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1.资料来源 20__年1月~6月正式出版发行的三类(基础医学类、药学类、综合类)医学核心期刊[1],共51种期刊1617篇研究论文。2.分析内容 分别统计51种核心期刊中刊载动物实验论文期刊所占比例;统计刊载动物实验期刊中论著、实验研究、研究论文栏目中动物实验论文数及所占比例;所统计论文中使用各种实验动物的分布情况;统计论文书写中反映的获得资助情况,根据论文中脚注,按国家级资助、省部级资助、军队资助、高等院校资助、未注资助分类统计;分析论文中写明使用动物级别及动物来源论文数及比例。
二、结果
1.三类核心期刊中动物实验期刊数及其中动物实验论文数 由表1可见该三类期刊中动物实验研究论文较多。基础医学类占期刊总数85,医药类、综合类分别占85、72,平均80。该类期刊中动物实验论文数占论文总数:基础医学为50、医药28、综合类35,平均39。
2.论文中各种实验动物分布 从表2可知我国实验动物研究使用了大鼠、小鼠、兔、豚鼠等10余种,其中大鼠使用分布最高,小鼠次之,兔、豚鼠、犬使用也较常见。
3.论文书写中获得资助情况 各类研究占比例最高的是未注明资助的项目,为53.1,其次为国家级资助项目、省部级资助项目、军队、高等院校资助项目(见表3)。
4.论文中写明动物级别次数及比例、动物来源数及比例 1617篇论文中629次使用动物,多数能写明动物种类、体重、性别、数量,有366次写明了动物来源(约58),仅有38次(约6)写明了动物级别[2],其中普通动物(一级动物)7次,清洁级(二级动物)17次,无特殊病原体动物(三级动物)16次,无菌级(四级)0次。
三、讨论
21世纪是一个充满创新的信息时代,作为信息传播媒介的科技期刊更是一种多功能的复合型信息传播工具,是直接地、系统地传播科技知识和创新成果的载体。实验动物是医学研究的基础和支撑条件,也是衡量一个国家生命科学技术发展水平的重要标志。十几年来我国医学实验动物事业在法规的制定、科学管理、专业建设、科研水平、动物质量等方面都有了很大的发展和提高,但仍存在着差距。基础医学、药学、综合医学是医学中使用实验动物较多的学科,通过20__年发行的在各专业享有较高声誉的核心期刊中相关信息的分析,注意到以下几方面的问题:
1.正确认识实验动物科技工作的重要性 从我们的分析中可见,基础医学、药学、综合性医学期刊中涉及实验动物的期刊数、论文数和比例都很高,平均为80、39。可见作为重要的基础学科之一的实验动物学起着举足轻重的作用。下个世纪,人与自然、人与健康的诸多问题在某种程度上,要靠生命科学研究来解决。在世纪之交的当今世界,要在生命科学研究领域中做出具有国际先进水平的科技成果,就要充分认识实验动物工作对科研工作的重要性,加强实验动物工作,使实验动物科学水平更好地适应生命科学发展的需要。
2.因地制宜发展实验动物工作 从论文分析中可见,目前我国动物试验用量最大的是大鼠、小鼠、兔、豚鼠等动物,一些动物用量很小。因此我国既要有较具规模的大型实验动物中心,而一般的实验动物中心要根据实际需要,不搞小而全、低水平重复,要确保饲养设施、饲养动物都达到医学实验动物的要求。
目前,就大多数中医院校课程设置安排的情况来看,《临床中药学》理论课多设在大一第二学期或大二第一学期,这个阶段的学生中医基础及中医诊断知识薄弱,尚无临床实践,而临床实习往往安排在最后一年,两者之间间距长达三四年,临床实践机会不够,导致学生学习中药多死记硬背,对中药的性能理解不够深入,缺乏对药物功用的理解和应用意识。因此,中医类或中药类学生在毕业后也普遍存在着中药学相关理论知识和实践相脱节的现象。中医专业类学生因缺乏实践机会,导致了动手操作能力、中医辩证思维能力、对疾病综合处理能力、理法方药运用能力等临床能力不强,并且对于中药的采集、炮制、中药饮片辨识等实践相关内容及方法知识欠缺;中药专业类学生因缺乏实践机会,导致了对中药理论开拓研发能力不足,科研课题的动手操作能力不强等问题。