同型半胱氨酸和认知功能障碍

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摘要：目的在秦皇岛地区行大规模流行病调查的基础上，对同型半胱氨酸（homcysteine，Hcy）与认知功能障碍程度的相关性进行研究，为干预秦皇岛地区认知功能障碍进展提供支持。方法选择居住在秦皇岛城市4个社区和乡村6个村庄的年龄≥65岁的老年人群作为调查对象，研究人员经过相关培训，采用一致的调查表及调查用语对受试者进行调查，并做好详细记录。评估受试者认知功能时，参考受试者基本情况、个人史、既往史以及辅助检查结果，对所有入选者采用临床痴呆评定量表（clinicaldementiarating，CDR）、简明精神状态量表（mini－mentalstateexamination，MMSE）、蒙特利尔认知测试（Montrealcognitiveassessment，MoCA）、社会功能量表（functionalactivitiesquestionnaire，FAQ）和流调中心抑郁量表（centerforepidemiologicalstudiesdepressionscale，CES－DC）进行评定，最后得出诊断。由于其他原因不能完成认知功能评估时，根据提供的信息对其进行临床诊断。结果纳入本研究2024例，男性975例，女性1049例，其中正常者1705例（84．24％），从中抽取200例作为正常人组，有轻度认知功能障碍225例（11．12％），痴呆94例（4．64％）。轻度认知功能障碍组和痴呆组年龄大于正常人组，差异有统计学意义（P＜0．05）。轻度认知功能障碍组和痴呆组血浆中Hcy浓度高于正常人组，痴呆组血浆中Hcy浓度又高于轻度认知障碍组，差异有统计学意义（P＜0．05）；轻度认知功能障碍组和痴呆组高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）发生率均高于正常人组，痴呆组HHcy发生率又高于轻度认知障碍组，差异有统计学意义（P＜0．05）。结论Hcy水平与认知功能障碍程度有关，随着认知功能障碍的不断进展，Hcy水平逐渐升高。年龄≥65岁的老年人应该经常检测血浆Hcy水平，对超过正常标准的患者进行早期诊治，有可能防止痴呆的发生。

关键词：认知障碍；高同种半胱氨酸血症；痴呆

随着我国逐渐步入老龄化社会，认知功能障碍的患病率逐渐升高，认知功能障碍包括轻度认知障碍和痴呆，临床主要表现为学习和记忆功能受损、性格改变及日常生活能力下降。其发生受诸多因素的影响，如年龄、心脑血管疾病、内分泌代谢疾病以及抑郁等均与认知功能障碍的发生有显著关联。因此，控制可干预危险因素对于认知功能障碍的防治有着十分重要的意义。有研究发现人体血浆同型胱氨酸（homcysteine，Hcy）水平的升高与痴呆的发生有一定关系，当Hcy＞15μmol／L时，可能产生神经毒性作用，从而对大脑认知功能造成一定损害。其具体机制目前尚未明确，且控制Hcy水平对认知功能障碍进展是否有效，目前存在争议。本研究是在秦皇岛地区行大规模流行病调查的基础上，对Hcy与认知功能障碍程度的相关性进行研究，旨在为下一步干预秦皇岛地区认知功能障碍的进展提供支持。

1资料与方法

1．1一般资料采集2014年12月—2016年12月秦皇岛地区的4个社区（包括幸福里、人民里、建树里、交运里小区）和6个村庄（包括尹坨村、堡子村、李家庄村、河南庄村、前马坨村、潘各庄村）年龄≥65岁、汉族、同意参与研究的当地固定居民或外来人员居住时间≥1个月者为研究对象，采用分层多阶段整群抽样的方法共纳入2024例，其中男性975例，女性1049例，年龄65～101岁，平均（77．0±5．2）岁。排除标准：当地居住时间＜1个月的本地固定居民或外来人口；不断寻找3次外出人员仍未相见；不断劝说3次拒绝调查者仍拒者；调查者因其他原因认为不能入选者。

