必然条件。在慢性病中，纤维化和细胞再生是同时发生的，最后结果取决于哪种占主导地位。Zetl等报道，在腹膜内给水飞蓟宾，大鼠肝脏内核糖体核糖核酸合成有显著增加（聚合酶Ⅰ增加），水飞蓟宾还能刺激部分肝切除大鼠的DNA合成，但在健康或肝细胞瘤、肿瘤细胞则不然[30，31]，这种作用的确切机制尚不清楚，可能是聚合酶Ⅰ的激活作用。一些临床试验发现水飞蓟宾能激活核糖核酸、聚合酶Ⅰ、核糖体核糖核酸，这种作用促使更快速的核糖体形成，依次增加蛋白质形成。这种作用在修复被损坏的肝细胞和恢复正常肝脏功能有重要的治疗性意义。
3.3抗纤维活性
肝纤维化可导致肝脏结构重塑从而导致肝功能不全，门静脉高压症，肝性脑病，这些过程涉及复杂的细胞相互作用[32]。初始阶段肝实质细胞增殖发展，肝星状细胞（HSC）转化为肌成纤维细胞被认为是在纤维化最重要事件。大量的动物研究表明水飞蓟素有抗纤维活性，其能抑制NF-κB和减慢HSC活性，同时抑制蛋白激酶类和其他有关信号传导激酶类，可能干扰细胞内信号通道。有报道称对慢性四氯化碳肝损伤大鼠，口服给水飞蓟素（50 mg/kg）可以减少肝脏胶原蛋白含量至55%（模型组比对照组含量高4-6倍），给胆道堵塞大鼠可以减少胶原质和前胶原质Ⅲ至30%。胆管纤维化大鼠中，水飞蓟素可能通过下调大鼠TGF-β1 mRNA的表达抑制前纤维化前胶原α1（Ⅰ）和TIMP-1的表达[33]。给酒精诱导肝纤维化狒狒3年水飞蓟素能使病情发展缓慢[34]。
3.4抗氧化作用
肝病中涉及到的自由基包括超氧阴离子（O2-）、羟自由基（OH-）、过氧化氢（H2O2）和次亚氯酸阴离子（HOCl-） [35]。自由基在双分子细胞膜内ROS诱导的多不饱和脂肪酸过氧化反应，这是造成脂质过氧化的主要反应，其还能破坏细胞膜造成细胞膜、脂质、蛋白进一步氧化[36]。通过水飞蓟宾对相关的ROS或氧化剂如O2-、H2O2、HO-、HOCI反应的研究来评价其抗氧化性[37]。一些临床前实验报道水飞蓟对O2-不是很好的清除剂，对H2O2没作用（IC50% > 200 μ mol/L）。但游离溶液的扩散控制率IC50% = 1.27 μ mol/L时对HO-自由基有快速的反应。据报道在体外培养的酒精性肝硬化患者的淋巴细胞，给相当于通常的治疗剂量浓度的水飞蓟素能显着增加超氧化物歧化酶的表达（SOD）[38]。水飞蓟素对乙醇代谢并没有直接影响，对降低乙醇水平或乙醇是从人体清除率也没有作用。事实上，没有水飞蓟素或水飞蓟宾与细胞色素P450-2E1有相互作用的证据，只能表明这些抗毒作用是由于其抗氧化和清除自由基的性能[39]。
水飞蓟素中酚的构象被认为是允许稳定化合物的羟基和氧自由基的形成[40]。在大鼠体内的研究表明，水飞蓟素可减少自由基的负荷。对于暴露于对乙酰氨基酚在有毒的剂量中的大鼠，用水飞蓟素治疗组与对照组相比，能增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的含量[41]。此外其他研究表明，通过判断谷丙转氨酶变化水平，水飞蓟素能抑制暴露于四氯化碳和半乳糖中分离的肝细胞的细胞溶解[42]。
在体外实验中，对乙酰氨基酚，顺铂，长春新碱猿而受损的猴肾细胞，在药物诱导的损伤之前或之后给于水飞蓟宾，证实可以减少或避免毒性影响。预防性给水飞蓟素治疗可以阻止顺铂的肾毒性，而后给药在一定程度上减少一些毒性。
3.5毒素阻断作用
水飞蓟素是合适的可选药物来治疗医源性和毒性肝脏疾病。它对膜和细胞线粒体通透性有调控功能，能增加膜的稳定性对抗异物损害。它通过占领结合位点防止毒素吸收进入肝细胞，以及抑制膜上很多运输蛋白质。以竞争的方式抑制鬼笔环肽系统，其属于肝细胞特定的有机负离子的吸收转运OATP2[43]，水飞蓟素对膜流动性的没有影响[44]。OATP2能代表部分肝功能，清除由引起胆汁酸，脂溶性激素或外来物质肝门静脉血。运输系统混合毒伞七肽类进入肝细胞，导致细胞死亡。鬼笔环肽（双环七肽）和蕈环十肽（毒鹅膏中单环十肽）与肝细胞膜上胆汁盐结合多肽相互作用。所以，水飞蓟宾能减少细胞吸收有害外源物（如蘑菇毒），从而发挥细胞保护作用。
3.6并发症及不良反应
据报道水飞蓟素有很好的安全性。志愿者单次口服水飞蓟素（剂量相当于254mg水飞蓟宾）后，未观察到副作用[45]。各种原因的肝功能紊乱患者，口服水飞蓟素（600-800 mg/day）6个月，没有不良反应[46]。临床试验涉及约3500例，其中2637肝疾病，利加隆（560 mg/day）8周治疗报告说水飞蓟素不良反应约为1%。不良反应是暂时的，如胃肠不适腹胀，恶心，消化不良和腹泻[47]。
