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《医疗机构药事管理暂行规定》颁布已8年,但国家和医院却没有得到很好的实施。一是临床药学人才严重缺乏,在医院药学人才中兼备专业知识和临床经验的人才少之又少,大多数药师工作路线都是围绕药房、药品转换两点一线,且由于与医护人员的专业差距,二者之间难以沟通协调,加之药学人员知识结构不合理,临床方面的医学知识不足,致使临床药学尚不能发挥其效用。二是临床药学工作尚未得到医院重视,多数医疗机构领导的“重医轻药”观念,导致临床药学工作在院内的重视度不高,加上临床药师尚未正规编制,各项责任义务不明确,且临床药师长期局限于采购、供应、调剂检验药品等方面,在院内并没有得到广大医护人员的认可,这些因素都使临床药学在医院难以重视。三是临床药学尚未形成广泛的市场,由于临床药学在医疗机构重视程度不高,用药者对合理用药的了解及运用的迫切性不足,加之卫生部门相关政策尚无明确规定,致使临床药学很难在广泛的市场上立足。四是临床药学法律法规不健全,尽管2002年卫生部颁布了《医疗机构药事管理暂行规定》,虽然此规定有一定权威性,但其内容不明确,在实际工作中难以操作,加之临床药师只能在《药品管理法》、《执业医师法》中的法规许可范围内工作,无处方权及修改处方权,导致临床药学的实施难以践行。五是临床药学培训制度居于形式,尽管有些医学院开设临床药学专业,但由于某些医疗机构尚未开设临床药学实践,导致临床药学专业学生难以在医院实习,实践价值不高;同时尽管某些医院对临床药学进行开设,但也因为卫生部对临床药学尚未明确规定,药师责任和义务界定模糊,导致药学培训居于形式。
2开展临床药学,提高用药水平的举措
2.1药师参与医师查房,参与药物治疗
药师要深入临床一线,通过查房了解患者病情;同时参与药物治疗,发挥药学专业知识给予医师合理用药建议,以弥补医护人员对药物性质特点的不全面了解;还可以参与给药方案,提供用药咨询服务,对患者进行合理用药指导。
2.2加强药品不良反应监测,促进安全合理用药
安全用药是保证合理用药的基本前提,对药品的不良反应进行监测是保障用药安全的重要措施。因此,通过加强药品不良反应监测信息的收集整理,并反馈于药品不良反应监测中心,就能及时避免药品不良反应发生。
2.3加强治疗药物监测,给予给药方案
对治疗指数窄、毒性反应强的药物,不能用临床指标进行评价,如地高辛;特殊情况要进行血药浓度监测,如婴儿。在这些条件下,以技术对血药浓度进行监测及评价,根据患者情况,给予给药方案并提出指导意见。
2.4建立药品安全警示制度,提高用药安全
开展临床药学医疗机构可以建立药品安全警示制度,药师根据整理出来的药品安全信息,了解院内临床用药安全情况,查找不足与隐患,并及时向上级通报,以防微杜渐。
2.5加强药学科研研究,提升药学服务水平
临床药学机构可以在培训药师的基础上,把药学科研纳入议程,坚持临床服务临床的原则,提倡药师与临床医护进行密切联系,并互助开展药学科研,以共同提高服务水平。
2.6加强临床药师专业培训,保障临床合理安全用药
药师要时刻加强自身专业知识培训,提高自身业务水平,并积极参与查房,设计给药方案,与医护人员进行协调、沟通、交流,掌握患者病情资料,给予患者对药物的使用方法、注意事项、药性等方面的指导,避免药物不良反应发生,最大限度保障临床用药合理、安全。
2.7加强制度建设,保障临床药学工作顺利开展
国家卫生部及医院应根据“促进临床用药,保障患者用药安全合理”为指导内容,规范临床药师工作行为。建立譬如“合理用药评价制度”、“药师查房工作制度”、“药品不良反应监测制度”、“药品安全警示制度”等等,逐步在医疗机构建立健全各项有利于临床药学开展的制度体系,以规范药师行为,明确药师责任和义务,保障临床药学工作顺利开展。
1药理学教学中的“点”和“线”
