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市领导刘同志、陈同志、洪同志、邵同志、黄同志、徐同志、钟同志、詹同志、杜同志、苏同志、黄同志、臧同志、陈同志,市纪委,市直有关部门、各区负责人,在各高校,我市中小学、幼儿园负责人及教师代表参加会议。市政协主席、市委教育工委书记陈同志主持。
于同志在讲话中充分肯定了近年来我市教育工作取得的成绩。他指出,加快教育改革发展,是推动我市科学发展新跨越的迫切需要,是满足人民群众新期盼的必由之路,是提升教育水平质量的内在要求。我们要认真学习、深刻领会全国和全省教育工作会议精神,提高思想认识,切实增强加快教育改革发展的责任感和紧迫感。
于同志强调,要把握工作重点,加快推动门教育科学发展:
一要以健全机制为抓手,推动教育优先发展。要做到“四个优先”,即工作上优先部署、资金上优先投入、资源上优先配置、绩效上优先考核,做到“四个确保”,即确保教育财政拨款增长明显高于财政经常性收入增长,确保生均公用经费位于全国上游水平,确保全市财政教育支出占一般性预算支出的比例高于中央核定我市的比例,确保教育投入增长高于地区生产总值增长。
二要以促进公平为目标,推动义务教育均衡发展。重点要推进“五个均衡”:
一是布局均衡,尽快形成与岛内外一体化相适应的教育资源布局;
二是投入均衡,加大农村教育投入,改(扩)建一批中小学;
三是师资均衡,实行全市公办中小学教师“同城同薪”、“同城同编”,完善教师合理流动机制;
四是质量均衡,加快提高农村薄弱校教学水平和办学质量;
五是机会均衡,今明两年要做到“三个完全、一个提高”,即全市城乡公办和民办义务教育完全免费,全市义务教育公用经费标准完全统一,全市义务教育学校标准化完全实现,重点保障贫困家庭子女就近上公办校,实现进城务工人员子女接受公办义务教育比例大幅度提高。
三要以提高质量为核心,实现教育优质发展。要努力提高各级各类教育质量。学前教育要加快普及,重点加强城市新建小区配套幼儿园和农村幼儿园建设;义务教育要深化基础教育课程改革。要努力提高教育服务发展能力。
四要以素质教育为主题,促进人的全面发展。要坚持德育为先、能力为重、全面发展,把社会主义核心价值体系融入教育的各个方面,促进学生德智体美劳全面发展。
于同志要求,要加强组织领导,确保教育改革发展各项任务全面落实。要强化教育工作责任,及时研究解决教育改革发展中的重大问题;重视教师队伍建设,进一步提高教师的地位,改善教师的待遇;各级各有关部门要加强协调配合,为教育改革发展提供优质服务和有力保障。
市委副书记、市长刘同志就《纲要》的重点作了说明,并提出工作要求。他说,《纲要》提出了我市“年前,率先实现教育现代化,率先形成学习型社会,进入全国教育强市和人力资源强市前列”的总体目标,提出了我市今后10年教育发展的七大任务,包括高水平全面普及学前教育、推进义务教育高质量均衡发展、推动高中教育多样化发展等。
1、现代生物技术革命和药学发展
以分子生物学为基础的现代生物技术的发展,为药物的研究和开发开辟了一条前景广阔的道路,近几十年的发展史虽很短暂,但进展神速,内容丰富。回顾现代生物技术发展历程,可以看到,现代生物技术的发展,是由于受到药学进步发展的影响;这中间体现了社会因素、现代生物技术及药物发展的相互促进;因此,探讨分析现代生物技术的发展,就要从药学应用的历史背景入手,通过系统的分析,对现代生物技术在药学中应用,利用高科技手段,才能做出客观的评价,使现代生物技术为小康社会服务,并总结历史发展过程中的经验教训。充实现代生物技术发展的史学内容,有助于应对现代生物技术革命和药学发展中的挑战,期望还可以为生物科技领域的自主创新提供理论和经验支持。
2、我国生物技术产业的发展趋势
改革开放30多年来,随着我国现代科学技术的发展、经济发展的体制环境发生了重大变化,现代生物技术水平迈上了一个大台阶;由于广大人民生活水平的提高,出于健康保健的需求,促进了现代生物技术的发展,使现代生物技术,在社会主义市场经济中得到高速发展。近年美国已经形成五大生物技术产业区,他们的产品会在一段时间里,会继续在全球的科技革命中保持领先地位,引领世界冲向科技界的高峰。同时,在现代生物技术里,产品中下游的分离技术、纯化技术多与化工技术密切相关,因此可以预见,生物技术产业将会成为化工产业的重中之重。相信在不久,就会有许多新型的、利用现代生物技术的高档新型活性微生物及制品,成为世界人民的主要食品的添加剂。
2.1现代生物技术产业化的影响
在近十几年间,现代生物技术的发展,已经被世界科技界认定为重点发展领域,美国生物技术已经成为投资热点。在2000年美国的生物技术工业,就获得330亿美元投资,2001年提高到410亿美元,从投资额的增长中,可以看到美国投资者对生物技术企业前景的看好,也认定现代生物技术比其他高技术企业,在今后的几十年,一定具有更长期的利润空间。从金融市场的投资倾向分析,人类基因的发展由于得到各国的重视,成为股市中的概念股,得到股民的追捧。中国,应用基因工程对优良农林牧渔新品种的创新,也得到高速的发展,对中国经济结构调整必将取得重要作用,培育新产业生物技术的发展,如新型兽用疫苗、活性蛋白与多肤、医药用酶、微生物次生代谢产物(抗生素等),已经成为我国开拓新领域的必由之路,这是中国经济结构调整的必然对策。
在我国市场经济的发展中,现代生物产业发展,必将通过不同方式促进中国国民经济发展:现代生物产业的发展,丰富了国民经济的产业构成,并在整体上增强了国民经济体系的稳定性。将在我国小康社会的建设中,改善其在世界经济交往中的形象,提升我国在世界经济市场的竞争力。
2.2生物技术产业市场竞争的影响
近年来,为提高我国医药企业自身竞争能力,为了保证人民的身体健康,我国在医疗保障方面投入了大量资金,在制药企业的发展中实施了联合或重组,可以使我国的生物技术产业化,转变为以市场为动力、以资本资源优势配置为中心的市场模式。可以预见,我国在医药领域的生物技术的发展,通过企业的联合或重组,必将很快形成现代生物技术与药学发展合作的优势,在世界领域的生物药品市场与国外大公司同台竞争。
