抑郁对药物的反应探析
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【摘要】目的探讨抑郁对不稳定型心绞痛(USP)患者择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后氯吡格雷药物反应的影响。方法选取240例成功行PCI术的患者,分为抑郁组(117例)和非抑郁组(123例),PCI术前2h给予氯吡格雷600mg顿服,术后75mg/d维持。分别于术前1d内,术后1d、5d和1个月采血,以比浊法测定血小板凝集率(PAG),流式细胞仪测定血小板表面P选择素(CD62P)水平;比较两组患者随访12个月的重要心血管事件和非致死性卒中发生率。结果PCI术前抑郁组比非抑郁组有较高的血小板聚集率(q=6.7613,P<0.01)和P选择素水平(q=5.9827,P<0.01),并且抑郁程度和血小板反应性存在线性关系(r=0.513,P<0.05)。术后1d,5d两组比较,血小板聚集率(q=7.9837,P<0.01;q=6.8931,P<0.01)和P选择素水平差异有统计学意义(q=11.8960,P<0.01;q=7.4420,P<0.01),并且氯吡格雷抵抗率两组差异有统计学意义(χ2值为6.853,P=0.009;χ2值为8.455,P=0.004),术后1个月持续抑郁组仍有较高的氯吡格雷抵抗率(χ2值为4.861,P=0.027)。结论抑郁增强血小板凝集率和血小板活化程度,影响患者氯吡格雷药物反应。
【关键词】不稳定型心绞痛;经皮冠状动脉介入治疗;血小板聚集率;血小板P选择素;抑郁
【Abstract】ObjectiveToevaluatethesignificanceofdepressionontheeffectofdepressionontheantiplateleteffectofclopidogrelinpatientswithUSPtreatedwithelectivePCI.MethodsThestudygroupconsistedof240patientswithUSPtreatedwithelectivePCIthatwasdividedintotwogroups:GroupA-117patientswithdepression,including81persistentlydepressedpatientsand36remittentdepressedpatients,groupB-123persistentlynondepressedpatients,andthecontrolgroupconsistedof20healthysubjects.AnADP-inducedlight-transmittanceaggregometry(ChronologCorp,USA)wasusedtomeasuretheantiplateleteffectofclopidogrel,andtheactivatedplateletsCD62Pwasstudiedbyflowcytometry.Allofthemweremeasuredatbaselineandat1day,5dayand1monthafterPCIrespectively.ResultsPreproceduralplateletaggregationandCD62Pwerehigherinpatientswithdepressionthanthoseinpatientswithoutdepression.Post-procedurallevelsatday1and5dayshowedamoredecreaseinpatientswithoutdepressionthanindepressionpatientscomparedwithpreprocedurallevels.ThePatientswithdepressionshowedmoreclopidogrelresistancethanpatientswithoutdepressionat1dayand5dayafterPCI.Furthermore,clopidogrelresistancewasstillfoundsignificantlyhigherinpersistentlydepressedpatientsat1monthafterPCI.ConclusionPatientswithUSPsufferingfromdepressionshowenhancedintravascularplateletactivation,increasedclopidogrelresistance.