药理学教学中的“点”和“线”贯穿在整个的药理学教学中。在教学中要明示,以使学生首先能抓住药理学教材的主旋律。如整本药理学教材紧紧围绕药效学和药动学两条线展开。在总论一章中,药效学和药动学及其相关的基本概念(如药物剂量与效应、不良反应、首关消除、半衰期、生物利用度等)就是主要的讲授点。大多数的药物是与受体结合后才起作用的,根据药物与受体的亲和力与内在活性的不同,药物又分为激动药、部分激动药、拮抗药(阻断药或阻滞药)三类,药理学教材中的的大多数药物主要属于激动药和拮抗药范畴,属部分激动药的药物是很少的。因此受体、激动药和拮抗药又是总论中的讲授点。在传出神经系统总论及相关的药物教学中,要紧紧围绕:胆碱能神经-乙酰胆碱-胆碱受体-胆碱受体激动药和拮抗药(阻断药或阻滞药)、去甲肾上腺素能神经-去甲肾上腺素(肾上腺素)-肾上腺素受体-肾上腺素受体激动药和拮抗药(阻断药或阻滞药)两条线展开。作用于中枢神经系统的药物中大多数是中枢抑制药,如:镇静催眠药、抗癫痫和抗惊厥药、抗精神失常药、镇痛药等都是中枢抑制药,因此中枢抑制药的概念及不同类药物的作用机制为讲授点。作用于心血管系统的药物庞大而复杂,学生学起来比较困难,常常张冠李戴,容易混淆。其中又以β受体阻断药和钙拮抗药的药理作用最相似,β受体阻断药是通过阻断β受体起作用的,而钙拮抗药是通过阻滞钙通道起作用,因此在作用于心血管系统的药物中β受体阻断药和钙拮抗药的作用机制是主要的讲授点。在抗菌药物一章中涉及多种病原微生物,学生学习时感到很吃力。实际上抗菌药物针对的主要是两菌(革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌)四体(螺旋体、支原体、衣原体、立克次体),因此哪些抗菌药物主要作用于革兰氏阳性菌、哪些药物主要作用于革兰氏阴性菌、哪些药物可用于四体感染是这一章的讲授重点。等等。
2药理学教学中“温故而知新”法
教师在药理学教学课堂中有目的的给学生讲授(复习)相关内容,对要讲授的新内容大有帮助,不少教师担心教学时间不够不重视复习,学生对所教的新内容常常一知半解,影响学生学习的积极性,久而产生厌学情绪,对教学质量的提高很不利。例如很多学生反映抗心律失常药物一章不易懂、很难学。在讲授心律失常一章时,有必要先讲授(复习)快反应细胞、慢反应细胞、心肌动作电位和离子流、快速型心律失常、缓慢型心律失常等相关知识及β受体阻断药和钙拮抗药的药理作用。有了这些知识背景,学生学习抗心律失常药物一章就不难了。在讲授抗癫痫药物、抗惊厥药物、抗精神失常药物时首先要讲授(复习)癫痫、惊厥、精神失常等相关疾病(症状)的概念,讲授治疗充血性心力衰竭的药物、抗心绞痛药、抗动脉粥样硬化药、抗高血压药时首先要讲授(复习)充血性心力衰竭、心绞痛、动脉粥样硬化、高血压病等基本概念及相关病理生理知识,学生对所要学的新内容就能充分理解,易学易记,常可起到事半功倍的效果。在讲授β受体阻断药前先复习β受体激动时对心脏、肾脏、支气管平滑肌、血管平滑肌等器官组织产生的效应,讲授钙拮抗药前先复习钙离子对心肌动作电位、心脏起搏细胞、心肌收缩性、心率、心肌传导性等的影响,对血管平滑肌细胞和骨骼肌细胞的收缩性的影响等均有助于学生对β受体阻断药和钙拮抗药的深入和透彻的理解。讲授血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素II受体阻断药时,最好先复习肾素-血管紧张素-醛固酮系统的功能,尤其要让学生先明白血管紧张素转化酶和血管紧张素II的生理和病理作用。在讲授治疗充血性心力衰竭的药物、抗心绞痛药、抗高血压药时先简要讲授已学习过的内容如利尿药、β受体阻断药、钙拮抗药的药理作用,对这几章的学习就轻而易举了。先简要讲授(复习)什么是革兰氏阳性菌、什么是革兰氏阴性菌、哪些革兰氏阳性菌和阴性菌可感染人体而致病,对于后续各抗菌药物的抗菌机制、抗菌谱、临床用途等的讲授将大有帮助。等等。