2.3中国有不断增大的医药消费市场。
我国居民目前的药物消费水平还很低,据统计人均不到10美元,这与发达国家相比差距很大,当前中等发达国家人均药物消费达到40~50美元,美国的人均药物消费更高,可以达到300美元。随着我国小康社会的实现,为健康买单的理念,将会激发现代生物技术与药学的发展,未来的医药领域的生物技术的市场必将十分广阔。1998年全国药品消费总额约为1000亿元,人均用药80元人民币左右。从我国消费对象的结构来看,我国社会正逐渐步入老龄化,从1979年我国的独生子政策实施30多年,到2013年,我国60岁以上老年人口突破2亿,到2050年左右,老年人口将达到全国人口的三分之一,“银发潮”将对我国的经济、社会、政治、文化发展产生深远的影响。我国新农合制度已覆盖约8.12亿人,覆盖率达98%以上。今年,新农合全国人均筹资达到340元,其中各级政府补助增加到人均280元,新农合总筹资额可达到2700亿元。随着我国小康社会的建设,农村合作医疗的进展已经得到高速发展,农民为健康药品的消费,必将推动现代生物技术与药学产业市场的发展。
学习实践科学发展观不能作为一次运动,而应作为长期要坚持的行动,作为明确方向、提高觉悟的必要而坚持不懈。
一是要突出解决发展理念的问题。树立好字优先、又好又快的发展理念,转变片面追求发展速度、单纯追求gdp的发展理念 。创新发展理念,转变发展方式,就是要改变那种片面追求发展速度、不顾发展质量和效益、不惜浪费资源和破坏环境单纯追求gdp的思维定势,牢固树立以人为本意识、全面协调可持续的发展意识。在发展方式的选择上,应正确处理好与快的关系,树立好字优先、又好又快的发展理念,更加自觉地走科学发展道路。
二是要突出解决工作作风问题。科学发展观贯穿着求真务实的精神和作风,是注重发展实效、讲求发展效益的发展观。深入贯彻落实科学发展观,要求我们牢固树立求真务实的政绩观,切实转变形式主义的政绩观。应当看到,目前形式主义的政绩观在有的地方和部门还有相当的影响,有的领导干部干工作的出发点不是更多地为群众办实事、谋实利,而是更多地考虑个人的得失进退,热衷于上项目、铺摊子,搞华而不实、劳民伤财的“形象工程”。要强调科学精神和求实态度,教育和引导各级领导干部牢固树立求真务实的政绩观,自觉按照科学发展观的要求谋划发展、推动发展、评价发展,坚持讲实话、出实招、办实事、求实效,凡是符合科学发展观的就全力以赴地去做,不符合的就毫不含糊地去改,努力创造经得起实践、人民、历史检验的政绩。
三是要突出解决敢闯敢试的问题。科学发展观是适应新的发展实践需要提出来的,是我们党坚持解放思想、实事求是、与时俱进的产物和体现。深入贯彻落实科学发展观,要求我们树立锐意进取的思想作风,大力弘扬改革创新精神,以改革创新精神推动科学发展实践。奋勇创新,自觉反对不求进取、得过且过,激励广大党员干部不断保持和增强蓬勃向上的朝气、开拓进取的锐气、不畏艰险的勇气,在科学发展的道路上奋勇争先、开拓进取、建功立业。
[关键词]中药复方;药效物质基础;关键科学问题
Substance basis research on Chinese materia medica is one of key scientific
problems of inheriting, development and innovation of Chinese materia medica
YANG Xiu-wei
(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China)
[Abstract]The compound Chinese materia medica is the medication pattern of the traditional Chinese medicine for the disease prevention and treatment. The single Chinese materia medica (mostly in decoction pieces) is the prescription composition of the compound Chinese materia medica. The study of the effective substance basis of Chinese materia medica should be based on the chemical compositions of the compound Chinese materia medica as an entry point considering the different status of ″Monarch, Minister, Assistant, and Guide″ for a certain single Chinese materia medica in the different compound Chinese materia medica while substance basis research of a certain single Chinese materia medica should be a full component analysis as well as both stable and controllable quality. Substance basis research on Chinese materia medica is one of key scientific problems of inheriting, development and innovation of Chinese materia medica.
