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1.1课程的调整与整合将生理学、病理学、病生学的实验等基础医学实验课程整合成《机能学实验》;将无机化学、有机化学和分析化学实验整合为《医用化学综合实验》;将内、外、妇、儿等临床课程整合成《临床医学概要》。这样既减轻了繁重的教学任务,也减轻了学生的学习负担。医学检验技术专业的专业课包括《临床免疫学检验》《临床微生物学检验》《临床生物化学检验》专业基础课包括《医学免疫学》《医学微生物学》《生物化学》等,这些课程之间存在着部分内容重复以及内容衔接不当的问题,以至于学生在学习专业课程时常会遗忘了之前基础课中所学过的相关知识。为此,老师授课时不得不重复基础课的内容。因此,建议将专业基础课与专业课程合并在一起,使学生在学习完专业基础知识后更好地继续学习临床技能。《分析化学》包括化学分析和仪器分析,学时较多,针对现代检验技术专业的特点,即已进入仪器检验的时代,因此该门课应侧重仪器分析的讲解,减少化学分析授课的比重。
1.2设置临床见习期现有的课程设置与临床实践结合的还不够密切,由于未能很好地让学生早期接触临床,致使部分学生并不知道临床检验报告是什么,不知道检验报告上各项指标代表何意,也就更谈不上有专业感情。因此,建议在对学生进行专业课教学之前应安排学生在医院的检验科临床见习一段时间,具体了解检验工作的流程,培养学生的感性认识,加深对检验知识的印象,达到百闻不如一见的效果。医学检验专业的课程教学应该针对检验技师的培养目标,强化检验专业的特色,突出检验技师岗位的基本能力和基本素质培养,具体表现在检验方法学、实验种类、检验项目、技术种类等教学内容的特色和优势。
1.3增设一些有特色的选修课以加强学生对当前最新技术的了解和应用。如针对检验科的大型仪器设备,检验人员只需了解仪器性能及常见故障排除。因此,可以将《检验仪器维修》这门课程改为选修课或以专题讲座形式开出。也可将几门临床主干课程中的临床检验仪器集中为临床检验仪器学课程,避免重复讲授。为加强实验室质量控制,开设《临床实验室管理》课程,可以将生化、免疫、细胞等质量管理的内容集中起来,不必在多门专业课中重复讲授;而针对《临床实验室管理》内容比较抽象,可以组织学生在临床实习期间边实践边学习,其教学效果会更好。
2课程开设顺序
课程开设顺序总体要求是通识课程、专业基础课程、临床医学课程、专业课程、选修课,这样依照学科的发展、知识的关联与衔接来设置。有平行课程时要平衡开课实验室和教研室的学年工作量。实训课中的军事训练建议在新生入学时安排,以规范学生的行为习惯,养成良好的时间观念、组织纪律观念、集体观念和讲求规范及雷厉风行的工作作风,促进校风校纪建设;社会实践课应安排在每年的寒假和暑假进行;临床见习时间宜安排在进入专业课之前;毕业实习安排在最后一学年。
3课程学时的设置和教学内容的要求
1当前医学文献教学手段现状分析
文献教学是在文献检索教师和学生的共同参与下,指导学生掌握一定的信息检索知识,熟练使用检索系统和技术的一种实践性很强的教学过程。虽然目前文献教学的绝大部分课程已经应用了多媒体和网络,但实际授课方式还在沿袭传统的教学模式,比如:文献检索理论教学外在形式目前还是以教师填鸭式口授为主,只强调教师的“教”而忽视学生的“学”,教学设计中学生很少参与教学活动,忘了学生能力培养,忽视了网络信息技术的应用,特别对于注重实践的文献检索过程,使学生难以据教师讲解建立正确检索概念,由此可见,当前医学文献检索教学手段明显落后于现代网络信息技术的发展。
2网络信息技术环境下的医学文献检索教学
2.1网络信息技术将有效地优化文献检索教育环境,提高教学质量
长期以来,传统教学模式是“以教师为中心的课堂教学结构”,而现代教学需要学生掌握计算机和多媒体网络信息等先进的教学资源,以适应信息资源和信息技术快速发展。现代网络信息技术环境有利于学生主动地掌握与熟练检索知识,充分利用各种网络信息资源以生动活波、形象逼真、多种多样的形式进行教学。发挥学生的主观能动性,突出发挥教师的引导、组织作用,通过网络信息技术建立新型教学模式,使得学生在网络信息技术的环境下充分发挥其个性、团队合作及创新能力。例如在讲解“检索技术”内容时,通过实际数据库结合现实案例,利用网络信息技术展示具体课题检索时的工作情景,给学生以直观、形象的感性认识。通过一些实际案例提高学生对网络信息技术下检索知识和技能的认知,为其今后的学习提供推动力。
2.2网络信息技术促进医学文献检索教学内容的改进与设计