研究表明，成人在240-900 mg/day剂量范围内单次口服，水飞蓟素无毒且无副作用。在超过1500 mg/day的高剂量下，水飞蓟素可能会产生轻微腹泻的作用伴随有胆汁流动和分泌的增加。尚没有随机最优控制的研究，也没有最大治疗剂量的界定。大多数试验报道，合理的水飞蓟素每日剂量为420-600 mg[错误！未定义书签。]。
然而，有报告描述水飞蓟素的不良反应。这些症状包括严重出汗，腹部痉挛，恶心，呕吐，腹泻和虚弱[48]。另一份报告中报告一个即时型猕猴桃过敏的54岁男子有过敏性休克反应[49]。
临床前数据没有记录水飞蓟素和水飞蓟宾的急性毒性。尤其是水飞蓟素，小鼠和狗口服给药剂量为20或1g/kg不产生不良反应或死亡。给大鼠长期口服水飞蓟素（100 mg/kg/day）22周没有不良反应[错误！未定义书签。]。水飞蓟素对菊科过敏的人禁忌。根据现有数据，上述提到的研究一些问题可以部分验证。不同的问题通常是发生在不同的试验中，虽然这些问题是相互关联的，但它们必须被视为个体差异而不能合并成一个整体问题。
食管静脉曲张出血症是肝硬化最严重的并发症之一。在两个最大的试验中，上消化道出血总发病率（UGBs）报道为：水飞蓟素4.6%和6.3%，安慰剂9.6%和13.5%，显示积极治疗差异[p=0.042；优势比（OR）为0.44（95%CI为0.20，0.97）][50]。这些结果表明，UGBs率下降反映了患者整体的改善，也证明了水飞蓟素不是低肝脏相关死亡率的直接影响。
4未来展望
最近报道，水飞蓟黄酮木脂素类有癌症化学预防作用[51]。水飞蓟素调节细胞的存活和凋亡的失衡，通过干扰细胞周期调控因子和蛋白质的表达参与细胞凋亡。此外，还发现水飞蓟素抗炎，抗血管生成和抗转移效果[52]。特别是水飞蓟素及其主要活性成分水飞蓟宾，在各种体外和体内包括肝癌的癌症模型研究保护作用，建议他们应当建立在治疗的附属品在这些患者的临床应用，以防止或减少化疗以及放疗引起的毒性。水飞蓟宾介导的抗增殖作用的分子机制主要是通过受体酪氨酸激酶，雄激素受体，核因子-κB，细胞周期在各监管及凋亡信号通路癌细胞。进一步研究水飞蓟素化疗效果十分必要。
参考文献：
[1] Rambaldi A，Jacobs BP，Laquinto G et al. 2005. Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or Cliver diseases a system-atic Cochrane Hepato-Biliary Group Review with meta-analyses of randomized clinical trials[J]. Am J Gastroenterol 100： 25832591. [2]Voinovich D，Perissutti B，Grassi M et al. 2009. Solid state mechanochemical activation of Silybum marianum dry extract with betacyclodextrins： Characterization and bioavailability of the coground systems[J]. J Pharm Sci 98： 41194129.
[3] Saller R，Meier R，Brignoli R. 2001. The use of silymarin in the treatment of liver diseases[J]. Drugs 61：20352063.
[4]Morazzoni P，Magistretti MJ， Giachetti C et al. 1992. Comparative bioavailability of Silipide， a new ?avanolignan complex in rats[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1：3944.
[5] Arcari M，Brambilla A，Brandt A et al. 1992. A new inclusion complex of silibinin and beta-cyclodextrins： in vitro dissolution kinetics and in vivo absorption in comparison with traditional formulations[J]. Boll Chim Farm 131： 205209.
[6] 肖衍宇，宋赞梅，陈志鹏等.水飞蓟宾磷脂复合物的制备与大鼠生物利用度的研究[J].药学学报，2005，40（7）：611-617.