[Key words]compound Chinese materia medica; effective substance basis; key scientific problem
doi:10.4268/cjcmm20151719
中药是以人种药理学(ethnopharmacology)为基础而发展起来的,在现代意义上的筛选开始之前就已经进行了为各种应用目的的临床试验/总结。由于这种临床试验/总结是以人种为对象,总结出的结果是科学的。中药经历了漫长的发展史,汉《神农本草经》最初记载中药365种,唐朝《新修本草》增加了中药114种,明朝《本草纲目》记载中药1 892种。初刊于同治三年(1864年)的《本草纲目拾遗》,对《本草纲目》的药物加以补充和订正,增录了药物716种,吸收了不少民间药物和外来药物,加附篇收载中药,总计921种。这些是传统中药,经历了人种药理学的考验。其后不泛发展了一些中药,但大多只能归属为“药用植物”或“草药”,很少经历人种药理学的严格考验。本文以传统中药为对象,阐述其物质基础研究是其继承、发展、创新的关键科学问题。策略之一是中药材、饮片突出全成分分析和稳定性物质基础研究,中药复方突出药效物质基础研究。
1生药和饮片物质基础研究
1.1生药的物质基础研究
生药是指纯天然未经过加工或者简单加工后的植物、动物和矿物等类中药材,少数为人工制成品。因此,生药是中药的原料药。依据药品国际通行的“安全、有效、质量可控”三要素原则,生药首先要具备此三要素,它们都与生药的物质基础相关。如安全性上,附子中的乌头类生物碱,马钱子中的士的宁类生物碱,鸦片中的吗啡碱。有效性上,麻黄中镇咳、平喘的有效成分为麻黄碱类生物碱。质量可控上,前述这些化学成分含量的多寡。由此推论生药的物质基础是中药“安全、有效、质量可控”的先决条件。由于中药应用很少像“独参汤”那样一味药应用,基本为复方,每个生药所含某一个和/或某一类化学成分在复方中的权重由该味药在复方中的君、臣、佐、使的地位所决定,“药有限,方无穷”,“药有个性之特长,方有合群之妙用”。在某个中药复方中起主导作用的某些分子或“分子群”,在另一个中药复方中可能是次要的分子或“分子群”了。因此,生药物质基础研究科学、现实的做法必定是全成分分析。这种全成分分析是中药领域的公益性事业,决定了要采取“举国体制”式的由国家相关部门统筹计划安排,稳步推进其进展。
1.1.1生药的物质基础研究与物种中药基原植物具有多样性,有其历史原因。①不同科来源的中药材。1963年版《中国药典》同时收录了木通科木通、毛茛科川木通(小木通Clematis armandii Franch.或绣球藤C. montana Buch.-Ham.的干燥藤茎)和马兜铃科关木通(东北马兜铃Aristolochia manshuriensis Kom.的干燥藤茎),作为木通应用,由于产量的原因应用最广泛的是川木通和关木通。直至“马兜铃酸性肾病”提出后,引发了对木通、川木通和关木通物质基础的深入研究,揭示出关木通含马兜铃酸和马兜铃内酰胺等,毒性大;木通不含马兜铃酸和马兜铃内酰胺,安全无毒<sup>[1]</sup>。2000年版和2015年版《中国药典》木通项下收载木通科植物木通Akebia quinata (Thunb.) Decne.、三叶木通A. trifoliata (Thunb.) Koidz.或白木通A. trifoliata (Thunb.) Koidz. var. australis (Diels) Rehd.的干燥藤茎为木通的法定药材。②同科不同属来源的中药材。如《中国药典》土鳖虫项下收载为地鳖Eupolyphaga sinensis Walker或冀地鳖Steleophaga plancyi Boleny的雌性干燥体,物质基础不详。③同属不同物种来源的中药材。如人参(Panax gingseng C. A. Mey.的根和根茎)和三七[P. notoginseng (Burk.) F. H. Chen的根和根茎]同为人参属(Panax L.)植物,前者人参三醇型皂苷与人参二醇型皂苷的含量比为1∶2.75,含微量齐墩果酸型皂苷;后者人参三醇型皂苷与人参二醇型皂苷的含量比为3∶1,以20S-原人参三醇型皂苷为主,不含齐墩果酸型皂苷<sup>[2-3]</sup>,它们为不同的中药材。④同一物种不同的药用部位。麻黄来源于麻黄科植物草麻黄、中麻黄或木贼麻黄的草质茎,功效为发汗解表等;麻黄根来源于草麻黄或中麻黄的根及根茎,功效为止汗固表。同物种不同部位,临床运用各异。麻黄草质茎中主要生物碱以麻黄碱和伪麻黄碱为代表,而麻黄根中主要生物碱以大环精胺类生物碱为代表,物质基础不同,作用截然相反。枸杞是茄科植物枸杞的成熟果实,传统滋补药,具有滋肾、润肺、补肝、明目等作用;地骨皮是枸杞的地下根皮,清热凉血药,临床上主要用于虚劳潮热盗汗、肺热喘咳、吐血衄血等出血性疾病,以及高血压、糖尿病等。生药物质基础的研究有助于判断物种的差异和同一物种不同部位药用价值的取向。
1.1.2生药的物质基础研究与药材的道地性与非道地性由于中药材的优质性没有客观和法定的依据,人们习惯将道地药材称为优质药材。道地药材的化学组成除受该物种的遗传因素控制外,还受该物种所处环境的胁迫。因此,根据标准道地药材物质基础化学组成的可视化图谱,不是某个或某几个,而是化学物质的指纹性,能够甄别道地性与非道地性药材。同时,研究道地药材物质基础与谱效学是否相关联,有助于判断道地药材的优质性。物质基础是“因”,优质性是“果”。