1．2调查方法全部研究人员经过相关培训，对入选人员调查时，采用标准化的调查用语和统一设计的调查表格。对调查信息做好记录。客观评估受试者的认知水平，依据受试者的基本资料、个人史、既往史和辅助检查结果进行评定，采用临床痴呆评定量表（clinicaldementiarating，CDR）、蒙特利尔认知测试（Montrealcognitiveassessment，MOCA）、简明精神状态量表（mini－mentalstateexamination，MMSE）、流调中心抑郁量表（centerforepidemiologicstudiesdepressionscale，CES－DC）及社会功能量表（functionalactivitiesquestionnaire，FAQ）评定所有受试者，最后得出诊断。根据所提供的信息对不能完成评定者进行临床诊断。质量控制：受试者进行神经心理评估前需在知情同意书上签字，为避免互相干扰，尽量采用一对一的单独调查方法评估受试者。对受试者进行评估时，需使用规范用语和客观的评分标准，以达到在不同受试者之间的公平、公正。避免使用暗示或诱导性语言，鼓励其完成评估。

1．3诊断标准采用轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）标准：①以记忆减退为主诉，可由知情人士加以证实；②客观证据提供支持的记忆受损；③CDR≥0．5分；④认知功能不受损害；⑤独立生活能力；⑥未达到痴呆标准，并排除合并以脑功能受损为主要表现的各种精神躯体疾病。评估者完成诊断的同时，将表格填写完成。对于某一诊断标准，受试者不能完全满足时，选择最贴近者作为受试者的诊断。痴呆诊断标准（DSM－Ⅳ标准）需符合以下4条。①记忆力障碍（包括近期记忆障碍：间隔5min后不能复述3个词或3件物品名称；远记忆力障碍：表现为不能回忆本人的经历或一些常识）。②其他至少一项认知功能损（失语：除经典的各种类型失语症外，还包括找词困难，缺乏名词和动词的空洞语言；类比性命名困难：在1min内能说出动物名称数少于10个，且常有重复；失用：包括观念运动性失用及运动性失用；失认：包括视觉和触觉性失认；抽象思维或判断力损害：包括计划、组织、程序及思维能力损害。③上述①、②两类认知功能障碍明显干扰了职业和社交活动，或与个人以往相比明显减退。④上述损害不能用谵妄、其他的精神及情感性疾病解释。生化指标测定：空腹抽取静脉血，应用日立7170全自动生化分析仪，采用免疫比浊方法测定Hcy水平。以＞20μmol／L为高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）。1．4统计学方法应用SPSS19．0统计软件处理数据。计量资料比较分别采用单因素方差分析和SNK－q检验；计数资料比较采用χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2结果

2．1认知功能障碍检查结果2024例研究对象中正常者1705例（84．24％），从中抽取200例作为正常人组，有轻度认知障碍225例（11．12％），痴呆94例（4．64％）。3组间性别差异无统计学意义（P＞0．05），轻度认知功能障碍组和痴呆组年龄大于正常人组，差异有统计学意义（P＜0．05）。2．23组Hcy浓度和HHcy发生率比较轻度认知功能障碍组和痴呆组血浆中Hcy浓度高于正常人组，痴呆组血浆中Hcy浓度又高于轻度认知功能障碍组，差异有统计学意义（P＜0．05）；轻度认知功能障碍组和痴呆组HHcy发生率均高于正常人组，痴呆组HHcy发生率又高于轻度认知功能障碍组，差异有统计学意义（P＜0．05）。

