医学毕业心血管一氧化氮异常及中西医结合治疗进展

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医学毕业论文

[关键词]一氧化氮异常

1980年美国Furochgott等人发现兔血管内皮细胞能产生一种导致血管平滑肌松

弛的物质，并确认这种物质为[CM(17]内皮细胞衍生舒张因子(endothelium[CM)]

derivedrelaxingfactor,EDRF)。1987年Palmer等证明内皮释放的一氧化氮(

NO)可以解释EDRF的生物学作用，并认为EDRF与NO是等同之物。随后各国学

者对NO进行了广泛而深入的研究，发现NO的代谢异常与心血管疾病关系密切,其参

与了动脉粥样硬化(AS)和冠心病的发生、发展〔1-3〕本文主要就NO与冠心病关

系的研究进展作一综述。

1.NO的生理作用机制

1.1NO对冠状动脉(冠脉)血流的调节：生理状态下，调节冠脉收缩与舒张的物质处

在动态平衡中，以维持正常的心肌供血。NO是维持冠脉舒张反应的重要物质，冠

脉内一定量的NO的自发释放，既能拮抗α-肾上腺素能神经的缩血管反应，又参

与β2-肾上腺素能神经的扩血管作用，以维持较低的冠脉张力，对动物基础冠脉

血流量无明显影响〔4，5〕。

Lefroy等〔6〕首次向人左冠脉内注射NO合成抑制剂NG-单甲基-左旋精氨酸（NG-m

onomethyl-L-arginine，L-NMMA），观察抑制NO合成对冠脉的影响。结果冠脉近

段的血管无明显变化，远段血管口径缩小，冠脉血流量减少，表明人体冠脉远段

血管和阻力血管可释放一定量的NO，参与基础冠脉血流量的调节。

1.2NO对血管的生理作用：血管组织中NO重要的生理作用在于它改变血管的基础张

力，调节血压和组织血流量，以及抑制血小板的粘附、聚集，维持血流畅通。经

研究发现，血液中的乙酰胆碱(ACh)、缓激肽，以及血小板释放的5-羟色胺、凝血

酶原、ADP等活性物质均是通过L-精氨酸-一氧化氮途径(L-Arg-NO)而发挥扩血管

作用的。它们与内皮细胞上相应的受体结合后，激活膜内的Gi蛋白，从而激活NO合

酶（nitricoxidesynthase，NOS），作用于L-Arg，生成NO；然后NO透过细胞膜

渗入血管平滑肌细胞（smoothmusclecell,SMC)，激活其鸟苷酸环化酶，升高细

胞内的环鸟苷酸(cGMP)浓度，最终影响SMC膜上的Ca2-Na通道的活性，使胞内C

a2升高，引起血管舒张〔7〕。NO还调节内皮素（ET）的生理作用，ET除作

用于SMC膜上的ETA受体而引起血管收缩外，同时还作用于内皮细胞上的ETB受体

，刺激NOS，增加NO的产量，从而负反馈地抑制其作用〔7，8〕。

2.NO的病理生理研究

2.1NO与AS：研究表明，NO通过影响白细胞粘附分子CD11、CD18的活性或抑制其

表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮〔9，10〕。由于白细胞粘附是AS的早

期因素，因此，NO可能有防止动脉硬化形成的作用。在体或离体的动物实验以及在