1.1.3生药的物质基础研究与中药材规范化种植/养殖由于中药材主要来源于植物、动物和矿物,决定了其种植/养殖是实现可持续性利用、发展的必然选择。近年来大中药产业链的形成和不断延伸,加剧了天然资源的不断减少和枯竭,资源问题面临挑战。“九五”末期开始,国家采取建设中药现代化科技产业基地和规范化种植/养殖(GAP)基地来缓解资源问题的压力和提高中药现代研究水平,对常用或急需、濒危的120余种中药材开展了引导性GAP工作,面积不断扩大,也极大地调动了中药制药企业和跨国集团参与中药材GAP基地建设工作,经过科技创新的持续推进,常用中药材生产体系基本建立。尽管出现了发展中的连作障碍、病虫害等方面的问题,总体趋势形势喜人。但是,面临用什么指标评价其质量优劣、如何指导其标准化操作规程(SOP)制定的科学问题挑战。由于生药的物质基础系统性研究薄弱,科研积累不够,不能从体现药物属性的物质基础方面进行科学评价,严重制约了中药材GAP工作的有序推进。生药物质基础存在是客观事实,因而现实的技术策略之一是明晰生药的物质基础,进行全成分分析及其含量科学标准制定,指导中药材GAP基地建设。
1.1.4生药的物质基础研究与药材的定向优选、培育中药材是一种特殊商品,产量高不是衡量其质量优劣的指标,物质基础存在、内含成分比例和含量适当才是“金”指标。因此,只有在质量标准科学确定的前提下,以其为指导,才能多、快、好、省地定向优选、培育良种或新品系。
1.1.5生药的物质基础研究与中药材濒危物种可持续性发展美国《濒危物种法》指出,导致物种濒危或受到威胁的原因有:①野生动植物的生境或活动范围已被毁灭、更改、缩小或有被毁灭、更改、缩小的危险;②因商业、娱乐、科研或教育活动而过度利用;③疾病或捕食行为;④现有的管理机制不充分;⑤自然或人为因素影响了它们的持续生存。这些因素在中药材濒危物种中都存在。我国政府除立法保护外,还鼓励科研工作者寻找代用品。那么能否代用?物质基础是决定因素。应该在这些中药材濒危物种还存在的情况下,尽早明晰其物质基础,建立数据库,以便对照比较,寻找到或研制出切实可行的代用品。
1.1.6生药的物质基础研究与其体内过程研究中药的体内过程研究,已成为中药现代研究的重要发展方向之一<sup>[4-7]</sup>,涉及到药代标示物、靶标示物和非靶标示物分析,中药药物相互作用以及药物代谢酶的诱导和抑制等方面的研究,能够为现代科学阐明药物作用的物质基础提供方法。鉴于中药复方化学成分复杂,可变性因素较多,中药的体内过程研究应以单味中药为切入点。因为中药所产生的整体疗效是建立在单味中药基础之上的,“药有限,方无穷”,将单味药的基础研究做好,具有重大战略意义,可辐射促进复方的研究。尤其是复方配伍中的相互作用研究等,是以单味药的研究成果为基础的。这些的前提条件都要求生药的物质基础应尽量清楚。
1.2饮片的物质基础研究
中药饮片是中药材经过按中医药理论、中药炮制(旧称修治)方法,经过加工炮制后的、可直接用于中医临床的中药。表明中药材、中药饮片并没有绝对的界限,中药饮片包括了部分经产地加工的中药切片(包括切段、块等),原形药材饮片(适应于易用性的炮制)以及经过切制(在产地加工的基础上)、炮制的饮片(适应于临床特殊应用的炮制)。中药切片和原形药材饮片管理上应视为中药材。而管理意义上的饮片概念应理解为:“根据调配或制剂的需要,对经产地加工的净药材进一步切制、炮制而成的成品称为中药饮片”。严格意义上的中药饮片是处方药。炮制是中药的特色之一,包含了许多“绝技”,在某些人为因素的干预下,生药的物质基础无论在组成上、比例上都可能发生变化,尤其是物质基础化学结构上的变化,将直接影响其毒性和疗效。如附子的炮制减毒;熟大黄、酒大黄、醋大黄、大黄炭药性的改变;水参加工成红参化学结构上的改变<sup>[2]</sup>等等。总之,按标准操作规程炮制而成的饮片,有其自身的物质基础。明晰炮制品的物质基础,对于揭示炮制机理、制定标准炮制规范和质量标准、保证中成药质量等都有重要科学意义。饮片物质基础的重要性,亦随它在复方中的君、臣、佐、使地位所决定,因此,饮片物质基础的研究亦应是全成分分析。
1.3生药与饮片物质基础稳定性研究
无论是生药还是饮片,每个生药、每个饮片,在不同的处方组成中,都对应不同的作用。追求它们物质基础的平衡、稳定,控制其制备程序和质量,是保证中成药“安全、有效、质量可控”最现实的方法,具有普遍和重要科学意义。
2中药复方药效物质基础研究
中药复方是中医药基本理论的物质载体,其对疾病具有治疗作用是客观事实,那么就有物质基础存在。这种物质基础不同于生药或饮片,因为中医师设计的某一处方针对的是“证候”或疾病,遵循“相须、相使、相恶”的作用规律,同一味中药在不同配伍环境下在体内表达不同的效应物质,从而实现药效的配伍取向。所以,这种物质基础不是一般意义上的物质基础,而是药效物质基础。中药复方才是研究中药药效物质基础的良好切入点。一般来说,中药药效物质基础是指中药中含有的能够表达药物临床疗效的化学成分的总称,显效的化学物质来源和状态复杂。一方面,那些尽管在中药材中含量较高,但由于生物利用度低,或代谢消除迅速等原因难以在体内达到有效浓度的成分,很难成为重要的药效物质基础;反之,中药中有些微量成分可能在生物体内通过代谢转化生成强活性代谢产物,或众多微量成分产生明显的累积作用而发挥药效。另一方面,药物药效的发挥主要取决于那些能够吸收进入体循环的成分,并具有一定的适宜药代动力学和组织分布特征,能够到达靶组织进而与靶点相结合或相互作用,发挥药效。可吸收成分可能是中药原型化学成分,亦可能是原型化学成分在体内的生物转化和/或代谢产物<sup>[4-5]</sup>。