目前,实践教学模式的研究正在成为中药学教学改革研究的热点领域之一。全国各中医药院校也对此进行了大量的实践教学改革研究,主要集中在饮片观摩、上山采药或开展中药房实习、门诊见习等实践环节教学活动。这些都从不同侧面体现了对学生的临床实践能力的培养,但对中药学相关科研、职业技能训练的环节和方法,尚未做明确而具体的开展和实施。针对上述现状和存在的问题,在《临床中药学》的实践教学过程中非常有必要进行改革。教高[2007]1号文件规定,要“大力加强实验、实践教学改革,重点建设500个左右实验教学示范中心,推进高校实验教学内容、方法、手段、队伍、管理及实验教学模式的改革与创新。”
二、实践教学的改革目标和措施
《临床中药学》课程涉及知识面广,内容庞大,根据专业理论以“必需、够用”为原则,淡化《临床中药学》课程中一些非重点药物的讲授,集中课时用于《临床中药学》实践环节的教学。目前国际先进高等教育着重于对学生分析问题、解决问题能力的培养,侧重于实践技能训练。因此,我们实践教学的目标就是要着重关注科研和职业两大技能的实践培训,并根据医药类专业的不同,灵活选用各种合适的实践教学模式,各有侧重,从而强化学生各种科研创新和职业实训实践能力。
1.科研技能。《临床中药学》作为中医专业基础课,其教学内容主要体现以中药基础理论、基本知识技能为主体的特征,要求学生牢固掌握临床中药学药性和药效,以发扬中医药的特色和优势。考虑到中医药专业类的学生后期会学到药理学、中药药理学等药效相关课程,为避免重复性实验,因此在科研技能实践环节中我们主要强调中药药性理论。中药药性即中药性能,是中医药理论对中药作用(主要是功效)性质和特征的高度概括,也是在中医药理论指导下认识和使用中药,并用以阐明其药效机理的理论依据。中药药性实验研究,是对临床中药学总论部分的补充,是整个实践教学的基础,对中医学类专业学生在临床实践中有较高的指导性,有助于学生在未来从事临床工作时更好、更准确地处方用药,提高行医的能力,同时对中药学类专业学生后期开展药效实验或进一步科研深造也打下良好的基础。具体实践实施中,我们采用启发式、引导式等实践教学方法,因材施教,增设紧贴学生相关专业要求的操作简便、效果显著的经典中药药性实验,制定中药性能理论实验讲义,同时也增加部分探索性实验,在教师指导下,由学生自行选择规模较小,周期较短、难度适中的题目或结合教师科研课题,由学生独立完成,增强学生发现问题和解决问题的能力,培养学生初步形成良好的科研意识和科研习惯。最后通过研究报告、实验设计标书或者毕业论文的撰写来评估学生综合运用药性理论的实践教学效果。以大学生实践科研创新训练计划项目等系列大学生科技创新活动为载体,作为主要指导老师,我们已经指导数名本科生获得省级和国家级大学生创新科研项目,主要围绕药性理论的五方面展开:①四性,如选用寒热两性不同的中药附子、干姜和知母、石膏分别观察对发热动物解热或导致动物体温升高等作用。②五味,如观察辛味中药紫苏与紫苏芳香挥发油在辛味“能散能行”(刺激汗腺分泌、扩张皮肤毛细血管、抗菌、扩张血管、改善血循环等)的区别。③归经,如选用示踪剂,经尾静脉注入动物体内,不同时间取动物器官组织,测定各器官组织的放射性强度,将其换算成示踪剂含量,即可反映药物在体内的定位分布及特点,间接提示其作用于机体内敏感的靶器官,验证其归经部位。④升降浮沉,如观察黄芩生用、酒制、炭用等不同炮制方法对升降浮沉的影响。⑤毒性,如选用附子、细辛等有毒中药灌胃实验动物,观察其毒副作用。