药理学研究进展范文第3篇
【关键词】 中药;药代动力学;方法学
药物动力学是应用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述药物通过各种给药途径进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律,即研究给药后药物在体内的位置、数量、疗效与时间之间的关系。药物动力学又被称为“药物代谢动力学”、“药代动力学”等,其中“代谢”含义包括了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。药物动力学是一门新兴的介于药学与数学之间的边缘学科,已成为生物药剂学、临床药剂学、药理学、临床药理学、分子药理学、生物化学、药剂学、毒理学等学科的基础推动着这些学科的蓬勃发展。近几十年药物动力学的研究成果对指导新药研究、制定临床最佳给药方案、评价制剂质量、改进药物剂型等方面发挥了重要作用。中药药代动力学,其研究对象是中药及其复方,是指在中医药理论指导下,利用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述中药有效成分、有效部位、单味中药和中药复方通过各种给药途径进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律。中药药物动力学对中药现代化和中药走向世界具有极为重要的意义。其研究方法大体可分为:血药浓度法和生物效应法两大类。同时随着中药药代动力学研究的越来越受重视,先进检测技术的不断增加,出现了一些新技术新方法,如临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型、证治药动学[1]、中药血清药理学[2]、中药胃肠药动学等。下面就对常用的药代动力学研究方法进行简要介绍。
1 血药浓度法
适用于有效成分比较明确的中药及其复方制剂,通过中药复方给药后,用现代分析仪器如气相色谱法、气-质联用法、高效液相色谱法或液-质联用等,分析生物样品中有效成分原型或代谢物,进行中药复方的体内成分分析、体内过程和动力学研究。目前用药物浓度法进行药代动力学研究已成为中药复方药代动力学研究的热点,近年这方面的研究报道很多。如报道大鼠口服黄芩汤后用HPLC法测定血浆中的多种成分:黄芩苷、汉黄芩苷、千层纸素A苷、黄芩素、汉黄芩素、千层纸素A、芍药苷、甘草苷、甘草素、甘草酸、乌拉尔甘草次酸、paeonimetabolin-I(PM-I),再分别计算各自的药动学参数[3];用HPLC法测定大鼠口服甘草附子汤后血浆中乌拉尔甘草次酸的药动学参数[4];用SPE和HPLC法研究大鼠口服四物汤后血浆中白花素、芍药苷的药动学特征[5];用LC-ESI-MS法研究大鼠口服黄连解毒汤后血浆中小檗碱、巴马丁的药动学特征[6]。然而,在采用药物浓度法进行中药复方药代动力学研究中,尽管有些报道检测了复方给药后体内多种成分,再对每一种成分逐一进行动力学分析,从而避免了单一成分的药动学脱离了中医药整体观思想,但这些研究仍没有阐明多种成分与复方药效的关系,因此,这种多种成分的药动学研究也难以合理地阐明中药复方的药代动力学特征。中药复方药代动力学研究中,上述常用的药物浓度法也存在缺陷[7]。由于中药复方化学成分的复杂性、中药药效的多效性和中医临床应用的辨证施治及复方配伍的中医特色等特点,使得中药复方药代动力学研究有别于化学药品的药代动力学研究,而有其特殊性和复杂性[8]。
2 生物效应法
适用于有效成分尚不明确的中药及其复方制剂。采用单一组分为指标,用体液药物分析方法求得的药动学参数代表中药整体的药动学有很大的局限性。20世纪80年代初期产生了以药效为指标进行药动学研究的理论和方法,主要包括毒理效应法、药理效应法和微生物指标法。这些方法体现了整体观,从而使中药药动学研究迈向了一个新阶段。
2.1 毒理效应法 该法分为急性累计致死率法及LD50补量法。急性累计致死率法基本原理是将药物动力学中的血药浓度多点测定原理与用动物急性致死率测定药物蓄积性的方法结合起来,即给多组动物不同时间间隔给药,求出不同时间体存百分率的动态变化,由此推算药动学参数。LD50补量法在急性累计致死率法基础上进行了改进,将第2次腹腔注射同量药物改为求测LD50(t)。其优点是结果更精确,误差小;但动物用量成倍增加,操作更加复杂。用此法进行药代动力学研究的有含剧毒药马钱子的九分散和疏风定痛丸,结果表明:兔体内,两者均符合一房室模型;马钱子在体内吸收迅速,而疏风定痛丸吸收较九分散慢,从而降低毒性和不良反应[9],为临床合理用此类中药提供了依据。刘延福等[10]研究附子理中丸在小鼠体内的药动学参数,结果表明:按一级动力学消除,呈二室开放模型。此法观察指标明确,实验操作简便,但只适用于药理效应和毒理效应是同一组分的中药。同时它以药物毒性为主要指标来反映药代动力学规律,不能代表有效量的药代动力学规律。
2.2 药理效应法 基本原理和方法是假定药物在体内呈线性配置,药物在作用部位的药量Q(t)与药物效应强度(E)存在函数关系Q(t)=f[E(t)],而Q(t)又与给药剂量(D)成正比。所以给药后某时刻生物相药量Q(t)与该时刻的效应强度E之间的函数关系便可以用给药剂量D与效应强度E的函数关系D=f[E(t)]来表示,建立“时间-效应曲线”,然后再变换为“血药浓度-时间曲线”,求出动力学参数。该法以越来越广泛地用于中药及其复方制剂地药动学研究中。如富杭育等[11-14]分别以解热、发汗、抗炎、抑制肠蠕动等药理效应为指标,研究了麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮等的药物动力学。卢贺起等[15]以血小板聚集抑制率为药效指标,研究了四物汤的药动学,结果表明:家兔经口服给药后体内过程符合一室模型,t1/2α=0.37 h,t1/2β=0.4 h。药理效应法研究中药复方药动学,更能体现中医药的整体思想,符合中医药的基本理论,是一极具发展前景的方法。但由于生物差异性,以及测定方法的准确度、精密度等限制,所得参数具有表观性;难于找到灵敏又准确地定量疗效的药理指标;而且由于所选药效指标的不同,测得的药动学参数差异较大。
2.3 微生物指标法 其原理主要是含试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径与其浓度的对数呈线性关系。选择适宜的标准试验细菌菌株,可以测定体液生物样品浓度,计算药动学参数。王西发等[16]选用金葡菌为试验菌株,用此法测定了鹿蹄草素在兔体内的药动学参数。潘嘉等[17]以抑菌效应为指标,测定川芎挥发油药动学参数,符合一室开放模型。此法适用于具有或以抗菌活性为主要药效的中药制剂,有简便易行,体液用量少等优点。但特异性不高,测定结果包括具有抗菌活性的代谢物;机体内外抗菌效应作用机制的差异、细菌选择的得当与否、可在一定程度上影响药代参数的准确性。