医学文献检索课程教学内容是围绕信息资源和获取信息资源的方法与工具展开的。在网络环境下,信息资源内容和形式都极大地扩展了;网络信息检索已成为获取信息资源的首要且重要的渠道。因此,信息检索课程教学任务应主要集中在对学生网络检索利用技能的培养方面。医学文献检索课程的内容可作以下调整改进:信息检索基础内容、网络基础、检索技巧及对网络信息检索工具与系统的总体把握。网络公开学术信息资源的获取,学术资源导航及其应用,商业数据库资源系统的检索方法与技巧,包括中外文数据库检索、中外文全文电子期刊检索、特种文献检索等。文献管理软件可以帮助我们排列、整理、检索、阅读、浏览所搜集的大量数字文献。网络信息资源的综合运用,通过课题案例查询的基本程序和步骤实践,可使得学生掌握从信息获取到信息综合利用过程。学生通过医学文献检索课程与信息技术结合的系统性教学学习,可以提高信息素养,增进交流,拓宽视野,为今后的学习和科研生涯打下良好基础。
2.3多媒体教学在文献检索教学中的作用
在网络环境下,信息多媒体技术作为医学文献检索教学的支持,可以充分发挥教师的主导作用,突出学生在实际教学中的主体地位,实现师生相互交流,提高实际教学质量和效率。网络信息技术环境下,通过多媒体互动资源,生动形象地将生涩难懂的理论变为生动的图像,能激发每一位学生的学习热情和兴趣,真正快速提高学习效率。多媒体教学可以发挥网络信息传输功能,医学文献检索课是以了解基本检索概念、掌握信息检索技术和技巧为主。如果教师只是讲解和演示,学生就很难理解,没有具体形象的认识,就不能够理解信息检索意义所在。多媒体课件的动态演示会使得抽象知识变得直观形象,可以进一步培养学生的信息思维能力、综合分析处理信息能力以及解决实际问题的能力,并最终形成自我观察分析的能力。
2.4充分利用网络信息技术,保持医学文献检索课程内容的前沿性
网络技术的发展,使信息更新以几何倍数的形式增长,人们对信息的需求也大量增长。网络信息资源获取的途径也很多,比如搜索引擎google、yahoo、baidu,国内外知名图书馆网站,美国国立卫生研究院(NIH)、BiomedicalRe-search&Informatics(生物医学研究及生物医学信息学)、MDLinx、Cancer.gov(癌症网)、(妇产科网站)、美国NIH替代医学数据库、美国内科医师学会———美国内科学会(AmericanCollegeofPhysician-AmericanSocietyofInternalMedicine,简称ACP-ASIM)。这些信息资源对医学信息资源发展有着重要影响,新知识、新理论、新内容应该利用网络信息技术的独特优势成为医学信息检索教学课程内容,既能丰富课堂教学,与时俱进,又能更好地激发学生的学习热情、主动性和创造性。
随着交叉学科的兴起与发展,不同学科技术的有机融合不断形成崭新的混合型技术,如化学与电学技术的结合产生了化学传感器检验技术.光学与电磁学技术的结合产生了流式分析技术,等等。为了便于介绍和了解,应将医学实验诊断技术进行合理的分类。但是,混合型新技术的出现,使得众多实验诊断技术难以按某种单技术原理进行分类。由于同一原理可建立多种不同技术。而不同的原理又可建立类似的技术,用于解决相同的问题,因此,目前实验诊断技术分类比较困难。
2实验诊断具体方法
2.1实验诊断前的准备工作
首先实验诊断技术人员必须提高自己的知识水平,不断学习,钻研专业技能,经常去医院了解医学发展动态,以便使教学与临床实践紧密结合,从而获得更多、更新的知识。其次,上课前要熟悉每个实验的目的、要求、试剂配制、用具的准备、提前预示,以掌握实验诊断的全过程和预计可能出现的问题。例如,微生物基础实验课中如果标本制作的结构不清楚、不典型、染色模糊、有人工假象,那么学生观察起来则很吃力,不能独立找到所要了解和掌握的结构内容。还有在进行细菌生化鉴定方面实验时,如果没有进行预示,不知道细菌培养生长的情况如何,实验诊断中出现的问题就很难给学生解释,这就必然影响学生的实验情绪,影响实验诊断结果。因此实验诊断前的准备工作至关重要。
2.2运用实验诊断教学方案
传统的教学模式往往是教师牵着学生的鼻子走,多以“满堂灌”方式指导进行实验,故导致学生有依赖心理,不动脑思考,对实验诊断过程及结果不甚明传统的教学模式往往是教师牵着学生的鼻子走,多以“满堂灌”方式指导学生进行实验,故导致学生有依赖心理,不动脑思考,对实验诊断过程及结果不甚明了,从而使整个实验课效果不理想。近年来,我们在教学中开展了综合性实验诊断教学,即学生独立设计和完成一次实验,教师只提供必要的器材和试剂,提出实验诊断技术要求和操作事项。
2.3做好实验诊断的考核方法
以往实验成绩的考核,过分依赖报告的优劣,导致学生不注重实验过程,片面追求实验结果的正确性和实验报告的篇幅与整洁程度,严重制约了对学生综合素质的培养,导致学生对实验课的不重视,不当回事。近几年我们将实验课独立出来,成为单独的一门课后,学生普遍重视起来,提高了他们对实验的重视程度,调动了他们学习的积极性,保证了成绩评定的客观和公正、提高了实验的教学效果。