2.职业技能。今年6月国务院印发《关于加快发展现代职业教育的决定》,提出以促进就业为导向,引导普通本科学校转型发展为应用技术型高等学校,加快培养技术技能人才。现代职业教育改革的核心在于注重培养实践能力的同时,兼顾知识、能力和素质的协调发展,培养全面发展的复合型人才,提高学生的就业竞争力和发展潜力。响应国家号召,我们按社会对中医药类技术岗位的要求,采用虚拟和现实相结合的方法,成功建立以培养职业技能为目的的实践教学模式。首先,考虑到真实工作环境的局限性,我们采用现代创新教育技术的方法和手段,结合《临床中药学》课程的特点,建立生动形象的多元化模拟实践教学环境———互动式模拟中药房,并配合计算机软件应用,让学生身临其境,就像在真实的工作环境下参与相关工作,真正体会到所学专业知识在实际工作中的作用,可以大大激发学生的专业兴趣,并为学生走上社会和工作岗位做好充分的准备。互动式模拟中药房就是仿真中药房架构空间布置,将中医师用药处方和中药师调配等一系列过程融为一体,既节省教学时间,又降低教学成本。利用互动式模拟中药房交互特性,首先在CNK“I中国典型病例大全数据库”搜集典型病例,把一些真实的典型问题展现在学生面前,“患者”提出所患疾病的不适,“中医师”推荐正确的中药,“中药师”鉴别、炮制等调配和制备中药。对中医学类专业学生来说,互动式模拟中药房是培养临床应用能力和自主学习能力的好办法,能够让学生对所示病案进行分析、确立治法、选择用药,使学生提前进入中医师角色,加深理解选择用药的技能,体会到中药运用的规律性和灵活性。对中药学类专业学生来说,利用互动式模拟中药房交互特性,熟悉如何审方,如何规范拉斗、如何抓药、称量和倒药等,对中药的动植物形态、中药饮片的形状、中药炮制的具体操作方法、注意事项及中药汤剂的制备方法、特殊中药的煎服方法等有基本的认识了解,让学生能更好记住中药的性能、功效及主治。
为使临床中药学的实践教学模式不仅仅拘泥于模拟实践环境,真实环境下的社会实践和毕业实习两个阶段对锻炼学生的职业技能必不可少。社会实践阶段,主要利用课余时间去药用植物园辨认中药,熟悉中药的形状和功效,或利用寒暑假时间,组织学生到野外开展中药资源分布调查,辨认采集动植药物并制作成标本或建立宣传中医中药的社会服务实践平台,向社会大众介绍中药相关的知识,弘扬中药文化,将知识运用于实践,并在实践中收获课堂上所没有的知识。毕业实习阶段主要指加强与医药企业的联系,开展产学研合作教育,建立校外大学生教育实践基地,有目的有计划地安排学生深入到实习基地,使学生在真实的环境下,获得第一手感性知识,真正体会到所学专业知识在实际工作中的作用,以进一步提高学生实际工作的能力。最终,通过资源调查研究论文、研究调查报告或者毕业论文的撰写来评估学生职业技能培训的实践教学效果。
[论文摘要]蒙医药学有着悠久的历史,是蒙古族人民长期与疾病斗争的经验总结。蒙古族人民在同各种疾病作斗争的慢长实践以及同其他民族医药学的相互交流和结合的过程中逐步形成了完整、独特的医疗和理论体系。它具有完整的理论体系、传统的炮制技术和以独特的疗效,它和汉医、藏医、壮医、维医、回医一样是祖国民族医药学宝库中的一颗绚丽的明珠。
蒙药来源于天然矿物、植物、动物。蒙医用药的特点是口服、外用等方法。蒙药应用以生药为主,其目的是为了原药的气、味、质和效能等。但对部分有毒性、气和腥味的药物必须进行必要的炮制后,才能应用,如草乌、寒水石、野猪粪、万年灰等必须采取有效的炮制方法。
蒙药的传统炮制工艺大体上分为水飞,砂烫、清炒、火锻、制炭、奶制等六种。蒙医在药物的炮制过程中常常喜欢用羊、牛、马奶和奶油等特产来解除某些药物的毒性或改变某些药物的性质。例如:寒水石的炮制就有寒制、热制、烈制、温制、灰制、泡制等六种方法。根据病情的需要而采纳不同的炮制方法,如;治疗热症时采取寒制法,治疗寒症时才用热制法。另外,蒙医常用诃子汤来解除某些毒性药物的毒,比如:草乌等毒性的药物常用诃子汤煮的炮制方法。某些需要曾强滋补的药物,如;玉竹、黄精、白岌等常用牛奶、肉汤等营养进行炮制。用现代科一学方法来分折这些富有民族特色的炮制工艺也是很有道理的。
禀承神农氏的精神