积极应诉。常言道,人无完人。在具体服务过程中,出现错误在所难免,患者的投诉也是不可避免的。遇到投诉时,要积极应诉,在第一时间及时、正确、妥善处理,切不可“生、冷、硬碰”。
2定位中医院药学服务的具体内容
2.1审方
中药师应在调剂前对中药处方的格式、内容等逐一校对。根据医疗需要,进一步审核药品产地、炮制方法、调剂及煎煮方法等,还需根据中医药基础理论对用药的适宜性、合理性进行审核。例如,柴胡具有解表退热、疏肝解郁、升举阳气的功效,常见的炮制方法有醋制、鳖血制,而不同的炮制方法有不同的疗效,如果医师在处方上只写柴胡就欠准确。这时中药师需要和医师及时沟通,具体情况具体对待。柴胡生品升散作用强,适于解表退热,如果强调疏肝解郁就写醋制柴胡,如果用于骨蒸劳热及疟疾就写鳖血柴胡。态度决定高度,细节决定成败,决定服务质量和治疗效果,切不可小视。
2.2调配
中药师应该严格按照中药饮片调剂规程及《处方管理办法》的有关规定进行审方和调剂,掌握剂量、别名、药名及炮制品等,查看有无配伍、妊娠禁忌等不合理用药,对需要特殊处理的药物必须交代清楚。如先煎、后下、吞服、冲服、烊化等,按照医嘱单包,并注明煎服方法。调配含有毒性中药饮片的处方,每次处方不得超过二日剂量,对处方未注明生用的,应给付炮制品,调配完毕自查无误并签字,再交由复核药师复核,对外用药物在发药时要特别交代。
2.3中药不良反应监测
对药物误用、滥用和由此产生的不良反应进行动态监控并寻找原因,可以及时发现药物研究时未能预测的、严重的、罕见的不良反应,提高用药安全性。通过不良反应监测报告,把分散的不良反应病例资料汇集起来,定期上报给不良反应监测中心。
2.4中医院药学信息服务
建立中药信息的计算机应用平台,信息内容包括饮片的性味、归经功能主治、用法用量、配伍禁忌、价格,完善中成药功能主治、用法用量、规格、价格、用药禁忌等,建立药品供应目录,以备医师、护士和患者随时查寻。建立药品不良反应档案,编写本院《药讯》,调查用药趋势及本医院或本地区用药情况等。
2.5指导临床合理用药
要求药师向临床推介新药,及时解答医护人员提出的有关药物治疗、相互作用、配伍禁忌等问题,提供咨询服务,对患者进行用药指导。
3开展用药咨询服务
中医院药学人员应利用专业知识指导患者用药,最大程度提高药物治疗效果,保证用药安全、有效。中药房窗口应张贴咨询服务标志,设立咨询台,配备相关药学、医学参考资料和书籍以及引导患者合理用药的科普宣传单。宣传内容应涵盖药品名称、适应证、用药方法、用药剂量、药品不良反应、替代药物、药品鉴定辨识、贮存、有效期、价格及报销情况。对中药汤剂煎煮方法,如先煎、后下、冲服、烊化、另煎等按照医嘱单包,并耐心说明煎服方法,将咨询内容详细记录在案,以备查考。
4加强中药房质量管理
中药房管理工作质量的高低,在一定程度上直接决定着中医院药学服务工作质量。在具体工作中,要始终贯彻“公正、公开、透明”原则,切实做到责任到人、奖罚分明,充分发挥各级人员的积极性,促使中药房整体工作呈现团结、严谨、有条不紊、蓬勃向上的局面。笔者根据多年中药房管理工作经验以及中医院药学服务工作的形势变化,提出提高中药房工作质量的一些建议。
4.1理顺中药房工作机制
协调好临床各科室与药剂科、中医与中药、西药与中药之间的关系,转变“重医轻药、重西轻中”的观念,提高中药房在医院工作中的地位。随着医疗技术的发展,中药不再是中医的专利,其在医院的使用应该是全方位的。
4.2强化依法管药
在严格执行药品管理法规的基础上,制定一系列行之有效的质量控制指标和管理制度,严格实行目标管理。
(1)对药品质量实行合格验收制度。由一名主管中药师专门负责中药饮片的质量检验,杜绝假劣药品流入医院。
(2)科学贮存中药饮片。严格按照中药饮片的养护规程正确养护中药饮片,不定期抽查,在霉雨季节加大抽查力度,确保药品质量。