3展望
发展基于需求。随着人们对疾病防治及保健概念的转变,医学实验诊断技术也必然向着相应的方向发展。同时由于相关技术的不断突破,必然促使医学实验诊断技术的加速发展。在未来的几十年内,医学实验诊断技术将会达到:①个性化和自主化为主的家庭或个人健康侦监。为达到此目的,将促使两类产品的出现:家用简便型检验仪器和即用型检测试剂材料。前者的形式可能是多探头、多功能衣帽、床、柜,甚至镜子、拐杖、手表等,后者的形式则可能是笔、纸、滴瓶、塑料卡片等。此类产品使人们可以自主检查、了解自身的某些生理或生化指标;②医院以综合生理功能监测室和组合指标化学分析室的模式服务患者。只要人进入综合功能监测室,受检后即可得出形态学检查结果。再由化学组合指标检测进行印证,最终得到确诊,即医院的实验诊断技术主要用于完成疾病的明确诊断。家庭或个人所需的实验诊断技术主要用于完成对健康指标、疾病状况的跟踪和疗效评价。
全球每年大约有2亿人感染结核,结核性脑膜炎约占10%[1]。HIV阳性患者感染后发生结核病的风险增加到1/3,并且更易诱发肺外结核-尤其是结核性脑膜炎。2007年全球大约有1370万结核病例(206/100万人口),其中有927万人为新发结核病患者与2006年新发为924万人相比有所增加[2]。在这些新发结核病人口中,约有137万(约占14%)人为HIV阳性。2007年大约有130万(2/10000)人口死于结核病。2009年,全球结核患病率为1400万,发病率是940万,结核病死亡人数为170万人[3]。结核病数量最多的五个国家分别是印度、中国、印尼、尼日尼亚以及南非[4]。全世界确切的TBM发病率仍不清楚。在发病率最高的15的国家里,有13个在非洲,这与非洲地区艾滋病的流行相关。基于这些数据,预期TBM的发病率在这些国家将达到每年约17%100,000人(10%的结核病患者)。在发达国家,尽管结核病的总人数在下降,但是肺外结核以及TBM的所占比例有所增高。美国一项肺外结核的流行病学调查研究发现,高达10%的肺外结核病为中枢神经系统结核,尽管美国疾病防治中心数据显示6.3%的肺外结核(约占全部结核病的1.3%)为中枢神经系统结核。HIV阳性患者TBM的死亡率明显增高。结核患者中,HIV阳性患者发展为严重形式的结核病的发生率是HIV阴性患者的五倍以上[5]。成人TB中,HIV阴性患者死亡率约为25%,而HIV阳性患者死亡率高达67%[6]。
2危险因素及病原学
结核性脑膜炎的危险因素包括年龄,合并艾滋病感染,营养不良,儿童近期麻疹感染,酗酒,恶性肿瘤,成人免疫抑制药物的使用以及社区疾病的流行。儿童患者尤其是<5岁的幼儿TBM的发病率显著增高。结核性脑膜炎的致病菌为结核分枝杆菌。结核分支杆菌是一种革兰氏阳性、需要、有芽孢的、无运动能力的放线菌目。它具有抗酸性,最常见的抗酸染色法为Ziehl-Neelsen染色法。改良罗氏培养基为培养结核分枝杆菌最常见及最广泛使用的培养基。TBM主要发生在免疫力低下的患者中,合并HIV感染、酗酒、营养不良等患者中TBM的比例明显增高。结核分枝杆菌主要通过飞沫传播。结核分枝杆菌主要在肺泡巨噬细胞中繁殖。细菌通过血液循环,在2-4周内播散到肺外组织以及脑膜、脑实质相邻部位产生结核性肉芽肿。这些病灶通常存在于脑膜和大脑表面的软脑膜或室管膜下。肉芽肿内的结核分枝杆菌可处于休眠状态数年。当干酪样肉芽肿内的结核分枝杆菌进入到蛛网膜下腔时可发展为结核性脑膜炎。
3发病机理
3.1病原体因素
目前全球主要发现有四个基因谱:印度洋、东亚、东非/印度、欧美[7]。不同基因型的结核分枝杆菌的菌株致病性不同。例如,北京株的结核分枝杆菌与TBM的发病关系密切,欧美菌株主要引起肺结核[8]。此外,这两种不同基因型的结核分枝杆菌侵犯在宿主时中临床表现不同。例如,由东亚/北京基因型的菌株引起的脑膜炎的病程相对较短,并且表现为脑脊液中的白细胞数降低,这表明不同基因型的结核杆菌能影响疾病的进程以及颅内的炎症反应[9]。东亚/北京型菌株与耐药性结核以及HIV的高发病率紧密相关。泰国的一项回顾性研究发现东亚/北京菌株的一些亚型与TBM的CSF白细胞计数以及疾病的严重程度有关,但是与死亡率无明显相关性。
3.2宿主因素