【Keywords】
UnstableAnginaPectoris;PercutaneousCoronaryIntervention;PAG;CD62P;Depression
氯吡格雷和阿司匹林的双连抗血小板治疗是介入术后的基础用药。虽然氯吡格雷被证明在减少血栓事件方面有效,但临床仍有1%~2%的急性或亚急性血栓事件发生,其发生与氯吡格雷治疗的低反应性或氯吡格雷抵抗相关。急性冠脉综合征患者容易合并抑郁,并增强血小板活化和炎症反应[1],而血小板活化程度与氯吡格雷抵抗相关[2]。我们通过测定血小板凝集率和血小板表面CD62P来作为研究氯吡格雷药物反应性和血小板活性的标志物,评估抑郁对不稳定型心绞痛患者择期PCI术后氯吡格雷药物治疗反应性的影响。
1资料与方法
1.1临床资料选取2007年8月至2008年9月在本市两家三甲医院(青岛大学医学院附属医院,第二附属医院)住院患者,签订知情同意书。不稳定型心绞痛诊断标准参照内科学,排除严重心衰、严重肝病、肾病、严重感染、外周血管病变、血液系统疾病及各种恶性肿瘤患者,并且排除变异型心绞痛、急性心梗(48h内)、近期脑卒中事件(3个月内),以及30d内进行的抗凝或抗血小板治疗(阿司匹林除外)。
1.2抑郁诊断标准BECK抑郁自评问卷第二版(BDI-II)作为心理行为评测方法。术前及术后1个月BDI评分0~4分入非抑郁组,术前及术后1个月BDI评分高于10分患者入持续抑郁组,术后1个月BDI评分0~4分患者入一过性抑郁组,术前BDI评分0~4分,而术后1个月BDI评分高于10分患者为术后抑郁,给予排除。BDI总分≥10为轻度,中度抑郁,≥30为重度抑郁。最后由精神科专业医师依据《中国精神疾病分类与诊断标准第3版(CCMD-3)》,进行确诊及分度。
入选282名患者,排除及失访42名(应答率85.1%),240名患者最终完成随访:持续抑郁组为81例,一过性抑郁组36例;非抑郁组123例。建立实验组(抑郁组117例)和对照组(非抑郁组123例),两组在基本情况方面构成匹配。正常对照组20例,男12例,女8例,为健康自愿者。
1.3试验方法分别于术前1d内,术后1d,5d和术后1个月,用8号针管从肘浅静脉抽取6ml静脉血,混有组织液的前2ml弃去不用。将2ml静脉血注入枸橼酸钠抗凝(1∶9)的真空采血管混匀,混匀时手法轻柔,以减少人工血小板激活。正常对照组于入院后第2天抽取清晨空腹血检测血小板聚集率和P选择素。
1.4实验步骤仪器为美国库尔特公司生产的CoulterEpicsXL流式细胞仪。试剂①CD62PPE(藻红蛋白标记的抗P-选择素的McAb),CD61Per-CP(叶绿素标记的血小板糖蛋白Ⅲ的McAb)和MouseIgGPE(藻红蛋白标记的鼠IgG)均购自美国BD公司;②固定液,1%多聚甲醛(PFA),购自美国Sigma-Aldrich公司;③0.2mmol/L的ADP,购自美国Biopool公司;④38g/L枸橼酸钠抗凝剂。
1.4.1血小板聚集率的检测取血2ml(1∶9枸橼酸钠抗凝),尽快(从抽取血样至样本检测不超过1h)送本院中心试验室,以800r/min低速离心10min,取上层富含血小板血浆(PRP)10μl,加入10μlADP混匀,再以3000r/min离心10min,取去血小板血浆(PPP)作空白对照,置入血小板聚集率分析仪中,以比浊法分析,得每份标本的血小板聚集率,结果用聚集百分率表示。
1.4.2P选择素的检测:使用正常未受激活的血标本平行做质量控制。试管内加入50mlADP,枸橼酸钠抗凝静脉血450ml,轻轻摇匀,室温孵育5min。每一标本作2管(Falcon管),包括对照管和试验管:对照管加入小鼠IgGPE和CD61Per-CP,实验管加入CD62PPE和CD61Per-CP,上述对照及抗体各加入10μl,血标本各加入5ml。室温暗处孵育15~20min,立即加入2~8℃的1%多聚甲醛溶液1mL,充分混匀,置于2℃~8℃冰箱内固定30min,24h内上机检测。根据前向角散射(FSC)与侧向角散射(SSC)的散点图,采用设门技术(gating)圈出欲分析的血小板群体,FSC和SSC均选择Log方式,以CD61:Per-CP和SSC双参数设门,检测CD62P阳性血小板的百分率,共检测10000个血小板,将光散射及荧光数据存入硬盘,测试完后分析结果。加样时,谨防标本残留管壁,以免影响结果。