(3)每天对配方人员进行工作抽查,将其配好的3~5贴中药严格按照处方规定要求进行检查,对其总量和分量的差异各按照±5%的标准做好合格率登记,每月进行评比,并根据评比结果奖优罚劣。
(4)中药煎药室所煎药汁浓度、药汁量、药渣煎透情况及包装卫生、室内外卫生等均纳入考核。
4.3重视中医院药学人才培养
明确各级中医院药学人员的工作职责,满足中医院药学人员的需求,做好做细“走出去参加培训,请进来举办讲座”工作,制度化地开展“师带徒”工作,是提高中药房工作质量的保证。
5医院领导的重视和支持
1.1服务模式缺失
目前社区医疗药学服务仍然还停留在旧的工作模式上,仅仅是保障药品的供应。药师的工作往往是被动的,患者与药师的交流很少,患者对药师缺乏信任,药学服务很难打开局面。如何才能确保社区患者安全、有效、经济、合理地使用药物,建立一个新的社区药学服务工作模式是至关重要的。①要由专人负责社区药学服务工作,保证药学服务人员队伍的稳定。②结合本社区的人口特点及慢病的普查情况,确定药学服务的工作计划、侧重点及应对突发事件的预案,可操作性强。③确定药学服务的内容及规范。药学服务要为患者提供药物选择、药品说明书解析、用药指导、不良反应防治、药学情报信息收集及医疗事故防范等服务[1],在药学服务过程中药师要严格按照药学服务规范的要求进行操作,做到有法可依,有章可循。④设立药师咨询室。⑤对社区常见病、慢性病及老年人建立用药档案,定期随访,追踪病人用药情况、督导病人理性用药,给病人提供合理化建议,并实施信息化管理。⑥定期开展有针对性的讲座、板报、问卷调查及宣传手册等。
1.2人员缺失
社区药学服务在有些地方还没有得到足够的认识,例如没有单独设置的药房、药学服务专业人员配备不足、学历偏低、专业不对口等。在对社区药学专业人员的调查中发现,50%的药学专业人员学历为中专学历,学历偏低,专业知识有待提高;30.61%的药学专业人员所学专业为中药专业,社区医疗用药以西药为主,中药专业满足不了社区医疗药学服务的需求;5.1%的药学专业人员所学专业为护理专业,更是难以胜任药学服务工作。所以应强化药学专业人员的准入制度。
1.3能力缺失
由于缺乏对药学服务专业人员的培训,药学专业人员普遍存在专业知识陈旧、沟通能力欠缺、社区药学服务经验不足等现象,常常对患者提出的问题及困惑不能给予正确的解答或指导,患者没有感受到药学服务的预期效果,患者对提供的药学服务认可度不高,导致药学服务工作难以持续和深入。
1.4手段缺失
随着人们自我保健意识的增强,人们对药物的过度依赖日趋严重,倡导理性用药、反对过度用药是摆在社区药学专业人员面前的重要课题。那么,如何才能打开社区药学服务工作的新局面,首先是通过问卷调查,做到有的放矢,针对普遍存在的用药误区、常见病及慢性病的用药、如何正确看待保健品、滥用药、用药品种过多等现象,应采取多种形式和手段给予用药指导,例如请专家讲座、现场答疑、板报宣传、电话咨询、上门服务等,药学服务要听得见、看得见、摸得着,让社区患者确实感受到药学服务的存在。
1.5信任缺失
患者在与医师或药师沟通时,往往会出现同一个问题得到了不同的解答,造成患者的质疑;药师对患者提出的问题敷衍了事,缺乏足够的耐心;随着医学知识的普及,药学专业人员往往低估了人们对药物的认知,这些都使得患者对药学专业人员提供的服务缺乏信任。
2提高社区医疗药学服务水平的对策
2.1开展常态化的培训
理论培训与技能培训并举,理论培训应以国家基本药物的培训为重点,国家基本药物的推广使用作为社区医疗机构责无旁贷,药学人员要掌握国家基本药物的种类、药理作用、临床应用及不良反应,积极向患者推荐使用国家基本药物。同时还要加强药学岗位技能的培训,例如规范药品调剂的流程[2]、掌握通过阅读药品说明书解决患者提出问题的能力、学会追踪收集药品不良反应信息并及时上报。在培训过程中防止走过场,确保培训人数及培训时间,定期对培训内容进行考核。
2.2医师与药师的培训要相互渗透、相互参与