结核分枝杆菌是一种寄住在宿主巨噬细胞的吞噬小体中的细胞内寄生病原体。受感染的巨噬细胞凋亡是宿主杀灭结核分枝杆菌的一个有效机制。结核分枝杆菌已进化出多种基因型以对抗宿主的免疫反应,使得它能够在宿主的巨噬细胞内长期存活和繁殖。结核分枝杆菌细胞壁中两种重要的糖脂:前体脂甘露糖、脂阿拉伯甘露糖脂。脂阿拉伯甘露糖参与抑制了吞噬小体的成熟、细胞的凋亡、巨噬细胞的γ干扰素信号以及树突状细胞分泌IL-12。有研究表明,致病性的北京菌株可诱导巨噬细胞分泌大量TNF-α,IL-10,并且下调Toll样受体-2、Toll样受体-4以及MHC-Ⅱ类分子的表达。宿主基因的异常能增加结核分枝杆菌的易感性[10、11]。有研究发现LTAH4基因能够干扰体内TNF水平并且通过触发异常的炎症反应增加TBM的易感性。一些研究人员还发现了P2X7受体(一种ATP-Ca2+门控通道)基因具有多态性。通常情况下,P2X7受体的激活可诱导宿主细胞的凋亡和感染性结核杆菌的死亡。但是具有多态性的宿主的巨噬细胞出现了凋亡障碍以及杀灭结核分枝杆菌的缺陷。目前发现Toll样受体的多样性与TB的发病有关。Toll样受体有12个成员,分别能识别病原体、激活并启动固有免疫、产生细胞因子,最终促进适应性免疫应答的形成。一项最新的调查研究显示,Toll-IL-1受体域的适配蛋白基因的单核苷酸多态性与TBM的发病风险紧密相关。Toll样受体-2的多态性已被证明能够增加宿主患严重形式的结核如结核性脑膜炎、粟粒样肺结核的易感性[12]。这些基因中的单核苷酸的多态性被认为是影响细胞因子的水平以及个体对结核的易感性及抵抗性。γ干扰素基因的多态性也与结合的易感性相关。宿主的易感性与多种因素相关,如患者年龄、致病菌的基因型、病原体的毒性、合并HIV感染以及其他未知的因素。
3.3免疫发病机制
TBM的免疫发病机制至今仍不十分清楚。结核分枝杆菌进入中枢神经系统,巨噬细胞立即识别它们并启动相应的固有免疫和适应性免疫应答。随后的炎症反应可导致血脑屏障的破坏、脑水肿以及颅内压的增高。小胶质细胞是CNS对结核杆菌产生免疫化学反应的主要细胞。一些研究显示,小胶质细胞能够产生多种细胞因子,启动或促进中枢神经系统的免疫应答(通过促进外周组织中的免疫细胞进入脑组织)。血清及脑脊液中TNF-α、γ干扰素升高的水平与结核性脑膜炎的严重程度呈正相关。目前有研究证实合并HIV感染的患者中脑脊液炎症反应可减轻。脑脊液中的γ干扰素水平的降低与死亡独立相关,这表明γ干扰素能够提高宿主的免疫及生存[13]。
4病理学特征
空气中飞沫中的结核分支杆菌进入人体后触发肺泡巨噬细胞的级联反应。菌血症初期,结核分枝杆菌可血行传播至身体各个部位,包括脑膜。TBM容易侵犯大脑基底部,引起脑膜应对结核分枝杆菌抗原的强烈的炎症反应。TBM特征性的病理学特点是脑膜的炎性反应、纤维蛋白性渗出、结核性血管炎以及脑脊液流出通路受阻导致脑积水。结核性渗出物经在脑组织表面会产生不同程度的脑水肿、血管周围炎性细胞浸润、反应性的小胶质细胞增生,这些反应被统称为“边缘性脑炎”。TBM显微镜下的病理学特征为上皮细胞肉芽肿形成、朗格汉斯细胞、淋巴细胞浸润以及干酪样坏死。70%的患者有不同程度的血管炎和脑梗死,而大脑中动脉等的大面积脑梗塞仅见于3.2%的患者。渗透、增殖性和坏死性血管炎是导致血栓形成的血管病理基础。脑血管的变化特征为炎性反应、血管痉挛、收缩,最终导致脑血栓形成。通过炎性渗出物的脑膜静脉也表现出了不同程度的静脉炎。基底池和室管膜的渗出物粘连,室间孔、中脑导水管和第Ⅳ脑室正中孔或侧裂孔狭窄闭塞,脑脊液循环受阻,导致不同程度的梗阻性脑积水。
5临床表现
医学研究委员会量表用来评估TBM的严重程度。根据这个量表,TBM患者病程可分为三期:Ⅰ期的病人意识完全清醒并且无局灶性的神经系统症状;Ⅱ期患者可有感觉异常和局灶性神经功能缺损症状如轻偏瘫和颅神经麻痹;Ⅲ期病人可有昏迷和严重的神经功能损害如多颅神经损害、严重的偏瘫或截瘫。大多数结核性脑膜炎患者在发展为脑膜刺激症状之前2-8周有前驱不明原因的感染等疾病病史。常见的非特异性症状包括:疲倦、纳差、乏力、体重减轻、发热、头痛及肌肉酸痛。疾病发展到一定阶段患者可出现颅神经损害、视力下降、局灶性神经功能缺损、颈项强直、颅内压增高等症状。老年患者常缺乏非典型临床症状延误诊断。老年人结核性脑膜炎患者可出现亚急性痴呆如记忆障碍和人格改变的典型额叶样病变。小儿患者常表现为精神行为异常。HIV阳性患者癫痫的发病率明显增高。癫痫约发生在50%的小儿患者以及5%的成人TBM患者。癫痫患者的预后较差。低钠血症是TBM患者中常见的代谢异常,与预后不良相关。反复呕吐、ADH分泌异常以及脑性耗盐综合征是低钠血症的常见原因。低钠血症可加重脑水肿,因此需要紧急处理。ADH分泌异常型高钠血症多由于下丘脑功能障碍分泌过多的ADH导致钠水储留,低钠血症多为正常容量型或高容量型。脑性耗盐综合征目前认为是由于抗利钠肽水平升高导致尿钠丢失过多,并伴随水分的丢失。临床补钠不可过快,防止发生脑桥中央髓鞘溶解综合征。颅内压增高是TBM患者最常见的症状,并且与死亡率和致残率相关。颅内压增高最常见的原因是脑积水,其次是脑水肿。