问起邱盛雄博士如何走上中医药的发明之路时,他说他心目中最重要的发明家是神农氏。“神农以赭鞭鞭百草,尽知其平毒寒温之性,臭味所主,以播百谷,故天下号神农也。”神农氏是公元前25世纪的传奇人物,被尊称为炎帝,烈山氏,神表等。传说神农氏创造耕种器具,教授五谷(稻、黍、稷、麦、菽)种植,是中华民族农业始祖。他拥有广博的草本知识,曾亲尝百草滋味,以辨别各种草药的药性与毒性,奠定了中医药学的基础,对中医药学的发展作出了极大贡献,可谓中医药学的始祖。《神农本草经》被认为是中医最早的一部完整药典,记载了多达365种中草药,由于其数据详尽,历代《本草》甚至明代李时珍的《本草纲目》皆以其为宗。
邱盛雄博士一向禀承神农氏的精神,并遵从本师释迦牟尼佛的开示,将医理与佛理结合,在药学里钻研数十年不改其志,终至有所突破,创新,从而发明出治癌药物及一系列保健机能饮料,在瑞士日内瓦国际发明展上共获得5枚金牌、2枚银牌,1枚铜牌及大会特别奖:以“如如光保健饼干”和“风速变草本植物饮品”在中国发明协会第十六届全国发明展览会上赢得2项金牌及大会特别奖。他的发明产品的原料都是植物,产品经国家认证的检验机构化验,不舍防腐剂,含有的营养素非常齐全,包括维生素E及B群、矿物质、胆碱,肌醇、异黄酮,生物素,蛋白质以及多种左旋氨基酸等等,萃取出的营养素全系天然,无添加剂。此外,其各项发明产品经抗氧化仪器测试,证实具有排除自由基之功用。
小专利有朋商机
2009年4月底,邱盛雄博士与合作伙伴蔡孟勋博士应中国发明协会的邀请,参加了中国发明协会举办的第三届中国发明家论坛。在论坛上,他们提交了两篇论文,一是《中药治疗卵巢癌的效果》,此篇论文已被新加坡某杂志采用,于2009年6月发表,二是《“零非零1号”针对糖尿病的效果》,该论文的论点,已经“财团法人生物技术开发中心中草药计划”做动物测试试验。
除了正式公开的发明之外,邱盛雄博士尚有11种用于治疗重症的发明产品,已通过台湾省某大学实验室的交叉测试证明其效果。邱盛雄博士的各项发明产品能通过各种现代科学仪器的测试,再一次证明了中草药能调理进而治愈现时各类疾病。邱盛雄博士始终坚信,中医药学能流传至今,必定有其实用价值及广泛意义。他说,多年来不但中国人亟欲突破中国古代医药典籍所载,欧美各国在这方面也相继投入了相当的人力与财力,希望能有所突破,这也更证实了中医药学广阔的发展前景。
在第三届中国发明家论坛上,邱盛雄博士与合作伙伴蔡孟勋博士提交的论文受到了广泛的关注。中国发明协会的一位领导对其作了详细了解,并评价说:“小发明有大商机。”邱盛雄博士说:“中医药学是中华民族智慧的结晶,若经国际认证并将之向国际上推广,将不仅是华人之光,更是世界人民之福。”
从基因层面研究癌症病理
卵巢癌,一个沉默的杀手,多数的患者在发现时都已接近后期,目前尚未出现任何有效的早期诊断方法。若能够从正常组织中找到早期癌症的辨识基因,就能让卵巢癌的研究更加的深入。
邱盛雄博士和他的合作者分析了13个良性肿瘤,22个侵入性肿瘤以及16个正常的卵巢,并以genes-cDNA array纪录卵巢癌相关的9600个基因的表现。这些又可以再细分成两群early-stage包含13个良性肿瘤及7个staged I癌症肿瘤:late-stage则包含所有staged III的癌症肿瘤。
结果,他们在early―stage找到433个up-regulated基因及60个down-regulated基因,在late―stage则找到395个up-regulated基因及101个down―regulated基因。这些基因在肿瘤/癌症中其功能都会产生变异,如细胞生长,细胞周期控制,分化、讯号传递,细胞凋亡,离子运输及细胞形态改变等。他们最感兴趣的,是这些首次出现的抑制核受体蛋白,在癌症初期及晚期之间,这些基因的表现量应具有很大的差异性。他们找到了90个表现极高的基因,以及165个在late-stage相关的抑制基因。癌症末期与癌症初期明显的不同,在于细胞生长、细胞沾黏,激素活性,细胞形态以及细胞与细胞之间的信号传递。他们最感兴趣的是,这些酵素对应的合成碟啶也是首次出现在最近的研究中,借着Real time RT-PCR可以找到GCHI,KRT18,H3F3A和MYBL2这些基因在所有的癌症组织中都有很明显的表现;而MDFI,ARP3BETA、COLl6AI和MLN这些基因则在早期癌症组织中被辨识出可能会发展成末期癌症。因此,本试验结合邱盛雄博士所发明的抗癌中草药精华液配方,可筛选出可抑制上述癌症基因的方法。