3讨论

本研究在秦皇岛地区行大规模流行病调查，共诊断认知功能障碍患者319例，占调查总人数的15．76％。其中轻度认知功能障碍患者225例，占认知功能障碍总数的70．53％（225／319），痴呆患者94例，占29．47％（94／319）。老年期痴呆是老年人出现的以智力缓慢减退为主要表现的痴呆［1］。老年期痴呆有多种类型，其中血管性痴呆（vasculardementia，VD）和阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）较为常见。VD是一种痴呆综合征，是由脑血管疾病引起的脑功能异常［2］。而AD是一种常见的中枢神经系统退行性病变。痴呆的确切病因至今仍不清楚，但有资料表明Hcy水平与该病的起病、进展有密切关系［3］。血浆Hcy水平与脑血管疾病及神经系统病变之间呈正相关［4］。研究认为，在VD和AD的发生发展过程中，患者自身血浆Hcy水平的变化发挥着重要的作用，炎症反应也可能对其产生一定影响［5］。本研究结果表明秦皇岛地区血浆Hcy水平与痴呆的发生有关。Hcy是一种人体内蛋白质类物质代谢过程中产生的中间物质，在体内有2种存在形式：氧化型和还原型，以氧化型为主，正常情况下在体内微量存在。血浆Hcy浓度升高会引起患者脑血管损伤，同时对神经系统产生毒性作用，从而损害患者认知功能［6］。Hcy影响痴呆发生的作用机制可能有以下几个方面。①血浆Hcy发生氧化反应，生成氧自由基，造成血管内皮细胞损伤和刺激平滑肌细胞增生，从而对血管及神经造成损伤。Selley［7］采用体外培养的方法，将大鼠神经颗粒细胞用Hcy孵育24h，发现Hcy可使一氧化氮含量减低，继发血管内皮功能障碍，从而导致动脉粥样硬化的发生；同时Hcy浓度的升高可以引起细胞内腺苷浓度降低和S－腺苷同型半胱氨酸（s－adenosyl－l－homocysteine，SAH）水平升高，作用机制是通过抑制SAH的分解。腺苷是一种内源性保护因子，能有效防止血管闭塞性疾病和动脉粥样硬化的发生。②对大脑皮层神经元有直接的毒性作用。其中氧化应激反应是重要机制之一，使神经细胞的氧化还原状态被破坏，通过氧化Hcy的巯基产生一种对神经元细胞膜的多不饱和脂肪酸有攻击效应的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）物质，而ROS是脂肪酸双键自由基的敏感物质，可引起一种“过氧化脂质”反应，即脂肪酸被ROS攻击引发的连锁反应。在一系列连锁反应中产生直接损害神经元的毒性物质，包括醛、H2O2和醇类等代谢物质［8］。Hcy的大量累积，通过对N－甲基－D－天门冬氨酸受体的激活，导致线粒体功能障碍和神经毒性物质的产生，从而激活细胞凋亡途径，最终导致神经元的凋亡。Hcy对神经产生毒性的另一重要机制是通过低甲基化途径导致的。

蛋氨酸可生成S腺苷蛋氨酸（Sadenosylmethionine，SAM），SAH是由SAM去甲基作用生成的，再脱去腺苷进而生成Hcy，它是一种强效甲基转移酶抑制剂，能使脑组织中甲基化过程速度减慢，在神经递质、蛋白质和DNA等物质形成过程中，甲基化过程起重要作用。SAM／SAH比值的下降通常代表细胞甲基化能力的减弱。血浆Hcy水平的升高不仅使SAH的水平增高，还可以引起提供甲基的SAM缺乏，从而导致SAM／SAH降低，而低甲基化会引起认知功能障碍，作用机制可能是使神经细胞功能遭到破坏。③血浆Hcy可以使β淀粉样蛋白的毒性作用增强，当血浆Hcy浓度升高时可以导致甲基供体水平的显著降低，同时损伤尿嘧啶与DNA，使DNA的修复作用受到抑制，最终导致认知功能发生障碍［9］。研究提示Hcy是认知功能障碍的独立危险因素之一，与MocA评分呈负相关［10］。近年来亦有研究结果表明，血浆Hcy水平的升高可明显损伤血管内皮细胞，故高Hcy被视为脑血管病的重要危险因素，而脑血管病是认知功能障碍和痴呆的危险因素，高Hcy成为痴呆的独立危险因素［11］。Wolters等［12］调查结果显示，认知功能障碍与Hcy浓度呈正相关，补充B族维生素，可以保护认知功能。白维娟等［13］对血浆Hcy含量在皮质下动脉硬化性脑病患者中的变化进行研究，发现呈明显相关性，皮质下动脉硬化性脑病是造成血管性认知功能障碍的重要原因。本研究结果显示Hcy浓度与认知功能障碍程度呈明显相关性。综上所述，HHcy与痴呆的发生密切相关。血浆Hcy升高是诱发痴呆的重要危险因素之一，血浆Hcy水平的升高严重影响患者的认知功能，即Hcy水平越高，认知功能障碍程度越重。因此，对血浆Hcy水平超过正常标准的患者进行早期诊治，从痴呆的防治方面来说，可谓是一项重要手段。

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作者：尹立勇1，杨昊翔1，张云2，王杨3，祖述臣4，崔志杰1 单位：1．河北省秦皇岛市第一医院神经内科；2．河北省唐山市工人医院老年病科；3．河北省秦皇岛市第一医院脑多普勒室；4．河北省秦皇岛市抚宁区中医医院脑病科