药师要参与医师有关常见病、慢性病的临床培训,熟悉目前的诊治水平及临床用药;反过来,医师也要参加药师的有关常见病、慢性病的用药专题讲座,了解药物治疗效果的最新评价及新药进展[2]。当患者分别与医师或药师沟通时,医师与药师的解答一致,才能赢得患者对药学服务的认可及信任。
2.3药学专业人员要定期到大医院轮回
ResearchoftraditionalChinesemedicineinthetreatmentofleukemia:currentstatus
YalingFU,TaoCHEN
DepartmentofTraditionalChineseMedicine,ThreeGorgesUniversityMedicalCollege,Yichang,HubeiProvince443002,China
Keywords:Chineseherbaldrugs;effectivecomponents;leukemia
白血病是造血系统常见的一种恶性肿瘤。其病情复杂,治疗难度大,预后欠佳。经过多年的基础及临床研究,中医药和中西医结合治疗白血病取得了显著成就。中医药不仅可以减轻化疗的毒副作用,而且具有延长或阻止白血病复发、逆转白血病多药耐药和预防白血病相关并发症的优势[1]。本文就近年来在中医药抗白血病的作用及临床应用方面的研究综述如下。
1临床常用抗白血病中药及中药有效成分
临床用于白血病治疗的中药复方及单味药多具有清热解毒、扶正补虚和活血化瘀的功效。20世纪80年代以来,从中药中提取、研制了多种抗白血病药物和制剂。应用于临床的具有抗白血病作用的中药包括砒霜和雄黄等;中药有效成分包括三氧化二砷(arsenictrioxide,As2O3)、亚砷酸、硫化砷(arsenicsulfide,As4S4)、长春新碱及长春碱类药、喜树碱类、三尖杉碱类、鬼臼素类、紫杉醇类、苦参碱、斑蝥素、槲皮素、蟾蜍灵、羊藿苷、甲异定靛和靛玉红等。目前,应用较多的是砷剂、高三尖杉酯碱和紫杉醇等[2]。
2中医药在治疗白血病方面的临床应用
白血病之基本病因病机为正气不足,热毒侵袭,伤及营阴;气血不足,气滞血瘀,脉络瘀阻。故清热解毒、扶正补虚和活血化瘀为治疗本病常用的治疗大法。由于其临床表现错综复杂,故在治疗时应抓住疾病的主要矛盾。
2.1扶正补虚对于白血病所致气血两虚的患者宜用扶正补虚法进行治疗。扶正中药不仅能够扶助正气,调整脏腑功能,提高机体免疫力,减轻化疗药物对机体的损害,而且能够提高机体对化疗药物的敏感性,增强和巩固疗效,在白血病化疗中应用较为广泛。李仝等[3]认为该类患者在治疗过程中应以益气养血和扶正祛邪为主,方用八珍汤化裁。唐由君[4]以益气养阴解毒方,或健脾补肾方配用六神丸,可避免或迟延白血病复发。用两方治疗急性白血病315例,1年生存率达80%以上,2年生存率为60%~75%,3年生存率27.3%~66.0%。复方青黛片为含砷中药,主要成分为青黛、雄黄、太子参和丹参等,其功效为祛邪扶正[5]。毕玲玲等[6]用复方青黛片治疗难治性复发性急性早幼粒细胞白血病患者32例,完全缓解率为94%。
2.2清热解毒对于白血病所致毒热炽盛的患者宜用清热解毒法进行治疗。清热解毒法大多用于白血病尚未进行系统化疗或化疗的诱导缓解阶段。研究表明,许多清热解毒药都具有抗癌细胞作用,可与化疗药物发挥协同作用,同时尚能增强机体的抗感染能力,防治化疗中常易出现的感染倾向[7]。唐由君[4]以清热解毒散结方配用紫金锭,治疗急性白血病11例,7例获完全缓解。王泽民等[8]针对急性白血病阴虚内热的主要病机,以养阴清热、凉血解毒为治疗大法,选用大剂量具有养阴清热作用的鲜中药(鲜生地、鲜白茅根和鲜麦冬等)为主组方,随证加减,辨证论治,治疗急性白血病76例,完全缓解37例(48.7%),部分缓解14例(18.4%),未缓解25例(32.9%),总缓解率达67.1%。对于血热毒盛证,范先基[9]等以清热解毒、凉血止血为治法,以犀角地黄汤和六神丸为主方进行治疗。方中龙葵、大青叶清热解毒、凉血,是白血病血热毒盛证的常用药物。