最后,他们得出结论:微数组提供的数据对于癌症基因表现之比较是非常具有价值的,且可对于卵巢癌每个不同分期进行更深入的诊断及病理研究。
邱盛雄博士的发明项目简介
邱盛雄博士依据个别需求应用不同处方,以数十种草本植物混合,经高温萃取而研制出系列保健饮料。
(1)“零非零1号”:针对手术后肠子沾粘及糖尿病。
(2)“零非零2号”:加强免疫力,预防感冒,心悸,荷尔蒙分泌不足以及用于手术后调理及促进儿童发育等。
(3)“花抗辐”抗幅射。
(4)“体香露”外用喷液:防治蚊虫咬伤,肿痛、皮肤痒,青春痘。
(5)“海草”,用于痛风。
(6)“生化36”:强化造血功能,增加骨质密度,改善骨质疏松症。
(7)“目犍连笋”:蒸腾脑细胞活化,提高记忆力,预防帕金森氏症。
(8)“一定要”:提升免疫力,抗病毒。
(9)“阳化溶”:消化体脂排出体外,达到自然健康减肥的效果。
(10)“如如光”:活化视神经,明目。
(11)“风速变”:改善过敏体质,预防上呼吸道感染。
1994年,在瑞士日内瓦第22届国际发明展览会上,“零非零1号”获金奖,“体香露”获银奖,“零非零2号”获铜奖。
1999年,在瑞士日内瓦第27眉国际发咀展览会上,“海草赴”获银奖,“花抗辐”获银奖。经菲律宾黎刹骑士协会Knights ofRizal授封骑士司令勋章。
2000年,在瑞士日内瓦第28届国际发明展览会上,“生化36”获金奖,“目犍连笋”获金奖。此外,还获大会另颁个人特别奖。
2001年,在瑞士日内瓦第29届国际发明展览会上,“一定要”获金奖,“阳化溶”获金奖。
2005年,参加在中国浙江省杭州市举办的“2005国际骨质疏松大会中国骨骼与关节健康十年行动研讨会”,并于会中《中药方剂BIO36》。
2006年,被评为“台湾第一届杰出企业发明家”。参加中国发明协会主办的第十六届全国发明展览会,传喜生化科技公司研发的产品“如如光保健饼干”和“风速变健康草本植物饮品”获得2项金牌及大会特别奖。
[关键词] 多成分药物代谢;学术思想;中医临床药学;应用分析
科学诠释的基础在于哲学理念,哲学、文化等因素对中医药学术研究方面的影响在一定程度上是至关重要的[1-2]。在《中医药事业发展“十二五”规划》中,国家明确提出:通过知识创新不断丰富和发展中医药理论体系[3]。在《2013年度国家自然科学基金项目指南》中,针对中医药研究,提倡将学术思想的创新作为第一要素,注意引进医学科学前沿领域以及其他现代科学的理论与技术并提倡多学科交融[4]。因此,学术思想创新是中医临床药学等学科进一步发展提高的有效途径。目前看来,多成分药物代谢是发展较快的科研方向,从广义的多成分药物概念出发,中药可被视为多成分药物的一种,中药代谢也自然可被归为多成分药物代谢之中[5]。但作为中医临床工具的中药,其独特的医学理论及临床实践决定了多成分药物代谢面对中医临床药学时需缜密分析,择需而用、据理而施。同时,虽多成分药物代谢SCI收录期刊论文在不断增加,但仍以实验论文为主,且多发表在药物及化学分析类期刊中[6],而有关多成分药物代谢的理论研究较少,学术思想创新和理论探索更难见,且未见多成分药物代谢学术思想及相关理论与中医临床药学相关的研究。
本课题组按照中药多成分同时显效并代谢的特点,结合中药在中医临床使用的实情,探索多成分药物代谢学术思想与中医临床药学体系结合应用,尝试阐述中医药的科学性。
1多成分药物代谢学术思想
多成分药物代谢可以界定为,以多成分中各成分间的转运蛋白及药物代谢酶相互影响作为核心,以多成分同时测定为原则,以多成分环境影响的代谢变化为重点的研究方向。
