医学毕业先天性肾发育不良和分子生物学
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1肾发生与肾发育不良
正常哺乳类肾脏位于间介中胚层，中胚层分化形成前肾导管，经进一步诱
导形成中肾导管至输尿管芽，在输尿管芽诱导下，胚体尾端两侧的生肾素分化为后
肾胚基，肾脏的胚胎发育正是由输尿管芽和后肾胚基二部分完成的，前者逐步发育
成肾盂、肾盏和集合管，后者发育成肾小管和肾小球，最后肾小管和集合管对接，
构成正常的肾单位。如果输尿管芽和后肾胚基二部分不能按正常程度发育和实行对
接即造成肾发育不良。肾发育不良可以是部分性的，也可以是完全性的。多数类型
的肾发育不良伴有囊肿，提示发育不良的各种形式在形成中有共同机制。
临床上常见的先天性肾发育不良包括多囊性、梗阻性肾发育不良以及与基因
有关的肾发育异常。病理组织学重要特征是出现原始肾小管和化生软骨。完全性单
侧肾发育不良，可表现为无症状。多数发育不良病例中，肾缺陷是双侧性的，提示
基因突变在正常肾发育中起重要作用。单侧性疾病则可能是一种获得性损伤所致，
该损伤破坏了基因的正常表达，进而影响了对肾成熟有重要意义的蛋白质的产生。
2肾发育不良常见类型
2.1先天多囊性肾发育不良
多囊性肾发育不良（multiplecystichypoplastic）是一种常见的完全性
肾发育不良，多为单侧病变（14-20%为双侧性），患肾失去正常形态，被不规则的
大小囊肿所代替，肾脏功能丧失并常伴有输尿管梗阻，是新生儿腹部包块最常见的
原因之一。
多囊性发育不良肾外型呈肾形结构，多数病例伴有一个闭锁的输尿管。妊娠
早期的多囊肾含有正常发育所必须的成份，包括未诱导的后肾胚基岛和分支的输尿
管导管，在此阶段肾单位各段已均可鉴别出囊性改变[1]。生后多囊性发育不良肾
的病理组织学变异包括原始肾小管的囊性改变、膨大且结构破坏、具有明显管周围
反应的间质、纤维肌环的形成、软骨成分为标志的组织转化等。
2.2先天梗阻性肾发育不良
先天性尿路梗阻在解剖位置上常发生于输尿管和膀胱的连接处，先天性后
尿道瓣膜是婴幼儿泌尿系统梗阻的重要原因。先天梗阻性肾的组织学特征与多囊性
肾发育不良相似，包括肾单位各段如肾小球的囊性转化、间质膨大且结构破坏、髓
质和直小血管显著发育不全、发生管周围纤维肌环、多种形式的肾小球和发育的肾
单位各段。与多囊性肾发育不良一样，先天梗阻性肾表现为一系列疾病，其程度与
胚胎期尿流阻塞发生的时间有关[2]。
表伴有肾发育异常的综合症
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综合症染色体遗传形式
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尖头并指（趾）畸形（Apert’s）常染色体显性
致窒息的胸廓营养不良常染色体隐性
肥胖、生殖机能减退等常染色体隐性
鳃-耳-肾常染色体显性
Campomelic发育异常常染色体隐性
脑-肝-肾（Passarge’s）常染色体隐性
Fryns’s常染色体隐性
Goemine’sX-连接的
Goldston(遗传性毛细血管扩张)常染色体隐性？
Hall-Pallster’s散发的
Ivemark’s常染色体隐性
Marden-Walker’s常染色体隐性
Mecket-Gruber常染色体隐性
Miranda’s常染色体隐性
Senlor-Loken’s常染色体隐性？
三体染色体16-18（Edwards）
三体染色体13-15（Patau）
三体染色体21（Down）
结节性硬化常染色体显性
VonHippel-Lindau常染色体显性
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2.3肾发育不良综合症
肾发育不良综合症是包括囊性发育不良等肾畸形在内的遗传性征候群（见表
）。现阐明一部分综合症其特异的基因和蛋白质缺陷。发育不良表现型的外显率呈