人体的研究亦表明〔10，11〕，内皮细胞产生NO能力的降低，使得血管壁易于被

血小板粘附，并受血小板崩解所释放的物质损伤，最终导致AS的发生或血栓的形

成。

2.2NO抑制血管平滑肌的增殖：最近研究证实，NO很可能通过cGMP诱导机制，抑制

SMC的分裂和增殖，通过抑制其增殖减少其胶原纤维、弹力纤维的产生，就能进一

步防止动脉粥样斑块和硬化的形成和发展〔12〕。国内学者杨小毅等〔13〕以硝普

钠作为一种外源性NO供体，观察其对培养的猪主动脉平滑肌细胞的影响，发现其

具有剂量依赖性抑制SMC增殖的活性，间接证明NO的大量补充可抑制SMC增殖。

2.3NO对血小板活性的影响：近年来一些学者发现，NO可抑制血小板的活化和聚集

，被称为内源性血小板聚集和粘附抑制物〔14〕。其作用机制与扩血管作用相似

，也是通过刺激腺苷酸环化酶造成血小板内cGMP增加，导致细胞内Ca2浓度降低的

串连反应。有实验证实，在离体的血小板上清液中，加入类NO物质硝酸盐时可见到

血小板活性的抑制现象〔15〕，但目前对在活体上NO抑制血小板的凝聚作用还有

争议〔16〕。

2.4NO对中性粒细胞的影响：NO可抑制多核中性粒细胞向冠脉内皮细胞的粘附与聚

集，减轻内皮炎症。在猫缺血-再灌注(myocardialischemia-reperfusion,MI/R

)模型，心肌缺血90分钟无再灌注时增加多核中性粒细胞(PMNs)向内皮细胞的粘附

。再灌注20分钟PMNs向内皮细胞粘附增加；再灌注270分钟这种粘附能力进一步增

加。给予L-Arg可显著减轻PMNs粘附〔17〕。Lefer等〔18〕在研究狗MI/R模型时

亦发现，NO能显著减轻中性粒细胞向内皮的粘附，减轻中性粒细胞诱导的冠脉收缩

，从而减轻MI/R损伤。



2.5NO与心肌缺血-再灌注损伤：目前自由基学说和钙超载学说在心肌缺血-再灌注

损伤中的作用已被大量研究证实。同时许多研究亦表明，再灌注后内皮功能不良而

导致NO释放减少是参与MI/R损伤的重要环节之一〔19〕。许多研究发现〔20，

21〕，MI/R后NO释放显著减少。在猫的MI/R模型，再灌注10分钟时即可见NO释

放显著减少〔22〕。MI/R时，应用NO合成抑制剂减少内源性NO生成，可加重再灌

注损伤；应用NO供体，则减轻再灌注损伤，提示内源性和外源性NO对缺血再灌注损

伤有保护作用[23，24]。

2.6NO与急性心肌梗死：研究兔MI/R损伤模型发现，NOS对MI/R有保护作用，抑制

NOS活性可使梗死范围扩大，且这种影响在再灌注之前即已发生。加用L-Arg可显著

减少梗死面积〔25〕。汤莉莉等〔26〕在研究犬冠脉阻塞后血浆NO浓度与心肌

梗死范围的影响时发现，心肌梗死面积的大小与血浆NO浓度呈显著的负相关，NO

浓度越低，心肌梗死面积越大，提示NO对缺血后的心肌确实有保护作用。



3.血管系统NO异常治疗的研究

NO的代谢异常与冠心病有着密切的联系，寻求有效的干预措施对防治冠心病有着重

要的意义。为此，不少国内外的学者作出了不懈的努力和探索。

3.1西药的应用:

3.1.1降血脂：降血脂的措施包括饮食疗法和降脂药物的使用。低脂肪、低胆固醇

饮食，服用胆固醇合成抑制剂可缓解冠心病的过程，恢复冠心病患者的内皮功能

不全性损害。动物实验已经证实，随着血胆固醇浓度的下降，动脉血管壁对ACh的

反应性异常有不同程度的恢复,甚至在粥样斑块尚未消退之前即改善〔27〕。Leu

ng等〔28〕对25例血胆固醇>6.2mmol/L的男性患者进行定量冠脉造影研究亦有类

似的发现：入选时冠脉内注入ACh后均表现为收缩反应，血管内径平均减少21.7%

；在6个月的低脂饮食加消胆胺治疗后，血胆固醇水平下降29%，重复注入ACh后冠

脉内径平均增加616%。Egashira等〔29〕研究了pravastatin对高胆固醇患者冠

脉NO系统的影响，在治疗3～9个月后注入ACh，重复定量冠脉造影检查，发现除冠

脉收缩明显减轻外(－80%)，冠脉血流量亦明显增加(64%),P<0.01。其它有关

lovastatin的研究亦有相同的结论。

3.1.2抗氧化剂的应用：抗氧化剂的应用主要基于NO失活过多的假说。动物实验已

显示：在高胆固醇饮食损伤NO系统后，加用氧自由基清除剂聚乙烯-羟乙酸(poly

ethyglycolatSOD，PEG-SOD)或抗氧化剂丙丁酯(probucol)治疗，能显著逆转

ACh诱发的血管收缩〔12,25〕。Anderson等〔30〕完成的临床试验亦证实了抗氧

化剂的疗效，在一组49例高胆固醇血症的患者中，将患者随机分为3组：组1(11例

)采用标准的饮食治疗，组2(21例)用lovastatin治疗，组3(17例)同时用lovasta

tin和probucol治疗，分别在入选时和用药1年后行定量冠脉造影，观察冠脉内注

入ACh后冠脉内径的变化，以负值表示收缩。两次造影内径的最大变化值分别为：

组1为－14%对－19%，组2为－15%对－6%，组3为－19%对－2%，提示降脂和抗

氧化治疗均可改善血管反应性，逆转内皮NO系统的异常，而且两者联用优于单一疗

法。

3.1.3NO供体的应用：许多循环系统疾病可以引起内皮功能障碍，减少NO生成。

NO供体可补充必需的NO，有舒张血管和保护细胞作用，如抑制血小板聚集，抗血

栓形成；抑制中性粒细胞粘附于内皮和被激活，抗炎症反应；降低微血管通透性

，稳定循环容积；抑制细胞增殖等。低浓度的NO供体对许多疾病有治疗作用，主

要包括心肌缺血-再灌注、内脏缺血-再灌注、循环性休克、脑缺血、血管成形术

后内膜增殖引起的动脉再狭窄、心力衰竭和动脉粥样硬化等。目前NO供体可分5

个类型：①传统的硝酸酯类：如硝酸甘油和硝普钠，呋喃口恶烷类等；②斯德酮

亚胺类(sydnonimines)：如SIN-1、pirsidomine和CAS-936；③含有半胱氨酸的化

合物：如SPM-5185；④取代的青霉胺：如S-亚硝基乙酰青霉胺；⑤亲核试剂，亦

称Nonoates：如SPER/NO和DEA/NO〔31〕。以上各类型NO供体药物中，以①类硝酸

甘油应用最为广泛，报导亦最多。

3.1.4L-Arg的应用:L-Arg是细胞合成NO的底物，长期给予L-Arg可减少家兔AS的

严重程度。外源性补充L-Arg，具有减轻再灌注心肌损伤、抑制中性粒细胞的粘附

、抑制血小板聚集以及减少心肌缺血-再灌注后的心律失常等作用〔14,17,22,23〕

。因此，理论上补充合成NO的底物L-Arg可能对冠心病患者有益，但目前还未证实

这种疗法的有效性，推测可能与机体内缺乏L-Arg的某种前体物质(precursor)有关

〔32〕。

3.2中医药的应用：

3.2.1实验研究：覃仁安等〔33〕研究中药米槁心乐滴丸对大鼠心肌缺血-再灌注

损伤的影响时发现，中药米槁心乐滴丸具有良好的抗心肌缺血的作用，能明显抑制

肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)的释放，缩小梗死面积，其作用机制主要是

保护缺血-再灌注时心肌细胞的超氧化物歧化酶活性和提高心肌缺血-再灌注后血

清中NO的水平，从而保护心肌细胞和血管内皮细胞免受缺血性损害。雷燕等〔34

〕的研究表明，主要由红参、三七组成的愈心痛胶囊在明显降低麻醉犬急性心