其学术思想体现为以多成分整体开展,既关注其中单一成分代谢动态,又关注各成分间相互影响的化学过程研究体系。多成分药物代谢是在药物代谢学(drug metabolism)[7]基础上发展而来,其与药代动力学(pharmacokinetics)注重药物的动力学特征(药物在体内含量随时间变化规律),以及药效学(pharmacodynamics)注重药物的效应特征(药物作用及作用机制)有明显不同的科学界定。
多成分药物代谢主要研究在多成分共存环境下,各种成分的代谢动态过程及不断变化的多成分组成特点。可将服药前的中药成分复杂配伍,延伸到体内代谢转化过程的动态配伍中。本课题组在科研实践中,采用化学成分指纹图谱技术全程检测多成分代谢过程,分别对多成分在肠代谢、肝代谢及肾代谢的总体多成分组成进行了对比,发现了成分组成的差异[8]。
单一成分药物代谢与多成分药物代谢是密切相关的研究,单一成分的代谢化学过程和代谢酶机制是多成分药物代谢的基础。多成分药物代谢扩展和深化了酶介导的各单一成分间关系,并在多成分同时测定原则下,总结了不同阶段代谢后的多成分组合配伍关系,本课题组对白芍药材中的多成分代谢研究过程从整体上定性说明了不同代谢阶段会产生代谢后总成分比例变化,不能只关注常见的单一成分[9]。
多成分药物代谢学术思想对药物代谢学中的代谢性药物相互作用进行了实验探索和理论总结,形成了“时序横向并发、因果纵向关联”的,由序贯代谢(sequential metabolism)、并发代谢(concurrent metabolism)和多重代谢(multiple metabolism)3项基本内容组成的学术思想体系,并在此学术思想指导下,开发了以“消化循环双重灌流、血浆成分富集制备”为核心的关键技术;运用“动态跟踪、全程连续”的多成分即时分析监测手段构建研究方法。该学术思想指导的研究方法课题连续被国家自然科学基金立项资助,正在执行中。
2中医临床药学中的多成分药物代谢问题是一项重要内容
中药作为中医临床治疗疾病的主要武器,其多成分同时作用是已被公认的科学事实,但中药内含成分从口服进入机体,到发挥疗效经历的吸收、代谢、分布及排泄的各过程中,多种成分间的相互作用问题却研究甚少,已经成为阐述中药成分发挥临床药效的短板问题,亟需有适当的研究方法和学术思想对此开展系统研究。
同时,中医临床过程中,很多患者都有先期接受化学药物治疗的历史,化学药物的药酶诱导、抑制等作用对后期中医临床过程中的中药疗效产生极大影响,这种化药成分影响中药成分代谢的问题也是中医临床药学面临的重要课题。另外,中药成分进入机体后,不同成分经过不同代谢后产生的代谢产物间的相互作用,也是值得进一步研究的内容[10]。
因此中医临床药学中的中药代谢问题应着眼于多成分代谢的即时、并行研究,以临床口服中药的“多成分整体动态代谢”和“单成分相互代谢影响”切入,借鉴现代医学临床药学相关的药物代谢性相互作用知识与技术开展工作,将中医临床药学中的中药成分代谢问题作为重要的研究领域开展系统性研究工作,从而推进中医临床药学的进一步发展。
3多成分药物代谢学术思想在中医临床药学中的应用分析
3.1中医整体观的学术思想需要多成分药物代谢整体思想的协调 中医整体观认为人是统一的整体,构成人体的各组成部分,在物质代谢上是相互联系的,在形态结构上是不可分割的,在生理功能上是协调一致的,在病理变化上是互为影响的。中医认为人是精、气、神的统一的三位一体的整体[11],并从升降沉浮、四气五味、性味归经等角度利用中药治疗疾病;西医认为人是细胞、组织、系统的层次性整体,并从分子层面的受体、酶、蛋白等靶点机制寻找治疗疾病的化学分子。
因此,从采用药物治疗疾病角度审视,当多成分药物将多成分代谢性相互作用作为整体考虑时,更接近于中医学的整体理念,并也将分子机制层面的研究方法带入到了中医整体认知的涵盖层面。