现一个谱带，提示有其他基因影响肾的最终表型。发育不良通常都包含多种器官，
说明缺陷的基因涉及正常器官发生的基础。病理组织学发现，此类综合症轻者可能
出现巨囊形成（如结节性硬化），重者可能出现囊性发育异常和肾衰竭（Meckel-
Gruber综合症）。
3肾发育不良分子生物学
目前的研究发现有多种基因与肾发育不良有关，如WT-1、Pax-2、GDNF、B
F-2、BMP-7、PDGF、Wnt-4等基因在后肾胚基表达。Pax-2、c-ret、BMP-7、α3β
1等在输尿管芽表达。当这些基因缺乏或被破坏时，肾脏不能正常地发生与发育[3
]。Sonnenberg等[4]用特异性抗体与放射标记的补体RNA和DNA探针进行研究，确定
了多肽生长因子、肝素结构生长因子及它们的受体、细胞外基质分子和细胞表面整
合素等基因在肾发育中的特定表达位置。例如肝细胞生长因子主要在后肾胚基因内
表达，而其受体c-met则在输尿管胚芽上皮表达。这种多肽及其受体在两种类型细
胞上的表达说明输尿管导管对后肾间质的形成起诱导作用。Schuchardt等[5]通过
应用基因重组与制备纯合子无效突变小鼠，发现一些影响肾发育的基因和多肽，如
转移生长因子-β、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子-Ⅱ，根据所见到的最终表
型推断特定基因在正常肾发生中的作用。酪氨酸激酶体受体c-ret在分支输尿管导
管以及配体-神经胶质衍生的神经营养因子上表达。当小鼠c-ret基因被破坏时，导
致全肾发育不良。转录因子基因编码蛋白能与DNA结合，而且具备调控其它基因表
达的功能。在哺乳动物肾发育中，Wilms’肿瘤基因WT-1及Pax2均编码转录因子，
其表达形式影响肾细胞的分化[6，7]。基因性综合症与肾形成异常有关，表中所列
出的疾病，有些综合症有遗传性，有些用原位克隆技术已定位出特定的基因缺陷[
8]。这些综合症在患病家族成员能发生显著的表型变异。这种情况与在纯合子无效
突变小鼠所见的变异相似，即肾的最终表型取决于实验小鼠的基因背景。
肾发育不良的发生是几种不同的基因缺陷，或是在胚胎发育期遇到致畸因子
等多种基因调控障碍的最终结果。肾间质-上皮转化的过程以及输尿管分支和生长
，是由一个复杂而庞大的基因体系来导向，有些基因是肾特异性的，有些是非特异
的。某些生长因子基因，尽管它们在肾发生期表达活跃，但当它们被破坏时并不影
响肾的正常发育，这意味着发育肾正常表达的各种基因在功能上有重叠[9]。另一
种可能性是这种正常表达形式的破坏在肾发育不良的发生发展中起一定作用，或者
就是肾发育不良的起因。
后肾间质缺陷可导致肾发育不良。另外，基因不适应和错位表达，可能对肾
发育不良起一定作用。临床上有孤立的多囊性肾发育不良和梗阻性肾发育不良两者
并行存在的病例。先天性和实验性单基因突变均可导致囊性肾发育异常，这些基因
突变可改变相互联系。从理论上讲，突变可影响：①胚基增生和分化输尿管导管分
支所必需的肽和基质蛋白的表达；②输尿管导管对后肾胚基信号的反应能力；③输
尿管导管表达启动和维持后肾胚基上皮诱导所需蛋白的能力；④后肾胚基对这些信
号进行反应的能力；⑤输尿管芽和后肾胚基细胞对信号的反应能力[10]。
最近已经分离出磷酸葡萄糖肌醇糖蛋白基因，简称GPC3基因。GPC3缺失与多
囊性肾发育不良有关[11]。虽然单基因与多基因缺陷均可最终导致肾发育不良，但
其表型可能决定于最初受影响的基因调控失调或表达改变，如先天性梗阻性和囊性
肾发育不良[12，13]。多囊性发育不良肾，在囊性上皮和间质中均有生长因子基因
的改变。在小鼠梗阻性发育肾中，血管紧张素和转移生长因子呈过度表达[14]。研
究证明，在后肾发育异常区，促进小管上皮出现囊性改变的因子Pax2和Bcl-2同样
呈过度表达[15，16]。此研究可能会对各种形式肾发育不良的发病机制提供重要线
索。
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