颅内压增重者可发生脑疝形成。CT/MRI检查可发现脑室扩大和脑积水。颅内压增高及脑积水往往提示预后不良。约有20%-30%的患者会出现颅神经的损害。第Ⅵ颅神经损害较常见,第Ⅲ、第Ⅳ颅神经较少受累。颅神经受影响主要是因为基底部的渗出物包绕神经干或者颅内压增高所致。视力减退也是TBM一种常见并发症。视神经损害可能的原因为:视交叉性蛛网膜炎、大量脑积水导致第三脑室受压压迫视神经、视神经肉芽肿或乙胺丁醇的毒副作用。约有70%的TBM患者发生脑梗塞。梗塞的部位多位于内囊、基底节、丘脑等部位。梗塞多发生于内侧丘纹动脉及丘脑穿通动脉供血区。大脑后动脉及其分支的供血区很少受累。梗死可无症状,也可以导致严重残疾或死亡,并且与预后不良相关[14]。儿童患者中基底节和内囊梗死的预后较差。单纯半球的梗塞预后良好。有证据表明,疾病早期发生的梗塞多由于血管痉挛所致,后期主要原因是血管内膜增生[15]。抗结核治疗不能降低脑梗塞的发病率。
6诊断与鉴别诊断
TBM的早期诊断是改善临床预后的基础。仅根据患者的临床表现难以确诊或排除TBM,往往确诊时已经发生了脑损伤。目前TBM的诊断仍缺乏一个快速、灵敏的方法。
6.1脑脊液检查
脑脊液检查是TBM确诊的重要检查方法。特征性的脑脊液改变有助于鉴别其他类型的中枢神经系统感染。典型脑脊液改变为细胞数增多,以单核为主,蛋白增高,糖及氯化物降低。HIV感染患者CSF中细胞数可为0。诊断的金标准为脑脊液中找到结核分支杆菌。TBM患者脑脊液抗酸杆菌涂片的阳性率仅有5-30%。脑脊液培养阳性的临床诊断率为25%-70%,但是耗时长。HIV相关的结核性脑膜炎细菌涂片和脑脊液培养的阳性率分别为69%和87.9%。增加脑脊液样本量以及延长涂片检查时间(至少30min)及反复检查可提高涂片的阳性率[16]。脑脊液的标本量、症状持续时间、脑脊液中中性粒细胞计数、乳酸水平、糖量均与诊断有关。ADA在全身组织中均有分布,在淋巴组织尤其是活动性T淋巴细胞中水平增高,被认为是细胞免疫的标志物。近期一项Meta分析显示ADA诊断的灵敏度和特异性分别为79%和91%[17]。但是目前认为诊断TBM缺乏特异性,不推荐作为TBM的常规诊断方法[18],ADA水平升高只能进一步帮助确诊TBM。聚合酶链反应是检测脑脊液中结核分枝杆菌的DNA的一种常用方法。脑脊液细菌培养的灵敏度和特异性分别为39%和100%,而是用PCR技术检测的灵敏度和特异性为75%和100%。脑脊液TB培养阳性的患者灵敏度显著提高。选择合适的结核分枝杆菌特异性的DNA以及防止脑脊液标本污染是获得高特异性的关键。脑脊液中找到结核分枝杆菌仍然是诊断的一个巨大的挑战。一些新型的诊断方法如显微药物敏感性实验(MODS)、ELISA法检测脂阿拉伯甘露糖抗原正在研究中。
6.2影像学诊断
CT和MRI是TBM的诊断和并发症的评估常用的影像学检查方法。脑积水、结核瘤以及脑膜强化是TBM常见的影像学特征[19]。TBM的CT特点包括基底池的强化、渗出物,脑积水以及脑室周围梗死灶。脑积水及基底池强化是最常见的异常表现。平扫CT上基底池高密度影被认为是敏感性和特异性的表现。脉络膜从强化以及脑室扩大应高度怀疑TBM。常见的异常表现包括:脑积水,脑膜及基底池强化,脑梗死和局灶性/弥漫性脑水肿,结核瘤。TBM患者脑积水与脑卒中的风险及预后不良存在相关性[20]。MRI比CT检查敏感性更高。MRI增强检查可在疾病早期发现脑膜的强化,有报道称高达39%的TBM患者早期MRI可出现异常表现。在MRI成像中,局部的脑膜强化比弥漫性脑膜强化更常见。此外,胸片或胸部CT发现活动性肺结核尤其是粟粒性肺结核应高度怀疑TBM。
6.3鉴别诊断
各种类型的中枢神经系统感染、血管疾病、炎症性疾病、肿瘤都需与TBM相鉴别。有时难以同部分细菌性脑膜炎鉴别。TBM有六大特征:病程超过5天,头痛,脑脊液细胞数<1000×106/L,颜色淡黄或微混,淋巴细胞比例>30%,蛋白含量增高>1g/L[21]。一些炎症性或自身免疫性疾病(如Wegener肉芽肿、结节病)除了引起脑膜的炎症外,还会引起其他器官的炎症。隐球菌性脑膜炎患者中头痛通常是最主要的有时甚至是唯一的临床表现。隐脑患者中脑膜刺激征常不明显,神经影像学检查往往也是正常的。脑脊液墨汁染色找到隐球菌可确诊。弓形虫感染患者也可以表现为弥漫性的脑膜炎症。脑脊液中葡萄糖的浓度明显降低时,应考虑到癌性脑膜炎的可能。约有5%的肿瘤患者出现癌性脑膜炎。原发性弥漫性脑膜胶质瘤是一种罕见情况,即异位细胞巢的神经胶质瘤种植在软脑膜上产生类似于慢性感染性炎症的表现。
7结核性脑膜炎和人类免疫缺陷