3.2中医临床药学中实际用药方式符合多成分药物代谢思想 中医临床药学在中药学的基础上,更加专注于中药临床作用效果及反馈。在临床中药应用中,多依据“君臣佐使”和“七情合和”的原则对中药进行配伍组方来使用,很少用单味药来治疗某一疾病,即便是单味药单独使用,一味药中包含的成分可以达到几十甚至几百种,其中的有效成分就是一个复杂的多成分组合,是依靠多种成分共同作用产生的疗效作用[12-13]。
另外,中药产生疗效作用的成分可能是中药原药材中并不存在的物质,这些真正有效的成分可能是在某些过程中,通过药物中各种成分相互作用产生的,也可能是药物进人体后,经过体内一些代谢过程产生的[14],所以基于中药在临床的使用特点以及本身多成分的特性,提出多成分药物代谢思想是符合实际的、科学的。
3.3中医临床药学中代谢的单成分研究积累已丰富,但亟需提升多成分整体研究 化学成分作为药效物质基础是对中药疗效机制阐述的根本[15-16],每种单一的化学成分是在中医宏观整体观念指导下,遣方用药时,产生疗效的微观作用单元。
单一化学成分结构认知,已经在中药化学、天然药物化学等方面科研工作者的艰辛努力下,得到了充分揭示。这些单一化学成分的代谢知识,逐步在医学、化学、药理及药剂等方面科研工作者的不断探索中,不断地丰富积累。但单一化学成分全程代谢,亟需以代谢全程的时序流程顺序(例如消化道腔内代谢、消化道细胞壁代谢和肝内代谢)和空间位点差异(例如肠代谢、肝代谢和肾代谢),进行全程式衔接的内含因果序列代谢分析。进而将这些单一成分作为整体,并关注它们之间的代谢性相互作用的整体表达结果研究更待深入;例如多成分间“代谢-代谢影响”研究,亟需从各成分的代谢过程分析相互间的代谢影响(药酶抑制成分与药酶底物成分的同时服用影响);例如多成分间“代谢-转运影响”研究,亟需从成分的代谢及转运过程分析相互间的影响(肠细胞P-gp诱导成分与CYP450酶及P-gp共同底物成分的同时服用影响)[17-18]。
3.4中医临床药学中的多成分代谢性相互作用问题研究技术和手段可支撑其发展 化学成分跨膜转运机制研究透彻清晰,相关蛋白表达与功能研究进展迅速,跨膜转运控制及信号传导机制研究作为科学前沿,为成分吸收与代谢不断铺平道路;单一化学成分的代谢分子过程和机制阐述日见清晰,相关代谢酶的表达与功能研究不断深化;化学成分代谢的遗传因素日渐彰显,医学治疗中,针对药物代谢酶的个体化遗传差异逐渐明晰;化学成分代谢的病理学影响因素逐渐归纳条理,临床前代谢与临床代谢的衔接比较关系日臻完善;临床代谢试验研究的相关分析仪器及分析方法进步迅速,分析灵敏度,量化准确度、方法重现性等均有提高[18];临床采样的体外试验用的组织活性维持、细胞培养技术、基因及蛋白序列结构分析结合多通道计算分析等技术手段提升迅速,高技术应用层出不穷;临床药学研究的动物在体试验替代法发展快速,新的在体功能维持设备和方法不断演进,实验动物外科精细手术模型操作成功率大大提升[19];以中医临床疗效为指导的实验动物模型药效与多成分代谢结合的“暴露-反应”研究也进入到多成分并行监测层面[20]。
3.5多成分药物代谢学术思想为中医临床药学发展提供支撑的可行性 多成分药物代谢学术思想,以药物代谢学科稳定的理论体系、成熟的研究方法和技术路线为依托,以成熟的单一化学成分代谢研究的新模型、新方法和新技术结合分子生物学、蛋白质组学及计算机科学等前沿探索成果为带动,以化学成分代谢相互作用研究为指导,已经成为研究热点和前沿,并在不断补充完善,尤其是代谢性药物相互作用已被药品监督管理部门所重视。
同时,根据中医临床药学的实际情况,笔者的科研团队就多成分药物研究中的薄弱环节进行了系统性的切入分析,提出了相应的解决方案,例如针对中药多口服给药的现实,以序贯代谢和多重代谢方法开展多成分代谢研究,针对多成分研究中不同消化道和代谢部位的差异,对多成分的时序并发关联性研究及多重代谢序列及因果量化关联性研究方面,进行针对性优化,完全按照临床用药后的生理路径过程开展连续性探索工作。
4小结与展望