中药的药效物质基础是关系到中药的有效性及安全性等的关键因素,其研究和确认的技术与方法是制约中药现代化及国际化进程的关键科学问题。中医在已形成的中医药理论指导下,按照“理、法、方、药”,“君、臣、佐、使”组方遣药对证治疗,是中药有效成分对经络脏腑病证多层次、多靶点综合作用的结果,从分子层面上来说,实际上就是中药中多种分子“组合物”的作用结果。由于绝大多数中药来源于动植物,动植物按照其生活史和抵御外在因素侵饶,精细地合成不同结构类型的相应化学物质,决定了中药中所含有的化学成分是一个复杂体系。对于疾病来讲,并不一定前述的“组合物”中的每个分子都有直接的作用,而是各施“君、臣、佐、使(药物相互作用)”的功能职责。因此,中药对某种证候或疾病的有效与无效,直接取决于有效成分的存在与否和量的多寡。中药中的有些化学物质对于机体来说直接发挥生物学作用,称之为有效效应物质,而另一些是间接发挥生物学作用,如大多数原生苷是前药(pro-drug),其在人体内的生物转化产物和/或代谢产物发挥生物学作用;其他类型的化学物质亦可能存在类似的转化形式,等等,这类天然的化学物质称之为有效成分。既不产生直接作用,亦无间接作用的化学物质,称之为无效成分。一般来说,按照中医传统水煎的处理方法,对有效成分、有效效应物质和无效成分是没有选择性的,是一个遵循热动力学的混合体。中药对于人体来说是外来异物(xenotics),其对人体的作用称之为药效(有些是毒效);人体对外来异物本能的处置过程,称之为代谢。代谢包含了有毒物质的无毒化、无毒物质的有毒化、无效物质的有效化、弱效物质的强效化以及有效物质的“灭活”等等。药效(毒效)反映了药物的属性,代谢体现了机体的本能,两者既对立又统一。另一方面,并不是使用的中药剂量越大越好,而是有一个剂量范围,方剂中药物配伍合乎法度,不但体现在药物之间性味、归经、功用等的协调呼应,而且体现在用量上各组成药味也应当符合一定比例,各味药的剂量调整往往会使方剂的功能发生较大变化。绝对量和比例的确定,要求物质基础的明晰化。
中药化学成分的研究以分离出吗啡为标志,已有200余年的研究历史。国内外研究者借助于植物化学的思维模式和方法、手段,在阐明中药化学成分结构的多样性上做出了贡献,如人参<sup>[2]</sup>、三七<sup>[3]</sup>中的皂苷类化学成分。对于中药有效成分的研究,发展了诸如生物活性导向分离<sup>[8-9]</sup>、成分敲出方法<sup>[10]</sup>、中药血清药物化学方法<sup>[11-12]</sup>、中药整体药代动力学分析方法<sup>[13]</sup>和分子生物色谱技术<sup>[14]</sup>等等,在解决中药活性成分(尚不能称为药效物质基础)方面起到了一定的积极作用。然而由于思路、方法及应用技术的局限,都在某些方面存在不同的弊端。从药物的角度来讲,始终没有克服寻找有效成分的盲目性,不仅发现率低,而且无谓付出巨大,浪费人力、物力和财力。同时,由于存在将化学成分视同于有效成分和/或效应成分的错位认识,出现越纯化分离活性越弱甚至无效的现象,漠视化合物之间药效的叠加作用或相互作用。由于过去在植物化学思维模式下的中药物质基础研究和在西医解剖学概念指导下的药效学实验在一般的实验室即可完成,出现对中药化学成分研究相对比较深入而对其有效成分和/或效应成分研究远远滞后的现象,多学科交叉研究不够。近年来出现了高通量筛选理论和技术、体外细胞水平的生物活性筛选等,在药物与靶标的相互作用的表征分析方面取得了许多新进展,如表面等离子共振技术(surface plasmon resonance)<sup>[15]</sup>、亲和磁珠(affinity magnetic beads)<sup>[16]</sup>、生物素亲和标签(biotin-affinity tag)<sup>[17-18]</sup>、化学蛋白质组学(chemical proteomics)<sup>[19]</sup>、靶分子亲和-质谱分析技术(target molecule affinity-mass spectrometry)<sup>[20]</sup>等等,但多注重中药原形单体化合物的研究,虽阳性率较高,但成药性差,原因是忽视了中药复方的多靶点作用,缺少能系统表征中药特性的“多组分-多靶标”的分析方法,难以解决中药复方多成分多靶标的问题;同时亦忽视了中药化学成分在体内过程中的变化或相互作用。面对多成分,作用必定是多靶点。Hopkins于2007年提出了网络药理学(network pharmacology)理念<sup>[21]</sup>,随后有学者响应<sup>[22-24]</sup>,尝试在中药研究中的应用。