病毒HIV感染患者TBM的发病率和死亡率明显增加。一些研究发现,HIV感染并不会改变TBM患者的临床表现、实验室检查结果、影像学表现以及对治疗的反应。HIV阳性患者CD4+细胞计数明显减少。HIV感染会削弱CSF的炎症反应,大多数HIV患者脑脊液中可无炎性改变[22]。然而,另外一些相反的研究表明,HIV-阴性TBM患者与HIV-阳性TBM患者临床表现仍存在不同。例如,有研究指出HIV感染患者中胸片提示活动性肺结核的比例更高,而TBM的经典CT成像(梗阻性脑积水和基底池强化)却不太突出。HIV-阴性患者颅内占位性病变更加常见。已有报道多重耐药性TBM的感染及脑脊液的非炎症性改变。早期的研究发现,HIV感染的TBM患者的嗜中性粒细胞增多、脑脊液细菌涂片及培养的阳性率高,对抗结核药物的耐药性高。
8多重耐药性结核性脑膜炎
(MDR-TBM)耐药性TBM已成为一个日益严重的问题,多重耐药性结核性脑膜炎的死亡率高达100%[23]。2007年,全球大约有50万例多重耐药性结核病,2008年约有44万MDR-TBM患者,其中印度和中国患者约占一半比例。在结核高发病率国家中,MDR-TBM所占比例约为1%-14%甚至更高。HIV患者中结核菌的耐药性更常见。单纯异烟肼耐药或合并链霉素耐药对患者的生存率无明显影响,但是合并HIV感染的患者死亡率明显升高。
9临床治疗及预后
TBM患者应早期开始抗结核治疗。抗结核治疗往往需要在找到结核杆菌之前的经验治疗。常用的一线抗结核药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素、乙胺丁醇。二线抗结核药物有乙硫异烟肼、环丝氨酸、对氨基水杨酸、卷曲霉素等。喹诺酮类药物主要用于耐药性结核的抗菌治疗。大多数一线抗结核药物(乙胺丁醇除外)都能很好的通过血脑屏障。
9.1抗结核药物治疗方案目前,对TBM的抗结核治疗仍没有一个统一的标准。世界卫生组织推荐以抗结核为基础的治疗。目前对TBM患者推荐至少3个月的强化治疗和至少6个月的巩固治疗。强化治疗方案包括四种一线抗结核药物:异烟肼、利福平胶囊、吡嗪酰胺和链霉素。TBM患者中抗结核治疗的巩固阶段通常延续7-10个月。美国胸科协会指南推荐TBM较长时间(9-12个月)的抗结核治疗。HIV阳性患者的抗结核治疗与HIV阴性患者治疗相同。当患者对合适的抗结核药物的反应不佳或既往有耐药性肺结核病史时应考虑到多重耐药性结核性脑膜炎的可能。有效的指南推荐抗结核方案至少包括五种药物。治疗方案应包括鞘内注射抗结核药物。在这五种药物中,必须包含喹诺酮类。治疗包括初始的6个月强化治疗以及后期12-18个月的巩固治疗。随着广泛耐药性结核病的出现(一种耐多药结核病至少对异烟肼和利福平,所有氟喹诺酮类,和至少一个的可注射的药物,如丁胺卡那霉素,卡那霉素,卷曲霉素等产生耐药),对TBM的治疗提出巨大的挑战。免疫重建炎症综合征在合并HIV感染的结核患者中也存在致命性的危险。这一并发症可能在使用抗逆转录病毒治疗初期或治疗后3个月后出现。免疫重建炎症综合征的特点是CD4+细胞计数的减少。同时服用抗结核药物和抗逆转录病毒药物可能会产生明显的药物的相互作用。例如,有利福平诱导的细胞色素P-450、P-糖蛋白导致非核苷类逆转录酶抑制剂,尤其是蛋白酶抑制剂的浓度降低。这一效应潜在性削弱了抗逆转录病毒药物的疗效。
9.2类固醇激素激素可以明显降低TBM的死亡率以及减轻存活者的神经功能缺损。有研究证明使用地塞米松可改善TBM的预后,这可能是因为地塞米松能减轻脑水肿以及脑梗死的发生率。皮质类固醇激素在TBM患者中的具体作用机制仍不明确。目前认为TBM患者的高死亡率和致残率与颅内的炎症反应严重性有关。皮质类固醇激素可能由于减轻脑实质和脑膜的炎症反应、脑水肿以及颅内压增高。皮质类固醇激素被认为可以调节巨噬细胞产生细胞因子和趋化因子。Simmons和他的同事证明,皮质类固醇激素治疗改善预后并不是因为介导脑脊液中免疫炎症介质的改变或者通过抑制外周T细胞对对结核分枝杆菌的免疫应答[24]。基质金属蛋白酶为细胞外基质降解的介质并且与CNS的一些炎症反应的发病机制有关。最新一项研究证实,地塞米松能够在治疗早期降低脑脊液中金属蛋白酶-9的浓度。作者认为,这可能是皮质类固醇激素能够改善TBM预后的机制之一[25]。
9.3预后TBM的早期诊断和治疗是提高预后的关键。然而,抗结核治疗只能使不到50%的患者免于死亡和残疾。成人皮质类固醇激素的使用与死亡率的下降明显相关。在疾病早期阶段开始使用激素可明显降低死亡率和致残率。一些研究认为脑脊液中细胞比例,尤其是白细胞计数减低与死亡率呈正相关。存活患者与脑脊液中淋巴细胞比例减少及中性粒细胞比例升高,这提示中性粒细胞的比例有保护作用。患者年龄<5岁,>50岁以及病程超过2个月的患者死亡率最高。儿科的一项研究发现,治疗后只有20%患者能够完全恢复,80%的患者死亡或者残疾。在大多数研究中,疾病的分期是与死亡率相关的一个关键因素。一些研究指出,五大因素与预后相关:疾病的Ⅲ期阶段,低血糖水平,CSF/外周血血糖比,CSF蛋白水平,以及影像学检查异常。在对TBM患者预后的多因素logistic回归分析发现,种族、疾病的分期、抽搐、运动功能、脑干功能障碍以及脑梗死为TBM预后的独立危险因素[26]。合并HIV感染的TBM患者死亡率更高。在一项比较研究中,HIV感染患者死亡率为63.3%、而HIV阴性患者死亡率仅为17.5%。