3 PK-PD模型、PB-PK模型的建立及应用
3.1 PK-PD模型应用 药物PK-PD模型[18]反应了药物浓度-时间-效应的三维关系,体现了特定时间内药物浓度与药效之间的关系,故能描述和预测一定剂量下药物的时间-效应过程。药物动力学(PK)解释的是“机体对药物的处置”问题;药效动力学解释的是“药物对机体的作用”问题,将二者分开研究所得到的信息并不全面和充分。与药效或不良反应密切相关的被测药物浓度随时间的变化过程是我们迫切需要掌握的信息,这样的PK研究才有意义;PD研究只涉及时间-效应关系,未涉及到效应室中药物浓度随时间变化的药效变化过程,实际情况中药效峰值出现时间常滞后于血药浓度峰值(药效与血药浓度之间存在逆时针滞后环),孤立的进行PK或PD研究不能阐明药物的体内过程,故有必要建立PK-PD结合模型,对药物的浓度-时间-效应关系进行估算,通过对靶部位药物浓度及药效的关联度分析,评估药物的体内过程。
3.2 PB-PK模型应用 血药浓度法和生物效应法目前占据了复方药动学研究的主导地位。PB-PK模型结构与生物体解剖结构大致对应[19],参数来自生理解剖资料和药物理化性质,PB-PK模型以生理解剖资料和药物理化性质为基础来分析药时数据,且有强大的种属间外推(Interspecies Extrapolation)能力[20],所得参数更具有实际的生理意义,相比房室模型更有优越性和实用价值,可提供其他模型不能提供的参数(如药物在人体器官内的代谢速率常数、进入器官的弥散系数等等),故有必要加强中药复方的PB-PK模型研究以PB-PK模型参数提供更多有实际意义的参数为复方配伍规律进行参考。
4 小结
目前中药药代动力学研究尚处于探索阶段。对中药药动学研究,虽然已经取得了很大进展,但仍然在许多方面存在着问题需要我们去解决。首先对中药的整体观难以把握,目前对于中药复方的研究多数以其中一种或几种成分为代表以此成分的代谢过程来表示整个复方的代谢过程。很明显中药方剂中依靠单一成分作用于单一靶点而发挥全部药效功能的情况很少见,无论复方还是单方都是个复杂的系统,多个成分相互拮抗和协同产生的综合作用。所以在研究中不应背离中医药整体观的理论基础,过分依赖西药化模式和西药植物药的研究思路。其次中药化学成分是复杂和多样的,中药处方的变异性和状态的不可预测性,给药物治疗的物质基础研究带来许多问题,上述对纯化学来源的药物可以分析的方法,还是难以全面认识中药作用的物质基础。还有众多的中药复方虽然临床疗效确切,但长期临床应用是按中医理论和经验用药的,对其作用机制的内涵以及与物质基础的关系,尤其是从药代动力学角度进行研究与国际水平还有相当差距。但是我相信随着药代动力学的不断发展,不断涌现出来的新方法和理论许多新技术如:超临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型等,将会将为单味和复方中药的药代动力学研究开辟了新思路。
参 考 文 献
[1] 黄熙,陈可冀.“证治药动学”新假说的理论与实践.中医,1997,38(1):745-747.
[2] 徐海波,吴清和.中药血清药理学实验方法的探讨.中国中医药科技,2000,7(1):43-44.
[3] Zuo F Zhou ZM,Zhang Q,et al.Pharmacokinetic Studyonthe Multiconstituents of Huang qin Tang Decoctionin Rats.Biol Pharm Bull,2003,26(7):911-919.
[4] GaoQT,Chen XH,Bi parative Pharmacokinetic Behavior ofGlycyrrhetic Acid after Oral Administration of Glycyrrhizic Acid and Gancao-Fuzi-Tang.Biol Pharm Bull,2004,27(2):226-228.
[5] Sheng Y,Li L,Wang C,et al.Solid-phase extraction-liquid chro-matographic method for the determination and pharmacokinetic stud-ies ofalbiflorin and paeoniflorin in rat serumafter oral administrationofSi-Wu decoction.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2004,806(2):127-132.
[6] Lu T,LiangY,SongJ,et al.Simultaneous determination ofberberine and palmatine in rat plasma by HPLC-ESI-MS after oral administration oftraditional Chinese medicinal preparation Huang-Lian-Jie-Du decoction and the pharmacokinetic application ofthe method.J Pharm Biomed Anal,2006,40(5):1218-1224.
[7] 马越鸣.中药复方药代动力学研究方法的评价与展望.中国临床药理学与治疗学,2002,7(3):273-275.
[8] 卢弘,李敏,邢东明,等.对中药复方药代动力学研究中血药浓度测定方法的评述与思考.世界科学技术-中药现代,2000,24:22-25.
[9] 任天池,王玉蓉,曾立品,等.用药物累积法研究九分散和疏风定痛丸的药物动力学实验.中成药,1991,13(7): 2-4.
[10] 刘延福,周毅生,叶缨,等.附子理中丸方药的药物动力学研究.中成药,1992,14(8): 6-7.
[11] 富杭育,贺玉琢,周爱香,等.以解热的药效法初探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床,1992,8(1): 1-5.
[12] 富杭育,贺玉琢,周爱香,等.以发汗的药效法再探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床,1992,8(5): 1-5.
[13] 贺玉琢,富杭育,周爱香,等.经抗炎的药效法再探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中药药理与临床,1993,9(1): 1-4.
[14] 富杭育,贺玉琢,周爱香,等.经抑制胃肠亢进作用再探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学.中成药,1993,15(1): 35-36.