1.5氯吡格雷抵抗定义在5μmol/LADP诱导下,基线值与使用氯吡格雷后最大血小板聚集率的差值≤10%,作为氯吡格雷抵抗定义[3]。
1.6统计学方法计量资料以(x±s)表示,组间差异分析用单因素方差分析,组内配对资料采用t检验,计数资料组间差异采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。两变量相关分析采用Pearson相关分析。
2结果
2.1PCI术后,抑郁组的BDI评分术后有逐渐下降的趋势,患者的血小板反应性亦逐渐降低,提示术后患者的抑郁程度得到改善,并可能影响到血小板反应性。对BDI评分和血小板聚集率做两变量相关分析,两者存在线性关系(r=0.513,P<0.05)。持续抑郁组手术前后的评分及抑郁程度均较高,并且逐渐下降的趋势不明显。见表1。
表1
PCI前后各组BDI评分的比较(x±s)
组别术前术后1d术后5d术后1月
非抑郁组3.15±1.732.74±1.862.65±1.832.71±1.67
抑郁组23.50±12.3618.79±11.2715.18±12.1113.84±10.73
持续性抑郁组25.69±10.1719.44±10.6217.26±10.0316.26±8.31
一过性抑郁组17.31±5.1712.94±5.428.00±4.936.55±3.44
注:术前与术后不同时间各组评分比较,P<0.05;术后1d与术后5d,1月各组评分比较,P<0.05
2.2血小板聚集率的比较血小板聚集率基线值的各组比较,抑郁组有较高的血小板反应性(F=20.54,q=7.2430,P<0.01;q=6.7613,P<0.01)。术后1d、5d,各组的血小板聚集率均明显下降,提示增强的血小板抑制,与非抑郁组比较,抑郁组仍有较高的血小板反应性(F=17.25,q=7.9837,P<0.01;F=19.26,q=6.8931,P<0.01)。术后1月,持续抑郁组与非抑郁组比较血小板反应性差异有统计学意义(F=3.50,q=4.3124,P<0.05)。符合氯吡格雷抵抗标准的患者在术后1d最多,抑郁组与非抑郁组比较差异有统计学意义(非抑郁组24.4%,抑郁组40.2%,χ2值为6.853,P=0.009<0.01)。1个月后,持续性抑郁组发生氯吡格雷抵抗者仍多于非抑郁组(非抑郁组14.6%,持续抑郁组27.2%,χ2值为4.861,P=0.027<0.05)。资料见表2,3。
表2PCI前后各组5μmol/LADP诱导血小板聚集率变化(x±s,%)
组别术前术后1d术后5d术后1月
正常组39±17---
非抑郁组59±1637±1632±1431±15
抑郁组69±1748±1641±1635±14
持续性抑郁组70±1651±1347±1337±12
一过性抑郁组66±1445±1337±1233±12
注:非抑郁组与抑郁组及亚组比较,P<0.05;术前与术后不同时间各组比较,P<0.05;术后1d与术后5d,1月各组评分比较,P<0.05;术后5d与术后1月各组评分比较,P<0.05;“-”代表未作检测
表3
PCI后各组氯吡格雷抵抗率变化(例,%)
组别术后1d术后5d术后1月
非抑郁组30(24.4%)21(17.1%)18(14.6%)
抑郁组47(40.2%)39(33.3%)28(23.9%)
持续性抑郁组32(39.5%)28(34.6%)22(27.2%)
一过性抑郁组15(41.7%)11(30.6%)6(16.7%)
注:非抑郁组与抑郁组比较,P<0.05;非抑郁组与抑郁组亚组比较,P<0.05
2.3P选择素水平的比较两组患者P选择素基线值差异有统计学意义(F=21.77,q=5.9827,P<0.01),PCI术后1d、5dP选择素水平均较术前明显下降,抑郁组与非抑郁组比较存差异有统计学意义(F=35.27,q=11.8960,P<0.01;F=12.90,q=7.4420,P<0.01)。术后1月,持续抑郁组P选择素水平仍高于对照组(F=2.99q=3.8532,P<0.05),见表4。
表4
PCI前后各组P选择素水平变化(x±s,%)
组别术前术后1d术后5d术后1月
正常组33±12---
非抑郁组55±1724±1521±1322±12
抑郁组64±1740±1630±1425±14
持续性抑郁组67±1643±1331±1327±13
一过性抑郁组62±1635±1326±1222±11