10小结与展望
1虚拟现实技术概述
虚拟现实又称“灵境”,由三维计算机图形学技术、多功能传感器的交互式接口技术以及高清晰度和高更新速度的显示技术构成[1-2]。VR技术就是在计算机中建立一个模拟真实世界效果的特殊环境,通过各种传感器设备,使用户“沉浸”在这个虚拟环境中并进行操作和控制,以达到特殊的目的。VR具有3个特性—3I,即immersion(沉浸性)、interaction(交互性)和imagination(构想性)[3],它为处在该环境下的用户提供包括视觉、听觉、触觉等多种直观而又自然的实时感知交互。用户在该虚拟环境中能够产生身临其境的感觉,并且可以通过操作来改变或选择可以感受的内容,同时又留给用户可以自由发挥想象的空间进行大胆的尝试,进而扩展其认知的范围,提高用户的探索和创新意识。
2康复医学目前存在的问题
临床经验表明,早期的康复介入,对患者的身心功能恢复、预防二次损伤和废用综合征都起到关键性的作用,因而康复治疗和手术药物等的治疗同等重要。我国幅员辽阔,地形复杂,近年来自然灾害时有发生,给灾区人民的身体和心理都带来巨大的创伤,加之老龄化问题的日益严峻及其带来的疾病谱的变化,康复医学工程正面临着前所未有的挑战。传统的康复治疗通常是医师与患者一对一形式的训练,存在诸多局限性:(1)现有资源不够充足。无论是专业的康复医师还是康复器械都无法满足当前康复人群的需要。(2)训练过程单调而乏味。传统的训练过程通常是对一组训练动作的不断重复,导致整个过程十分枯燥,难以有效调动患者主动参与的积极性,甚至使患者产生厌烦情绪,降低了康复效率。(3)功能定量化测评难以实现。随着康复治疗的不断进行,患者的身体状况发生变化,其承受的活动量强度也在改变,而目前无法对患者在训练中的具体数据进行记录和保存,不利于康复训练计划的制订和调整,也在一定程度上影响了康复进程。
3康复医学结合虚拟现实技术的必要性
VR康复系统可以打破传统训练方式的局限性,它可以针对不同类型功能障碍的患者提供不同的虚拟训练平台,使患者以做游戏或完成趣味性任务的方式进行康复训练,以此调动患者的积极性。系统还能够详细地记录患者的训练数据,康复医生可以远程监控患者的训练情况,进而根据需要实时地调整训练计划和训练强度,推荐康复治疗方案。通过这种方式,一个医生可以同时指导多名患者,提高了医疗人员的工作效率,减轻了其工作强度。VR技术可提供重复练习、效果反馈和动机维持3种关键环节,这正是患者习得某种功能的必要条件。另外,VR康复系统能将心理引导与生理治疗结合起来,在患者进行“游戏式”康复训练的过程中,通过音乐、画面、文字和语音提示等形式给患者以正面的激励反馈,提高患者的信心和主动性[4]。因此,将康复训练与VR技术相结合具有重要的应用价值。
4VR技术在康复医学中的应用与进展
4.1VR在运动康复中的应用
运动障碍是指以运动异常为特征的各种障碍,包括运动不能、震颤、舞蹈症、扭转痉挛、斜颈、张力障碍、颤搐、抽动和肌阵挛等症状[5]。当前,在运动障碍康复领域,对患者受损的运动功能进行康复性训练是VR技术最重要的用途。
4.1.1平衡和协调训练
许多中风患者存在姿态和平衡方面的问题,例如身体摇摆和不对称的质量分布降低了其灵动性,影响了他们的日常生活。DINGQi-cheng等[7]结合CIMT原理对NintendoWiiFit游戏系统进行改造,构建了一款基于VR的下肢平衡康复训练系统。该系统使患者的双脚分别站立在2块平衡板上,通过双脚用力动态地控制压力中心,进而操控虚拟人的运动状态。通过这种方法能成功地迫使患者增加患侧肢体的使用,使其体质量分布更加均匀,对称性能力得到大幅改善。RLloréns等[8]开发的BioTrakVR系统涵盖一系列的平衡康复活动,包括端坐时头部和躯干姿势控制的恢复和站立时的动态平衡练习等多个管理项目,同时允许用户通过选择不同的练习和规划自己的持续时间、休息时间和重复次数进行个性化训练。然而,我国对平衡功能障碍的研究起步较晚,应用VR技术的研究成果尚鲜见报道,有待于进一步探索。
4.1.2行走及步态训练