[15] 卢贺起,张智,魏雅川,等.以药效法测定四物汤药动学参数的研究.中药药理与临床,1995,11(1): 11-13.
[16] 王西发,秦骏,杨彩民,等.微生物测定家兔体内鹿蹄草素药动学参数.西北药学杂志,1997,12(2): 70-71.
[17] 潘嘉,王家葵,邹文侯,等.抑菌效应法测定川芎挥发油药动学参数.中药药理与临床,2002,18(4): 18-19.
[18] Bertera FM,Mayer MA,Opezzo JAW,et al.Pharmacoki-netic-pharmacodynamic modeling of diltiazem in spontane-ously hypertensive rats:A microdialysis study.J Pharmacol Toxicol Methods,2007,56(3):290-299.
药理学研究进展范文第4篇
关键词：狗脊； 化学成分； 药理作用
中药狗脊为蚌壳蕨科植物金毛狗脊Cibotium baronetz(L.) T.Sm.的干燥根茎。始载于《神农本草经》［1］，为草部中品。历版《中华人民共和国药典》均有收载，具有补肝肾、强腰膝、祛风湿、止痛、利尿之功效。临床应用治疗腰膝酸痛、手足麻木、半身不遂、白带遗精、血崩等症，以及用于治疗多种肿瘤［2］。现对中药狗脊的化学成分及药理作用现代研究进展综述如下。
1 化学成分
1.1 根茎狗脊多以地下部位根茎入药，其根茎中已分离出的成分见表1。
1.2 地上部分Murakawi等［2022］从狗脊的地上部分分离出蕨素R（pterosinR）、蕨素Y（pterosinY）、异组织蕨素A（isohestopterosinA）、金粉蕨素（onitin）、金粉蕨素2'OβD葡萄糖苷（onitin2'OβDglucoside）、金粉蕨素2'OβD阿洛糖苷（onitin2'OβDalloside）等蕨素类（pterosins）物质以及香草醛、丁香酸、对羟基苯甲酸、香荚兰乙酮、绵马酚、山奈醇。
2 药理作用
2.1 对心肌的影响狗脊注射液单次腹腔注射2030 g/kg，对小鼠心肌86 Rb摄取无明显影响，但1次/d，连续14 d，可使心肌对86Rb摄取增加54%，说明本品有增加心肌营养血流量作用，而且连续给药时产生蓄积作用［23］。
表1 狗脊根茎中化学成分编号（略）
2.2 止血作用经动物实验证明，狗脊的毛茸对疤痕组织、肝脏、脾脏的损害性及拔牙等外伤性出血有较好的止血作用，其效果较明胶海绵迅速。同时，狗脊毛茸似能被组织逐渐吸收消化。其还具有升高血小板的作用［24］。
2.3 抗血小板聚集作用通过比较狗脊及其不同炮制品对凝血酶诱导的兔血小板聚集的影响，发现狗脊的各种炮制均有抑制血小板聚集作用，抗血小板聚集作用：砂烫品>盐制品>酒蒸品>单蒸品>生品［25］。
2.4 抗癌作用同属植物席氏狗脊叶的70%乙醇提取物，腹腔注射对接种艾氏腹水癌及肉瘤S180腹水型的小鼠能延长其存活天数，但对小鼠淋巴细胞瘤L120无效，腹腔注射此提取物8 g/kg，小鼠能显著地抑制以3H标记的前体进入S180细胞［4］。
2.5 其他作用本品经体外试验，对流感病毒、肺炎双球菌有抑制作用［26］。此外，狗脊中的活性成分十六酸具有抗炎作用，十八碳二烯酸具有降血脂作用［6］。水溶性酚酸类成分原儿茶酸和咖啡酸还具有抗炎、抗风湿作用［12］，这阐明了狗脊祛风湿止痛的药理学基础。
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3 小结
狗脊是常用的传统中药，是一味有研究价值的中药。近年来对狗脊的研究逐渐增多，但主要偏重于化学成分的分离与纯化，其药理活性研究还有许多空白之处。我国地大物博，享有资源优势，应采用现代科学手段对狗脊的化学成分及药理活性进行更深、更系统的研究，以期为狗脊的开发打下良好的基础。
参考文献
［1］ 江苏新医学院，中药大辞典［M］.上海:上海科技出版社， 1996:1420.
［2］ 张民庆，龚惠明. 抗肿瘤中药的临床应用［M］.北京:人民卫生出版社，1998:390.
［3］ 贾天柱，周鹤，解世全，等.中药狗脊及其炮制品中氨基酸和总糖的比较分析［J］. 中成药，2000，22(10):700.
［4］ 阴健. 中药现代研究与临床应用(3)［M］. 北京:中医古籍出版社，1997:182.
［5］ 颜利，赵吉寿. 云南临沧金毛狗脊的生药及理化性质研究［J］. 云南中医中药杂志，2000，21(6):31.
［6］ 贾天柱，李军，解世全. 狗脊及其炮制品挥发油成分的比较研究［J］.中国中药杂志，1996，21(4):216.
［7］ 原忠，苏世文，江泽荣，等. 中药狗脊化学成分的研究［J］. 中草药，1990，27(2):76.
［8］ 程启厚，杨中林，胡永美，等. 狗脊化学成分研究［J］. 药学进展，2003，27(5):298.
［9］ 许重远，晏媛，陈振德，等. 金毛狗脊的化学成分研究(Ⅲ)［J］. 解放军药学学报，2004，20(5):337.