肌缺血时血浆ET水平的同时，又能提高其NO的水平，说明愈心痛胶囊能抑制ET的释

放，促进NO的生成和释放，从而实现对缺血心肌的保护作用。李江等〔35〕在研

究茱萸汤对猫急性实验性心肌缺血的保护作用时发现，吴茱萸和茱萸汤能部分改善

心肌缺血猫的心电图变化，减少其血中CPK及LDH的释放，明显增加血中NO的浓度，

缩小心肌梗死面积（P<0.01），具有一定的心肌保护作用。同时显示茱萸汤比单

味吴茱萸的作用强，其机制可能与NO的释放而扩张冠脉有关。

3.2.2临床研究：刘红旭等〔36〕在观察益气活血中药（黄芪30g，党参30g，黄精

10g，蛰虫6g，水蛭6g，枳实10g，丹参15g）治疗不稳定型心绞痛时发现，获显效

的患者血浆NO水平较治疗前明显上升，提示益气活血法的疗效机制可能与改善血管

内皮细胞功能，促进NO释放有关。谭效锋等〔37〕用具有活血化瘀作用的中成药

活血保心冲剂治疗冠心病心绞痛120例，发现活血保心冲剂在改善心绞痛症状和

心电图的同时，能显著升高患者血浆NOS和NO的水平（P<0.05），提示活血保心冲

剂主要是通过调节冠心病患者的心血管舒缩因子而发挥治疗作用。王智慧等〔3

8〕采用参麦注射液40ml加5%葡萄糖500ml静滴，每日1次，疗程为2周，治疗冠心病

心绞痛，疗程前后分别测定患者血清NO的变化，结果发现，参麦注射液能缓解心绞

痛症状，改善缺血心电图变化，同时能提高冠心病患者血清NO的水平。

参考文献

〔1〕喻艳林，葛宗成，汪佑霞．测定心绞痛患者血清一氧化氮和超氧化物歧化酶

的意义．中国危重病急救医学，1998，10(1)：46-47

〔2〕侯凡，祝善俊，李隆贵，等．充血性心力衰竭患者血浆一氧化氮和内皮素含

量及其临床意义．中国危重病急救医学，1999，11(1)：39-41

〔3〕申源生，朱楚豪，陈伯培，等．急性心肌梗死患者血管活性物质的变化及意

义．中国危重病急救医学，1999，11(9)：520-522

〔4〕JonesCJH,DeFilyDV,PattersonJL,etal.Endothelium-depend

entrelaxationcompeteswithα1-andα2adrenergicconstrictioninth

ecanineepicardialcoronarymicrocirculation.Circulation,1993,87:1264

-1274

〔5〕ParentR,AlObaidiM,LavalleeM.Nitricoxideformationcontribute

stoβ-adrenergicdilationofresistancecoronaryvesselsinconsciou

sdogs.CircRes,1993,73:241-251

〔6〕LefroyDC,CrakeT,UrenNG,etal.Effectofinhibitionofnitr

icoxidesynthesisonepicardialcoronaryarterycaliberandcoronaryb

loodflowinhumans.Circulation,1993,88:43-54

〔7〕DinermanTL,LowensteinCJ,SnyderSH.Molecularmechanismsofnit

ricoxideregulation:potentialrelevancetocardiovasculardisease.Circ

Res,1993,73:217-224

〔8〕LuscherTF,WenzeiRR,NollG.Localregulationofthecoronarycir

culationinhealthanddisease:roleofnitricoxideandendothelin.Eur

HeartJ,1995,161(SupplC):51-63

〔9〕TodaN,OkamuraT.Mechanismofneurallyinducedmonkeymesenterica

rteryrelaxationandcontraction.Hypertension,1992,19:161-173[ZK)]