与正常人相比,脑卒中偏瘫患者往往具有运动发起难、步速慢、步态周期延长、患侧支撑时间短等特点[9]。集中的特定任务式的训练可以提高脚踝的推力、髋部的拉力和行走的速度。AnatMirelman等[10]用Rutgers踝关节康复系统对18名中风后的轻偏瘫患者进行试验,受试者只能使用踝背屈、跖屈、反转、外翻以及这些动作的组合来驾驶虚拟环境中的飞机或船。实验结果表明,患者脚踝的推力、踝关节活动度(rangeofmotion,ROM)均有明显改善,膝关节ROM及站立和摆动情况也有大幅提高。可见,VR技术对患者步态康复有一定作用。目前,国内对步态康复的研究主要以简单重复性训练的康复机器人为主,对结合VR技术的研究较少。张磊杰等[11]提出了一种基于VR的步态康复机器人系统,可以快速提取患者的步态速度、心跳等生理信息并恰当地体现在游戏中,使枯燥的训练变得有趣,也提高了患者的注意力集中程度。因此,结合VR技术的步态康复机器人系统将逐渐引起众多学者和医疗器械产业的关注。
4.1.3上下肢康复训练
由于力量减弱和利用反馈能力的下降,脑卒中偏瘫患者难以进行精确的运动控制,SangwooCho等[12]基于VR技术开发出一种新型上肢康复系统,用本体感觉反馈取代视觉反馈来提高患者的运动控制能力。系统采用模拟起居室的虚拟环境,患者需要依靠自己本体感受的反馈信息,将患侧手握的虚拟半透明柱体移动到不透明柱体所在的目标位置,用这种方法亦能提高患者的日常生活能力。Burdea等[13]开发了康复训练系统“RutgerArmII”,系统由运动跟踪、重力和虚拟现实游戏3个模块组成,利用红外技术跟踪到患者的运动数据,使其能在虚拟场景中进行游戏式训练,并能得到相关的触觉反馈。国内众多学者对上下肢康复也作了很多研究。王瑞利等[14]设计了结合主动、被动和助力训练的踝关节康复系统,并添加了功能评价机制,为患者制订治疗方案提供可靠的证据。柯福全等[15]借助Kinect设备开发了一款基于视频运动跟踪的虚拟现实系统用来辅助患者的上肢康复。张金龙[16]设计了一款手指康复系统,包含了手势变换、坦克射击和赛车竞速3种游戏,非常具有趣味性。华南理工、中南大学附属第三医院与广州一康医疗设备有限公司三方联合研发的虚拟厨房训练系统[17],患者通过在其中漫游并完成烧开水、摆餐具、盛水果等一系列的厨房操作来训练偏瘫上肢的运动功能,将该系统应用到33例上肢功能障碍患者身上,结果显示比传统训练方式的康复效果更为显著。
4.2VR在认知康复中的应用
认知是指人脑接受外界信息,经过加工处理转换成内在的心理活动,从而获取知识或应用知识的过程,它包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面。认知功能障碍对患者日常生活的影响有时甚至超过了躯体功能障碍,因此也成为医学界面临的重要课题之一。将VR技术应用于认知康复,可以在虚拟环境中为患者提供安全可控的刺激进行治疗,并能监测多种重要指标,表现出传统方法无法比拟的优势。Godehard等[18]利用VR系统治疗有空间认知和记忆缺陷的轻度认知功能障碍患者,让他们在虚拟的公园和迷宫里根据地标(房子、汽车、高山等)寻找宝藏,加强患者以自我和非自我为中心记忆的能力。Caglio等[19]利用3D电子游戏进行记忆康复的研究,发现虚拟航行训练可以激活记忆区域,改善成人脑损伤患者的记忆功能。王文春等[20]设计的虚拟认知康复训练系统,包括注意力、记忆力、思维操作能力等七大训练模块,每个模块又设计了高、中、低3种级别的题目。将该系统应用到38例有认知功能障碍的患者身上,结果表明,虚拟认知康复系统在注意力和空间知觉的改善方面优于传统的康复训练模式,且更具趣味性,适用于临床推广。戚淮兵等[21]设计了基于Agent的虚拟认知康复系统,能为患者提供感官上的刺激,纠正认知偏差,具有开放、自主、可移植的特点。尽管如此,在我国内陆地区,VR技术辅助认知康复治疗的研究仍处于初级阶段,能够真正进行临床应用的系统较少,还需要不断的探索和研究。
4.3VR在远程康复中的应用
目前,我国经济发展均衡度还较低,各地的医疗设施建设也存在很大差异,康复医疗机构集中在大中城市,许多地区缺乏必要的康复服务,给广大群众带来不便。虚拟现实技术结合网络通讯技术可以将一流的医疗资源传送到较落后的地区,为康复医学带来革命性的变化。MJJohnson等[22]利用网络通讯技术使中风的患者可以在家中进行康复训练。李军强等[23]设计了一套远程监控系统,用虚拟人的运动再现患者手臂的运动,实现监控功能,从而使医生掌握患者手臂的运动情况。王月姣等[24]设计了基于力反馈的远程康复训练虚拟驾驶系统,治疗师端的计算机能实时显示患者训练视频、相关训练数据及当前训练方案,并能据此实时修改训练方案。可见,VR技术有利于提高落后地区的医疗水平,优化医学资源分配,推动我国社区康复的建设进程。
5结语