［10］ 许重远，晏媛，陈振德，等. 金毛狗脊的化学成分研究(Ⅱ)［J］. 解放军药学学报，2000，16(2):65.
［11］ 栾欣，王皓. 狗脊化学成分研究［J］. 热带亚热带植物学报，2002，10(4):361.
［12］ 原忠，余江天，苏世文. 用薄层扫描法测定中药狗脊和黑狗脊中原儿茶酸及咖啡酸的含量［J］. 沈阳药科大学学报，2000，17(5):338.
［13］ 张春玲，王星. 狗脊化学成分的分离与鉴定［J］. 中国药物化学杂志，2001，11(5):279.
［14］ 贾天柱，陈焕亮，解世全. 狗脊升华物中5羟甲基糠醛分析［J］. 中成药，2002，24(10):768.
［15］ 陈志良，陈振德，林永成. 金毛狗脊化学成分研究［J］. 中药材，23(3):160.
［16］ 全国中草药汇编编写组. 全国中草药汇编［M］. 北京: 人民卫生出版社，1976，530.
［17］ 贾天柱，刁秀兰，李军，等. 狗脊不同炮制品中鞣质的含量测定［J］. 中成药，2002，24(1):32.
［18］ 王永山，许益民，徐燕，等. 荧光薄层扫描法测定中药中磷脂酰胆碱含量［J］. 中成药，1997，19(12):34.
［19］ 许重远， 陈志良，张琨，等. 金毛狗脊氨基酸及无机元素含量测定［J］. 时珍国医国药，2001，12(1):23.
［20］ Murakawi T. Phytochemistry［J］. 1980，19(8):1734.
［21］ Logan K. New Phytol［J］. 1985，99(4):571.
［22］ Saito K. Phytochemistry［J］. 1989，28(6):1605.
［23］ 张宝恒. 几种中药连续给药与单次给药对小鼠心肌86Rb作用比较［J］.中药通报，1985，10(2):42.
［24］ 王本祥. 现代中药药理与临床［M］. 天津: 天津科技翻译出版公司，2004:955.
［25］ Liu jun Jia，Tianzhu，Du Guangli. Studies on the Basic Principles for Processing of Rhizoma Cibotii［J］.中草药，2000，31(9):678.
药理学研究进展范文第5篇
摘要：目的介绍传统中药枇杷叶的化学成分及药理活性的研究进展。方法以国内外相关文献作基础，综述了枇杷叶化学成分以及药理活性的研究成果，并展望应当采用现代科学手段对其化学成分和药理活性进行系统研究，以拓宽其应用前景。结果与结论 目前已从枇杷叶中分离得到挥发油、三萜类、倍半萜类、黄酮类等多种化合物，其生理活性具有抗炎止咳、降血糖、抗肿瘤、抗氧化和保肝等作用。
关键词：枇杷叶； 化学成分； 药理活性
枇杷叶为蔷薇科常绿小乔木植物枇杷Eriobotrya japonica (Thunb) Lindl 的干燥叶，又名巴叶，商品有广杷叶和苏杷叶之分。在我国分布广泛，大部分地区均有栽培，主产于广东、江苏、浙江、福建、湖北等地。枇杷叶是传统医药学常用中草药，药用历史悠久，始载于《名医别录》，列为中品。对枇杷叶性味和归经的认识，历代医家基本相同，一般认为其味苦，性微寒，归肺、胃二经。《本草纲目》曰：“和胃降气，清热解暑毒。”《本草再新》曰：“清肺气，降肺火，止咳化痰，止吐血呛血，治痈痿热毒。”可见枇杷叶具有润肺止咳、降逆止呕之功效，常用于治肺热咳嗽，吐血、胃热逆呕，烦热口渴等疾病。
现代药理学研究表明枇杷叶具有抗炎、止咳作用，临床常用于治疗急慢性呼吸道等疾病［1］。近年研究还发现，枇杷叶有抗肿瘤、抗病毒、降血糖、保肝利胆、清除氧自由基、增强机体免疫功能等作用。药物化学研究表明，枇杷中主要含有挥发油、三萜类、倍半萜类、黄酮类、氨基酸、糖类、及其他有机酸类等化学成分。本文拟对近年枇杷叶的化学成分及药理活性研究进展作一简述。
1 枇杷叶的化学成分研究
近年来，国内外学者对枇杷叶的化学成分进行了系列研究，发现其含有挥发油、三萜类、倍半萜类、黄酮类等活性成分。
1.1 挥发油（essential oil）枇杷叶中含有多种挥发油，如橙花叔醇（nerolidol）、金合欢醇（farnesol）、α、β蒎烯（α、βpinene）、莰烯（camphene）、月桂烯（βmyrcene）、对聚伞花素（pcymene）、芳樟醇（linalool）、反-氧化芳樟醇（translinalool oxide）、α衣兰烯（αylangene）、αβ金合欢烯（αβfarnesene）、樟脑（camphor）、橙花醇（nerol）、牛儿醇（geraniol）、α毕澄茄醇（αcadinol）、顺β，γ己烯醇（cisβ，γhexenol）、芳樟醇氧化物。其中橙花叔醇（nerolidol）为挥发油含量的61%~74%，但枇杷叶中橙花叔醇（nerolidol）的气味极低，可能是橙花叔醇（nerolidol）在水蒸气蒸馏的过程中以不易挥发的结合方式经断裂后分离得到［2，3］。