2012年,华东师范大学构建了一个中草药整合数据库<sup>[25]</sup>,通过文本挖掘方法得到了46 914个复方,8 159种中草药,25 210个化合物,6 826种药物,3 791种疾病以及17 521种相关的靶标,嵌入了网络可视化平台,对已知成分-靶标-疾病网络数据进行可视化,解释中草药的分子作用机制。但该平台不能对没有靶标数据的化合物进行预测,也不能将靶标与疾病关联起来。其他的研究组<sup>[26]</sup>亦在进行着不同的尝试。网络药理学采用网络与系统的方法建立复方化学物质组与机体靶标群相互作用的评价体系,确为中药复方作用机制的探讨提供了一个方法,但对于物质基础都不清的中药复方来说,目前只能是“阳春白雪”、“纸上谈兵”。因此,只有有效物质基础明确了,利用大数据的处理手段和技术,才能构建准确度高、特异性强的适合于中药的预测模型。时代赋予我们中药复方有效物质基础要明晰化的巨大挑战。否则难以进行科学传承。
应对挑战,提出如下步骤的现实策略。
①选择名方、经方进行研究。名方、经方具有人种药理学的长期临床实践和沉淀,疗效确切。其中,药对,又称对药是良好的切入点。药对是指临床常用的、相对固定的2味药物的配伍组合;是历代医家临床实践的结晶;是中药复方配伍中最基本、最简单和最常见的用药组方形式;药对研究一直是复方配伍研究中最基础和最重要的切入点。集历代临床药对实践之大成、现代研究之成果,2002年军事医学科学出版社出版了专著《对药的化学、药理与临床》,对800余个药对或配伍,从中医理论,药学、药理和毒理研究,临床应用及不良反应诸方面进行了详细论述,另从组方和作用机制及应用特色的角度亦加以辨析。2009年人民卫生出版社出版了专著《常用中药药对分析与应用》,收载了临床常用的近400对药对,较系统地介绍了临床常用中药药对配伍理论形成、发展过程和药对配伍规律及其临床合理应用。两书充分反映了中药药对研究和应用的全貌,但从现代“循证”的角度研究其相互作用的成果甚少。正确的药对应用,可使药物作用与效应发生变化,变化的结果可使疗效增强或不良反应降低或消失;不恰当的应用,亦可能使疗效降低或出现严重的不良反应。利用药物相互作用,除提高疗效,减少毒副作用外,也可进行药物中毒的解救,防止耐药性的出现等等。近代,西医亦在学习中医的思维,并应用于临床实践。由于药对配伍精当,是解析中药多味药复方组方和作用机制的基础和分析策略,因而已受到国际医药界的关注。以对药为示范,总结普遍规律和特性,可指导复杂中药复方的研究。
②在生药或饮片全成分分析的基础上,进行复方标准汤剂共有成分和个性化成分研究,关注新产生的化合物,量变和比例变化等。如左金方的研究<sup>[27-28]</sup>。
③在复方化学成分研究的基础上,探讨其在肠内的稳定性,包括肠内菌丛和内源性酶对其的生物转化,规模化制备其肠内菌生物转化产物。如通脉方的研究<sup>[29]</sup>。
④肠吸收研究。除了作用于消化系统外,口服药物能否稳定地吸收进入血液循环是衡量其是否能成为有效成分和/或效应成分的指标之一。研究药物肠吸收的模型较多,晚近开发的人源肠Caco-2细胞单层模型<sup>[30]</sup>能预测可吸收成分和不被吸收成分,以及吸收过程中的化合物之间的相互作用、代谢稳定性、外排和吸收动力学等,尤其是不被吸收成分的排除,使中药化学成分复杂性简化。最近几年开发的用于中药复方物质基础研究的Caco-2细胞胶原包被6孔转运板体系<sup>[31]</sup>更适合复方中药成分肠吸收研究。
⑤以复方可吸收成分研究结果为基础,体外研究这些成分在肝脏的代谢稳定性,并规模化制备代谢产物。
⑥可吸收成分(包括复方的肠内菌转化产物)及其肝脏代谢产物的体内过程和动力学研究,评判药代动力学参数。
⑦可吸收成分(包括复方的肠内菌转化产物)及其肝脏代谢产物生物活性,包括药物转运体、作用靶点和作用机制的研究,亦包括毒性研究、病理学研究等,以发现效应成分为主要目的。由于是体内实际作用成分,可采用各种高通量筛选技术、体外细胞模型等进行筛选。
⑧总结以上成果并结合生物信息学,表征中药复方的活性成分(组)-靶标(群),揭示中药复方配伍和作用机制,形成系统的方法学或共性关键科学技术。
⑨根据中药复方作用的机制,确定相关生物标记物,进行中药代谢组学研究,从整体出发研究疾病与中药对人体产生的影响,揭示遣药组方基本原则的科学内涵。
⑩分析中药复方临床药效与现代生物医学理论和实践的对应性,并进行现代表述,为尽快使中医药得到国际理解和认可提供现论支持。
此外,中药通过改善肠内微生态平衡来达到纠“证”或治疗疾病,亦是不容忽视的一个方面。近年来,从“宏基因组学”角度研究人肠内微生态,寻找与“证”或疾病相关联的微生物、疾病诊断的生物靶标等亦陆续展开,如中国学者的肠道微生物与Ⅱ型糖尿病的宏基因组关联分析<sup>[32]</sup>等,以及随后的国外学者的研究结果等<sup>[33]</sup>。
3中药物质基础研究与其创新发展
任何学科的发展都要与同时代相关学科的发展水平处于同步化状态才能得到健康发展。面对现代生物医学日新月异的发展,传统的中药必须实现现代化才能适应时代的步伐,必须具有现代科学化特点。中药是一个复杂成分组成的复杂给药系统,一方面,中药复方传统水煎的处理方法,对有效成分、有效效应物质和无效成分基本上是没有选择性的;另一方面,药味配伍将对单味药的吸收、分布、代谢、排泄、毒性和药效(ADMET/Act.)的动力学过程施以相互作用。明晰这些药味的物质基础,才能科学地创制出分子组分水平的“有效组分”现代中药。