2.3活血化瘀对于白血病所致瘀血痰结的患者宜用活血化瘀法进行治疗。活血化瘀药能够改善机体微循环,促进骨髓造血功能,调节免疫机能,有些活血化瘀药还对肿瘤细胞有直接抑杀作用,同时也能使化疗药物容易到达病灶所在,增强化疗药物的疗效。邓有安等[10]应用活血化瘀基本方联合化疗治疗急性白血病20例,完全缓解11例,部分缓解7例,未缓解2例,总有效率90%,疗效明显好于单化疗对照组(21例总有效率57.14%)。唐由君[4]用犀黄丸,使慢性淋巴细胞白血病患者病情长期稳定。犀黄丸由麝香、牛黄、乳香和没药组成,具清热解毒、化痰散结和活血化瘀之效。
3中医药抗白血病的作用机制
正常细胞的增殖、分化和凋亡是受到极其精细调控的基本生命现象。与此相反,肿瘤细胞具有3个基本特征:一是细胞增殖失控;二是细胞分化障碍;三是细胞凋亡受阻。故中医药抗白血病的主要作用机制包括抗增殖、诱导分化和凋亡。
3.1抗白血病细胞增殖研究发现,许多中药及其有效成分在治疗白血病时,均有抑制细胞增殖的作用,其机制可能是通过干扰蛋白质的合成,阻断细胞周期等发挥抑制增殖的作用[2]。冬凌草甲素可显著降低Raji细胞的端粒酶活性,抑制细胞的生长,诱导细胞发生凋亡[11],具有明显的体外抗白血病作用。紫杉醇作用于人白血病细胞株K562后可见细胞染色质浓聚和凋亡小体形成,流式细胞术检测显示细胞凋亡明显增加[12],提示其有抑制K562细胞增殖及诱导凋亡的作用。孙震晓等[13]发现中药地椒乙酸乙酯萃取物对人白血病细胞株K562和HL60均有显著的抑制作用,且呈药物浓度依赖性,并可诱导肿瘤细胞凋亡。大蒜素随着浓度和作用时间的增加人早幼白血病HL60细胞的端粒酶活性显著降低,HL60细胞的增长被明显抑制[14]。姜黄素通过抑制蛋白质的合成抑制细胞增殖,如Ksam和转录因子E2F等合成,或降低核转录因子κB(nuclearfactorκB,NFκB)表达减少增殖[15,16],或通过抑制环氧化酶2,降低NFκB活性,抑制细胞增殖。三七皂苷R1为中药三七总皂苷的主要成分之一,可显著抑制急性髓性白血病HL60细胞株增殖,且随着药物浓度增加抑制作用增强[17]。Zhang等[18]发现,As2O3在不同浓度时有不同的效果,低浓度(0.1~1μmol/L)时对细胞有增殖作用,可使κ端粒酶活性增加,而高浓度时则相反。
3.2诱导白血病细胞分化20世纪80年代以来,肿瘤细胞的诱导分化治疗已成为肿瘤治疗的研究热点之一。被国外学者称为“中国革命”的全反式维甲酸的研究及其在急性早幼粒细胞性白血病中的应用更推动了国内外诱导分化研究的进展。花宝金[19]报道,诱导白血病细胞分化的中药有效单体主要包括苷类、多糖类、胆酸盐类、有机酸类、甾醇类、含维甲类和其他成分。袁丁等[20]发现,竹节参总皂苷对体外培养的HL60细胞生长有一定抑制作用,其作用机制与诱导细胞分化和周期阻滞有关。人参皂苷可诱导K562生成血红蛋白,使U937向成熟单核巨噬细胞系分化[21]。杜振兰等[7]报道,猪胆汁酸钠既可诱导HL60向单核巨噬细胞分化,又可向中性粒细胞分化。As2O3在低剂量时能诱导细胞分化,而高剂量时促进细胞凋亡[22]。苦参碱可促使K562细胞向红细胞系分化,可能与改变磷脂酶A2特别是胞质型磷脂酶A2的活性及cmyc表达下降有关,而这些又可能与苦参碱改变基因的甲基化有关[23]。靛玉红通过抑制CDK2和上调PU1表达,使HL60细胞向中性粒细胞方向分化[24]。