1.2 三萜酸类（triterpenic acid）化合物 是枇杷叶主要的特征成分之一，药理研究表明其主要有效成分集中在三萜酸类化合物。目前从枇杷叶中得到的三萜酸类化合物，大部分为乌苏烷型、齐墩果烷型化合物：乌苏酸（ursolic acid）、2α羟基乌苏酸（2αhydroxyursolicacid）、齐墩果酸（oleanolic acid）、2α羟基齐墩果酸（马斯里酸maslinic acid）、3β，6α，19αtrihydroxyurs12en28oicacid、2α，3αdiacetoxy12en28oicacid 、2α，3α19αtrihydroxyurs12en28oic acid ［2~5］。鞠建华等［6］首次从枇杷叶中分得坡模酸系（pomolic acid），Nunziatina等从来源于意大利的枇杷叶中分得7个乌苏烷型的游离的三萜酸类化合物（图1），其中14为新化合物，其23OH或2OH与 咖啡酰或对香豆酰成酯：（1）23 反式对香豆酰萎陵菜酸（23transpcoumaroyltormentic acid）、（2）23顺式对香豆酰萎陵菜酸（23cispcoumaroyltormentic acid）、（3）3O反式咖啡酰萎陵菜酸（3Otranspcaffeoyltormentic acid）、（4）3O香豆酰救必应酸（3Otranspcoumaroylrotundic acid）［7］。Hideyuki等从枇杷叶中首次分得酰化三萜酸类化合物（图2）：3αtransferuloyloxy2αhydroxyurs12en28oic acid及megastigmane glycosides（图3）：（6R，9 R）3oxoαionyl9Oβxylopyranosyl(16)βglucopyranoside和（6R，9 R）3oxoαionyl9Oαrhamnopyrano sy2α(16)βglucopyranoside［8］。
1.5 其他成分
枇杷叶中还含有苦杏仁苷、绿原酸、甲基绿原酸、山奈酚、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、刺梨酸、阿魏酸、紫罗兰酮、鞣质、儿茶素、表-儿茶素、逆没食子酸。维生素B1、2α羟基-亚油酸，维生素B1， 维生素C等 ［2~13］。
2 枇杷叶的药理研究
现代药理研究表明，枇杷叶主要表现在总三萜酸的药理活性作用，其中乌苏酸、齐墩果酸的药理作用不断被发现且研究逐渐深入，因而引起了广泛关注。
2.1 抗炎和止咳作用
动物实验研究表明，枇杷叶中的马斯里酸、乌苏酸对角叉菜所致小鼠足肿胀及二甲苯诱导的小鼠耳肿胀有明显的抗炎作用，其中马斯里酸除了对角叉菜所致小鼠足肿胀显示了很强的抑制活性外，同时也能拮抗组织胺引起的过敏性回肠收缩，并抑制释放组织胺的活性。枇杷叶中的枇杷苷、乌苏酸、总三萜酸均能明显延长二氧化硫气体及枸橼酸喷雾所致豚鼠咳嗽的潜伏期，并明显减少咳嗽次数［6~14］。
2.2 降血糖作用 Noreen等［15］报道枇杷叶的乙醇提取物具有明显降低正常小鼠的血糖作用，De Tommasi等［5］进一步研究报道了甲醇提取物分离得到的三萜酸类及倍半萜烯化合物对糖尿病小鼠(C57BL/KS-db/db/Ola)有明显的降血糖作用，其作用机制可能是刺激胰腺B细胞，增加胰岛素的释放水平，从而达到降低血糖作用，但是对四氧嘧啶性高血糖大鼠没有明显降低血糖作用。
2.3 抗癌作用日本学者Hideyuki［16］等报道，从枇杷叶中分离得到的megastigmane glycosides 和三萜酸类化合物对佛波醋(TPA)诱导的Raji细胞EB病毒早期抗原表达及致癌剂亚硝酸盐具有明显的抑制作用，Kobayashi等以口腔癌细胞为对象进行了试验，结果枇杷叶中三萜酸类化合物具有较强的抗癌活性，且无显著的细胞毒性，是决定体外抗氧化能力和抗肿瘤活性的主要因素［17］。枇杷叶中的乌苏酸具有广泛的生物学效应，其突出作用为抗肿瘤，它对多种致癌、促癌物有抵抗作用，且对多种恶性肿瘤细胞有明显细胞毒作用和诱导分化作用及抗血管形成作用，其防癌抗癌作用已引起重视，有望成为低毒有效的新型抗癌药［18，19］。
2.4 抗氧化作用
实验证明，枇杷叶提取物具有很强的抗氧化活性，可以明显减少DPPH自由基转化的作用，对小鼠肝脏匀浆在 37 ℃下暴露于空气中， 使用丙二酰硫脲引起的脂质过氧化反应有明显的抗氧化作用。枇杷叶中的黄酮类化合物和绿原酸对采用二氯荧光素法引起的氧自由基有显著的抑制作用［10］。Kwon HJ报道，枇杷叶中的甲基绿原酸是重要的抗氧化剂，可以抑制NFkappaB（核转录因子）在氧化还原反应下被激活，从而减少NFkappaB的依赖基因的表达，有助于抑制炎症的发生和抗突变的作用［20］。
2.5 抗病毒作用
枇杷叶中的3O反式咖啡酰萎陵菜酸（3Otranscaffeoyltormentic acid）具有明显降低鼻病毒的感染率，但是对于人类的HIV1 和Sindbis 病毒的复制无明显抑制作用［7］。
2.6 保肝作用枇杷叶中的齐墩果酸具有护肝、解毒作用，并能对CCl4引起的急慢性肝炎损伤有明显保护作用，其显著降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性，能防止实验性肝硬化的发生［21］。乌苏酸与齐墩果酸同属五环三萜类化合物，两者为同分异构体，认为也有解毒作用。乌苏酸保肝、护肝机制可能与齐墩果酸有相似之处，熊筱娟等从实验结果分析认为乌苏酸可能重在对抗自由基、抑制脂质过氧化物，免疫功能增强，诱导细胞凋亡的作用［22］。
3 结 语
纵观枇杷叶的应用历史和近代研究报道，证明枇杷叶这一历史悠久的传统中药具有多方面的药理作用，可用于多种疾病的预防和治疗，并取得了良好的疗效。但是，枇杷叶传统的提取分离方法不仅工艺复杂，而且分离量小、纯度低、溶剂消耗量大、成本高，难以实现工业化生产。为了提高原料药材的利用率，简化工艺程序，应进一步探讨枇杷叶有效成分的提取分离工艺，采用先进的手段和技术等实现现代化生产。对于枇杷叶的药理作用，有效成分及其作用机制、协同作用研究还存在着不足，有待于对枇杷叶进行深入的化学成分及生物活性研究，寻找有效成分并阐明其构效关系，为人类的健康服务。
参考文献：
［1］江苏新医学院.中药大辞典［M］.上海：上海科学技术出版社，1977：1249．
［2］郑虎占，董泽宏，金 靖.中药现代研究与应用［M］.北京：学苑出版社，1998：2767．