中医药理论和实践是适应疾病发生、发展的典型的个体化治疗,具有生物顺应性的特点。近年来,西方现代医学亦在学习中医的整体观理论和思想,发展个体化治疗。每个患者的疾病发生、发展和预后可能各不相同,中医临床上辨证施治,中药复方对应证候或疾病,根据中药复方给药形式的特殊性及方证对应疗效的专属性,以中药复方物质基础为分子“探针”,有可能在疾病发生、发展机制阐明上有所突破。尤其是近年来代谢组学思想和技术方法在中医药研究领域的应用,许多生物标记物的发现及其动态变化研究结果,将对新医药学的诞生产生巨大贡献。
几十年来,西方国家亲睐中药的人种药理学的辉煌成绩,认为从这些临床治疗总结出的中药中极有可能发现现代意义上的创新药物或先导化合物,因为受试群体为人,没有种属差异。另外,药物与天然产物、组合化学库相比,天然产物明显占据了更多的化学空间,具有更多的化学多样性。因此,传统药物已成为新药或先导化合物筛选的重要资源。实际上,我国在这方面也取得了卓有成效的工作,如麻黄碱、青蒿素、靛玉红、三氧化二砷、加兰他敏、人参皂苷-Rg3等,源于中药,创新于中药。相信随着中药现代研究的不断推进,中药将会在这条途径上创造出更加辉煌的成绩。
4结语
目前全球使用天然药物(包括中药)的人数约为40亿,德国是西欧国家使用中草药最多的国家,占了德国和欧盟70%的市场份额,德国人超过58%服用中草药,在德国大部分药店都可以买到中草药。澳大利亚每年至少有280万人次看中医,中草药逐渐成为澳洲医药市场的重要组成部分。在美国,中医药亦逐步取得合法地位,越来越多的保险公司将其纳入医疗保险的范畴,2002年美国政府批准将中医列为医学保健系统之一。美国FDA不再要求中草药是所谓纯而又纯的“单体纯品”,可以是“安全、有效、可控的混合物”,为中药走进美国主流市场清除了法律障碍。补充与替代医学的提出,世界各国正在不断放宽对中医药的限制,其销量亦呈逐年攀升态势,中医药产业在全球正迎来一个新的发展契机。我们应该快速顺应而上,把握中药物质基础研究是中药继承、发展、创新的关键科学问题,揭示中药防治疾病的物质基础,在现代科学技术层面上,宣告中药防治疾病比合成药物更优越。
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关键词:生物教学 计算机辅助教学 课件 积件
当下,全国范围的生物课程改革正在如火如荼的进行中。师范生物教育作为生物教育的一部分,也面临着改革中的各种问题。随着我国经济建设的发展和国力的提高,各级各类学校的教育技术现代化也得到较好的发展,课堂教育技术的变革是整个教学改革的核心部分之一。教学中广泛运用的各种媒体作为一种具有特殊功能的教学手段,越来越受到广大教师的重视。它不仅使教学视听化、形声化,而且使课堂的直观性更加突出;更重要的是多媒体“活化”了教材,所以备受广大师生的欢迎。因此,课堂教育技术现代化,将集中体现在课堂教学现代化的改革中。然而,在课改实践中,我们都面临着一个共同的现实问题:如何使计算机在生物课堂教学中充分发挥作用?
课堂教学中多媒体技术的应用价值体现在哪里呢?它可以帮助组织教学、增进师生感情、激活学生的学习兴趣,同时还突出重点和难点并帮助教师调控教学进程。由于生物课程本身的特殊性,可以说,根据教学目标借助多媒体传递知识信息是个很好的达成学习目标的手段。
然而,在生物课改中运用多媒体特别是课件进行教学的过程中也出现了不少的尴尬。许多经验丰富的教师都在反思:为什么过去我们辛辛苦苦制作的大量的课件,却很少在课堂教学中使用?现在新搞的多媒体课件,除了观摩教学与现场会之类活动外,也很少为广大教师在日常教学中普遍使用?
实践出真知。课堂教学中课件运用的种种不便使越来越多的人认识到了积件思想在课堂教学中的重要性。什么是积件呢?积件(Integrable ware)是由教师和学生根据教学需要自己组合运用多媒体教学信息资源的教学软件系统。它不仅仅是在技术上把教学资源素材库和多媒体著作平台的简单叠加,而是从课件的经验中发展出来的现代教材建设的重要观念转变,是继第一代教学软件课件之后的新一代教学软件系统和教学媒体理论。因此,我们认为,在生物教学中由课件向积件发展是非常有必要的。
一、课件的特点和局限性
课件是用于学校课堂计算机辅助教学的软件和电教教材,反映了人们对CAI的认识。可以认为课件是在一定的学习理论指导下,根据教学目标设计的,反映某种教学策略和教学内容的计算机软件。常见的生物课件的基本模式有操练与练习型、指导型、咨询型、模拟型、游戏型、问题求解型、发现学习型等。无论何种类型的课件,都是教学内容与教学处理策略两大类信息的有机结合。课件具有以下特点:
(1)课件与教学目标、教学策略、学习理论密切相关,是编制者教育思想与教学方法的具体体现;
(2)课件成品后不可修改,不能由教师和学生重组改造以适应自己当前的教学;
(3)适用于事先确定的特定的教学目标与具体的教学情境;
(4)有的课件完全与教科书配套,按教科书章节安排课件内容;
(5)具有整体性、固定性、特定性、封闭性。
优秀的课件能够按照某种学习理论和教学策略达到教学目的,在教师和学生的教学活动中起到一定的作用,但由于课件自身的基本特性,决定了在教学活动中使用范围很窄,受到很大局限。