3.3诱导白血病细胞凋亡中药可通过多种途径诱导白血病细胞凋亡,包括直接杀伤、细胞周期阻滞、影响凋亡基因表达、诱导分化、提高细胞因子及体内激素水平等。从三尖杉植物中提取出的三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱,能抑制肿瘤细胞DNA合成,是一种周期非特异性药物,已用于急性非淋巴细胞白血病的治疗,疗效较好[25]。张晨等[26]报道雄黄体外对T淋巴细胞白血病细胞系CEM细胞的生长有抑制作用,流式细胞仪检测可见亚二倍体的凋亡细胞和凋亡相关蛋白Apo2.7表达的升高。丹参酮能通过下调细胞cmyc、bcl2以及端粒酶活性,上调cfos和p53,诱导细胞凋亡[27]。三尖杉酯碱、人参皂苷、苦参和熊胆等均可通过分化白血病细胞而诱导其凋亡。激素可引起某些肿瘤发生细胞凋亡,如糖皮质激素水平升高可引起淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤细胞凋亡的发生[28]。实验证明,白细胞介素2(interleukin2,IL2)和肿瘤坏死因子可引起靶细胞凋亡。人参、党参、黄芪、枸杞子、参三七、冬虫夏草和刺五加等补益类中药的煎剂及有效成分均有良好的促进IL2的产生,提高自然杀伤细胞和淋巴因子激活杀伤细胞活性,发挥抗肿瘤(白血病)的作用[29]。
4中药治疗白血病的其他研究
4.1逆转白血病多药耐药多药耐药(multidrugresistance,MDR)是白血病细胞免受化疗药物攻击最重要的细胞防御机制,是白血病化疗失败和复发的主要原因。多年来的研究表明,中药逆转白血病MDR已取得不少的成绩,从单味药到中药复方以及联合用药均收到了明显疗效。高娜等[30]报道,中药及其单体如汉防己、砒霜、冬凌草、鸦胆子、全蝎、薏苡仁、川芎嗪、人参皂苷Rg3和补骨脂素,中药复方如复方三根制剂(由虎杖根、藤梨根、水杨梅根、党参、白术、茯苓、山楂肉、甘草等组成)、复方拮新康(主要成分为甲基莲心碱,属于双苄基异喹啉生物碱)、复方天佛参口服液(由天门冬、西洋参、佛手、倒卵叶五加、猕猴桃根、蟾酥等配伍制成)等均能逆转白血病多药耐药。梁虹等[31]发现,As2O3逆转K562/A02细胞多药耐药的作用可能与其调控P糖蛋白和血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的水平有关。浙贝母为临床常用的化痰散结类中药。李冬云等[32]报道,浙贝母生物碱具有逆转白血病多药耐药的生物活性。研究证实,浙贝母生物碱对高表达的耐药蛋白有明显的下调作用,并能增加急性白血病细胞内抗癌药物浓度。
4.2减轻化疗的毒副作用多项研究表明,参麦注射液(红参和麦冬提取物组成的注射液)可减轻急性白血病化疗毒副反应、减轻白血病蒽环类药物的化疗毒性,是一种安全、有效的化疗减毒增效药物[33,34]。马武开等[35]报道,中药解毒化瘀方能够减轻急性白血病化疗毒副反应,改善病人化疗期间生活质量。
4.3提高机体的免疫功能现代医学研究认为,白血病患者存在免疫功能低下,包括CD3及CD4下降、CD8升高、自然杀伤细胞活性减低、淋巴因子激活杀伤细胞活性低下等。许多扶正中药如人参、黄芪、枸杞子、茯苓、灵芝、女贞子和甘草等具有调节人体免疫功能、提高自然杀伤细胞和淋巴因子激活杀伤细胞活性、增加抗白血病能力的作用[36]。
4.4介导生物学治疗应用生物反应调节剂(biologicalresponsemodifier,BRM)治疗白血病是近些年来发展较快的一项新方法。这种治疗模式的特点是能针对白血病细胞的特异性靶点,有选择性地去除白血病细胞,克服耐药,清除微量残留白血病细胞,对提高急性白血病的疗效有较好的研究前景。如作用于CD33靶点的Mylotrag、HuM199,作用于CD45的抗CD45以及其他相关生物制品IL2、IL11和VEGF等在临床上的初步应用,均显示了较好的疗效。一些相关的研究证实了补益中药具有介导白血病生物学治疗的作用[29,37]。中药复方如养阴方、补血方、补益方等以及某些植物多糖,可诱发机体产生BRM,发挥抗白血病效果[38,39]。
5结语