［3］Yanagisawa H，Ohshima Y，Okada Y，et al.A Sesquiterpene Glycoside，Loquatifolin A，from the leaves of Eriobotrya japonica［J］.Chem Pharm Bull，1988，36（4）：1270．
［4］Liang ZhouZhong，Rit A，Vincenzo DF，et al.Pizza，Cosimo．Polyhydroxylated triterpenes from Eriobotrya Japonica［J］.Planta Med．1990，56(3)：330.
［5］De Tommasi，N，De Simone，F，Cirino，G，et al.Hypoglycemic effects of sesquiterpene glycosides and polyhydroxylated triterpenoids of Eriobotrya Japonica［J］.Planta Med，1991，57(5)：414.
［6］鞠建华，周 亮，林 耕，等．枇杷叶中三萜酸类成分及其抗炎、镇咳活性研究［J］.中国药学杂志，2003，38(10)：752.
［7］De Tommasi，N，De Simone，F，Pizza，C，et al.Constituents of Eriobotrya Japonica．A study of their antiviral properties［J］. J．Nat．Prod，1992，55(8)：1067.
［8］Ito，H，Kobayashi，E，Li，S，et al.Megastigmane glycosides and an acylated triterpenoid from Eriobotrya Japonica［J］.J．Nat．Prod，2001，64(6)：737.
［9］De Tommasi，N，De Simone，F，Aquino，R，et al.Plant metabolites．New sesquiterpene glycosides from Eriobotrya japonica［J］. J．Nat．Prod，1990，53(4)：810.
［10］Jung HA，Park JC，Chung HY，et al.Antioxidant flavonoids and chlorogenic acid from the leaves of Eriobotrya japonica［J］.Arch Pharm Res，999，22(2)：213.
［11］Nobuo，Kawahara；Motoyoshi，Satake；Yukihiro，Goda；A New Acylated Flavonol Glycoside from the Leaves of Eriobotrya Japonica［J］.Chem pharm Bull．2002，50(12)：1619.
［12］Shimizu，M，Fukumura，H， Hidekl ，T，et al.Anti-inflammatory Constituents of Topocally Applied Crude Drugs．I．Constituens and Anti-inflammatory Effect of Eriobotrya Japonica LINDL［J］.Chem Pharm Bull，1986，34(6)：2614.
［13］Lee，MH，Son，Y K，Han，Y N．Tissue factor inhibitory sesquiterpene glycoside from Eriobotrya japonica［J］.Arch Pharm Res，2004，27(6)：619.
［14］王立为，刘新民，余世春，等．枇杷叶抗炎和止咳作用研究［J］.中草药，2004，35(2)：174.
［15］Noreen，Wadood，HK，Hidayat，et al.Effect of Eriobotrya japonica on Blood Glucose Levels of Normal and Alloxan-Diabetic Rabbits［J］.Planta Med，1988：196.
［16］Ito，Hideyuki，Kobayashi，E，Li，SH，et al.Antitumor activity of compounds isolated from leaves of Eriobotrya japonica［J］.J．Agric Food Chem，2002，50(8)：2400.
［17］Ito H，Kobayashi E，Takamatsu Y，et al.Polyphenols from Eriobotrya japonica and their cytotoxicity against hum an oral tumor cell lines［J］.Chem Pharm Bull，2000，48(5)：687.
［18］夏国豪，章永红，王瑞平．熊果酸抗肿瘤作用研究进展［J］.国外医学肿瘤学分册，2002，29（6）：420.
［19］颜 玲，陈会敏．熊果酸的免疫学活性［J］.湖北民族学院学报医学版，2005，22(1)：51.
［20］Kwon HJ， Kang MJ， Kim HJ， et al.Inhibition of NFkappaB bymethyl chlorogenate from Eriobotrya japonica［J］.Mol Cells. 2000，10(3)：241.
［21］田丽婷，马 龙，堵年生．齐墩果酸的药理作用研究概况［J］.中国中药杂志，2002，27(12)： 884.