临床药学(clinical pharmacy)是药学与临床相结合,直接面向患者、以患者为中心,研究与实践临床药物治疗,提高药物治疗水平的综合性应用学科。临床药学中最重要的内容是临床药代动力学和药物代谢学(重点关注代谢性药物相互作用),随着药物代谢学研究的深化,及对药酶基因表达特征的规律认知,群体药代动力学等相关方向也飞速发展,但这些都局限在对单一成分的代谢研究上,未深入到多成分药物(例如中药)代谢研究的代谢过程成分配伍变化层面。
中医临床药学作为中医药学与临床实践相互沟通与交流的纽带和桥梁,加强中医临床药学的学科建设和科学研究具有重要现实意义和学术价值[21]。研究多成分的中药代谢问题是中医临床药学的重要内容,但其不能只采用单成分药代动力学方法开展深入研究,需要进一步将成分间的相互影响下代谢过程充分考虑,形成符合中药多成分临床用药特色的研究方法。
总之,多成分药物代谢结合中医临床实际,对中药治疗疾病过程中动态的多成分代谢过程开展研究,在中医临床药学领域有别于中医临床药代动力学,并努力为中药临床疗效的现代科学机制阐述提供可靠的证据。当然,“多成分药物代谢”学术思想其本身仍待进一步完善提升,在继续加强理论支撑和技术开发的同时,也需要医药同仁多提宝贵意见,但依然坚信此方向是研究面向科学大格局,需要方法学创新[22]的直接实践。
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Analysis of multicomponent drug metabolism used in clinical pharmacy
research of traditional Chinese medicine
LIU Yang1, ZHAI Hua-qiang1*, ZHAO Bao-sheng1, WANG Jing-juan1, DENG Qiao-hong1,
WANG Guo-peng2, ZHANG Lei1, XIANG Jia-mei1
(1.Beijing University of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100102, China;
2. Zhongcai Health(Beijing)Biological Technology Development Co., Ltd., Beijing 100055, China)
[Abstract] Multicomponent drug metabolism can be defined as a research area that, rather than pharmacokinetics and pharmacodynamics, is a concerted dynamic metabolic variation of one component in several other compounds circumstance with the interaction of transport protein and drug metabolizing enzymes, and the study of the dynamic course of multiple components must be simultaneously determined. By the use of multicomponent drug metabolism in the clinical pharmacy research of traditional Chinese medicine(TCM), it can become a useful tool with the integration of the overall dialectical method and the concrete molecular approach.