〔10〕[ZK(#]ForstermannU,MuggeA,AlheidU,etal.Selectiveattenuat

ionofendothelium-mediatedvasodilationinatheroaclerotichumancoro

naryarteries.CircRes,1988,62:185-197

〔11〕MinorRL,MyersPR,GuerraR,etal.Diet-inducedatheroaclero

sisincreasesthereleaseofnitrogenoxidefromrabbitaorta.JClinI

nvest,1990,86:2109-2118

〔12〕MuggeA,ElwellJH,PetersonTE,etal.Chronictreatmentwit

hpolyethyleneglycolatedsurperoxidedismutasepartiallyrestoresend

othelium-dependentvascularrelaxationincholesterol-fedrabbits.Circ

Res,1991,69:1293-1301

〔13〕杨小毅，杨永宗，涂玉林，等.硝普钠对培养的猪主动脉平滑肌细胞增殖的

影响．中国动脉硬化杂志，1995,3(3):229-231

〔14〕JosephAL,WilliamHF.Nitricoxidedonorsinthetreatmentofca

rdiovascularandpulmonarydiseases.AmHeartJ,1995,129:604-616

〔15〕DeCaterinaR.Nitratesasthrombocytefunctioninhibitor.Zeitschrif

tFurKardiol,1994,83:463-475

〔16〕JeanGD,RichardOC,NabeenH,etal.Inhibitoryeffectofnitr

oglycerinandsodiumnitroprussideonplateletactivationacrosisthec

oronarycirculationinstableanginapectoris.AmJCardiol,1995,75:443

-457〔17〕MaXL,WegrichAS,LeferDS,etal.Diminishedbasalnitri

coxidereleaseaftermyocardialischemiaandreperfusionpromotesneu

trophiladherencetocoronaryendothelium.CircRes,1993,72(2):403-414



〔18〕LeferDJ,NakanishiK,JohnstonWE,etal.Antineutrophilandm

yocardialprotectingactionsofanovelnitricoxidedonerafteracute

myocardialischemiaandreperfusionindogs.Circulation,1993,88:2337-2

340〔19〕黄进宇，何炳荣，颜志中，等．培哚普利对大鼠心肌再灌注损伤的保

护作用．中国危重病急救医学，1999，11(7)：413-415

〔20〕FukudaH,SawaY,KadobaK,etal.Supplementofnitricoxideatt

enuatesneutrophil-mediatedreperfusioninjury.Circulation,1995,92(Supp

l9)13:Ⅱ413-Ⅱ416

〔21〕EngelmanDJ,WalanabeM,EngelmanRM,etal.Constitutivenitri

coxidereleaseisimpairedafterischemiaandreperfusion.JThoracCa

rdiovascSurg,1995,110:1047-1053

〔22〕HasebeN,ShenYT,VatnerSF.Inhibitionofendothelium-derivedre

laxingfactorenhancesmyocardialstunninginconsciousdogs.Circulatio

n,1993,88(6):2862-2871

〔23〕PablaR,CurtisMJ.EffectsofNOmodulationoncardiacarrhythmia

sintheratisolatedheart.CirculationResearch,1995,77(5):984-992

〔24〕WildhirtSM,DudekRR,SuzukiH,etal.Immunohistochemistryin

theidentificationofnitricoxidesynthaseisoenzymesinmyocardial

infarction.CardiovascularResearch,1995,29:256-531

〔25〕HoshidaS,YamashitaN,IgarashiJ,etal.Nitricoxidesynthase

protectstheheartagainstischemia-reperfusioninjuryinrabbits.JPha

rmacolExperTherapeu,1995,274(1):413-418

〔26〕汤莉莉，刘剑立，傅素贞,等.一氧化氮对家兔冠状动脉阻塞后血小板活化的

影响．中国病理生理杂志，1997,13(4):421-423，435

〔27〕BenzulyKH,PadgettRC,KaulS,etal.Functionalimprovementp

recedesstructuralregressionofatherosclerosis.Circulation,1994,89:1

810-1818

〔28〕LeungWH,LauCP,WongCK.Beneficialeffectofcholesterol-lowe

ringtherapyoncoronaryendothelium-dependentrelaxationinhyperchole

sterolaemicpatients.Lancet,1993,341:1496-1504

〔29〕EgashiraK,HirookaY,KaiH,etal.Reductioninserumcholester

olwithpravastatinimprovesendothelium-dependentcoronaryvasomotio

ninpatientswithhypercholesterolemia.Circulation,1994,89:2519-2524



〔30〕AndersonTJ,MeredithIT,YeungAG,etal.Efficacyofpamidro

nateinreducingskeletaleventsinpatientswithadvancedmultiplemy

eloma.NEnglJMed,1995,332:488-497

〔31〕AllanMLefer,DaudJLefer.Therapeuticroleofnitricoxidedonor

sinthetreatmentofcardiovasculardisease.DrugsoftheFuture,1994,1

9(7):665-672

〔32〕叶林书，江朝光，李功守.一氧化氮与冠心病.临床荟萃，1996,41(1):4-6

〔33〕覃仁安，孙学惠,邱德文,等.米槁心乐滴丸对大鼠心肌缺血再灌注损伤氧自

由基和血清一氧化氮的影响．中国中西医结合杂志,1997,17(9):550-552

〔34〕雷燕，刘建勋，周亚伟,等.愈心痛胶囊对急性心肌缺血犬血浆内皮素和血清

一氧化氮的影响.中国中西医结合杂志,1996,16(5):289-291

〔35〕李江，邱德文，隋艳华，等．茱萸汤对猫急性实验性心肌缺血的保护作用．

贵阳中医学院学报，1998，20（3）：56-58

〔36〕刘红旭，邓新荣，金玫，等.不稳定性心绞痛患者血浆内皮素、一氧化氮水

平及中药治疗的影响．中国中西医结合杂志，1996，16（10）：585-587

〔37〕谭效锋，田菲．活血保心冲剂对冠状动脉粥样硬化性心脏病心绞痛患者血N

O及心血管调节肽的影响．中国中西医结合急救杂志，1999，6（2）：56-58

〔38〕王智慧，孙健．参脉注射液治疗心绞痛的临床研究及其对一氧化氮的影响．

中国老年学杂志，1998，18（6）：333-335