无论多么优秀的教育专家和特级教师根据科学的学习理论和丰富的教学经验设计开发的课件,也只能适用于某一特定的教学情境,无法适应千变万化的教学情况。人们都知道,教学有法,教无定法,世界上没有一个固定的教学模式。就我国学校教学的实际情况看,由于地区、学校、社会环境、师资素质与个性、学生对象等因素各不相同,因而同一课件很难为不同的教师应用于各自不同的教学情境中。即使参与开发设计课件的教师本人,随着时过境迁,面对不同的教学对象,也需要调整课件以适应当前新的情况。师范教育更有着区别于普通教育的特点,相对而言,它具有广而浅的特点和要求。目前我们所能运用的生物课件很多是为高中生物教学服务的,因此在课堂教学中运用这些课件很难得心应手。
课件的编制者力图按照教育学、心理学的理论和优秀教师丰富的教学经验来设计课件,其结果却往往是以少数人的经验和智慧“包办”千百万师生的实践。显然,这是课件编制者与学校课堂教学中的教师在角色上的“错位”,即课件设计者取代了教师的地位,教师变成了计算机软件的“用户”。
生物课堂的教学改革实践证明,这种事先由教学设计确定的、有固定程序的、定型情节的、模式化的、封闭的、整体型的第一代教学软件,不利于教师和学生的个性与创造性发挥,不适应于千变万化的现实课堂教学。学校课堂计算机辅助教学需要从课件思想向一种更灵活的适应不同教师不同教学情境的方向发展。
二、课件向积件发展的必要性
积件由积件库和组合平台构成,包括教学信息资源、教学信息处理策略与工作环境。积件库是教学资料和表达方式的集合,可将大量的知识信息素材提供给教师和学生在课堂教学中自由使用。积件库包括以下五种类型:
①多媒体教学资料库。包括图形、表格、公式、曲线、文字、声音、动画、电视等多维信息的素材资源库。
②微教学单元库。微教学单元是以帮助教师讲授某个教学难点,或帮助学生学习某个知识技能点为目的,或为学生探究认知而创设的学习环境等而设计的“小课件”和“微世界”。它短小精悍,且又符合积件组合平台要求的接口格式,方便教师学生检索和组接在当前的教学情境中运用。
③虚拟积件资源库。将网络上的资源作为积件库资源。
④资料呈现方式库。供教师选用的各种教学素材表达的方式。
⑤教与学策略库。我国生物学教学中教师们授课和学生们学习经常使用的方法就几十种,其中最常用的方法就几种,如讲述方式、问答方式、习题演练方式、记忆背诵方式、动手操作方式等,将不同的策略方式设计成可填充重组的框架,以简单明了的图标表示,让教师在教学中根据自己需要将不同的素材、微教学单元与不同的资料呈现方式和教学策略方式相结合,将产生“组合爆炸”式的效果,灵活地应付各种教学情况;让学生在学习中根据自己需要将不同的素材、微教学单元与不同的资料呈现方式和学习策略方式相结合,更能帮助学生发挥主观能动性,进行积极探索和认知学习。
可以说,多媒体教学资料库中的各种素材类似于生物的细胞,微教学单元库中的各种教学“小课件”类似于生物的组织或器官,这些基本的细胞、组织和器官可以构成千姿百态的生物世界。
积件是针对课件的局限性而发展起来的新的教学软件模式和新的教材建设思想,它的主要特点有:
(1)注重人的主体性。积件将教学信息资源与教学思想、教法、学习理论相结合的主动权交给了师生,将过去课件设计者从事的教学设计回归到教师学生自己的手中,成为教师和学生教学活动的工具,因而适应任何类型的教师与学生,具有高度的灵活性和可重组性,充分体现了面向21世纪尊重人、以人为主体的教育思想。
(2)积件与教材版本无关性。积件是以知识点为分类线索,这样,无论教材课程体系如何变化,教材版本如何变化,积件都可被师生应用于当前教学活动中。这一点对于师范生物教育尤为重要。师范生物教育所用的教材往往与高中教材有很大差别,即使与高中所使用教材相同,也有着不同的教学目的与要求。积件这一灵活性的特点更适应于师范生物教学。
(3)基元性与可积性。教学资源素材愈是基本的,附加的边界约束条件愈少,其重组的可能性就愈大。
三、课件与积件间的关系
积件与课件的关系是继承与发展的关系,积件包涵了课件的特殊性,课件是积件的特例。它们的不同点是课件适用于某一具体的教学情境,积件适用于任何变化的教学情境,积件更适宜教师学生相互交流为主的课堂教学情景。课件经过适当加工(去除冗余部分,规范接口标准),就可纳入积件的微教学单元库,为其他教师重组使用;积件经某教师组合成为适合当前教学情境的内容,也就构成了一个“临时”的课件(准确地说,是“堂件”)。课件与积件可以相互转化、相互组合、相互包涵。
综上所述,随着计算机技术的发展和全体师生的参与,积件的迅速发展将一日千里,就像今天Internet的信息爆炸一样。可以说,过去的多媒体课件,画面是运动的,思想和方法却是静止的;其超文本结构是多维的,但整个程序的组合却是一维的。积件实现了静与动的统一、一维与多维的统一、教学素材和教学理论的分离与结合的统一、结构化与非结构化的统一,解决了教学活动中人的主体性与媒体工具性之间的辩证统一关系。积件集中了当代应用软件的设计思想精华,它有大量丰富的教学素材,用起来很方便,操作界面直观、明白、人性化、教学化,适于全体师生,更适用于师范的生物教学。它适于不同的教学情境,将成为当今生物课堂教学的实用工具。
参考文献:
[1]充分利用多媒体,提高生物学教学质量.