医学前列腺干细胞抗原

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近年来前列腺癌在诊断、治疗等方面取得了很大进展,但仍缺乏特异性早期诊断并能预测患者前列腺癌危险度的指标。因此,寻找早期诊断和治疗前列腺癌的新指标及新方法,成为目前研究的焦点。前列腺干细胞抗原(PSCA)是Reiter等[1]于1998年利用特征性差异分析(RDA)法在前列腺癌细胞株中发现的一种前列腺癌相关肿瘤抗原,具有高度的前列腺特异性,在多数前列腺癌中均有高表达,尤其在前列腺癌骨转移肿瘤中呈100%强表达,其单克隆抗体在动物实验中能有效抑制雄激素依赖及非依赖性前列腺癌的生长。PSCA有可能成为新的有效诊断及治疗前列腺癌的瘤标。

一、PSCA的生化特征1.生化特征:PSCA是细胞膜抗原,含123个氨基酸的糖蛋白,结构上有相当数量的Thy21/Ly26基因家族特征性的高度保守半胱氨酸残基、具有一个氨基末端序列、一个梭基末端葡萄糖磷酸肌醇(GPI)锚钉序列和多个糖基化位点。其与干细胞抗原2(SCA22)具有30%的同源性,后者是依赖于GPI锚钉细胞表面的Thy21/Ly26家族抗原成员之一。同干细胞抗原一样,PSCA抗原依赖GPI结合于细胞膜上,并可被GPI特异磷酸酯

酶所清除[1]。依赖糖基磷酸酰肌糖结合于细胞膜的抗原被认为含有丰富的微观区域,该微观区域在信号传导及分子传输中起重要作用[2]。PSCA物理图谱定位于染色体8q24.2,人SCA22和Ly26家族抗原也都定位于此区域,提示此区域含有大量的相关基因家族。而大多数进展和复发的前列腺癌在此区域存在等位基因获取或扩增现象。与原发性前列腺和转移性前列腺癌密切相关的癌基因c2myc也定位于染色体8q24近端,研究表明前列腺癌中PSCA和c2myc存在着共同基因扩增[3]。因此,PSCA与前列腺癌发生可能存在某种潜在的关系。2.生理学功能:PSCA的生理学功能尚不清楚。其功能可能为:①与SCA22功能相似,即与信号传导和细胞间黏附有关;②在细胞自我更新,包括抗凋亡和增殖方面起重要作用;③可能参与正常前列腺的发育[1]。

二、PSCA在正常组织中的分布Reiter等[1]采用Northernblot方法检测正常人组织中PSCAmRNA的分布,证实PSCA主要在前列腺组织中表达,在胎盘中也有一定程度的表达;肾脏、小肠可检测到少量PSCAmRNA,其水平仅相当于前列腺组织的1%。Gu等[4]利用PSCA单克隆抗体1G8对人25种组织进行免疫组化分析,PSCA分布情况与Reit2er的结果大致相同,但胚胎组织染色仅局限于滋养层,肾脏仅集合系统及一些肾小管有弱染色,结肠和胃的神经内分泌细胞亦有染色。上述研究表明,PSCA表达仅局限于前列腺和少数非前列腺组织结肠和胃的神经内分泌细胞,具有很高的前列腺特异性。正常前列腺上皮主要包括外分泌细胞、基底细胞和神经内分泌细胞等3种明显不同的细胞[5]。原位杂交法示正常前列腺中仅基底细胞表达PSCA,外分泌细胞和间质细胞几乎不表达[1]。而基底细胞被推测为前列腺的

干细胞,可最终分化成分泌细胞。提示PSCA可能成为前列腺特异干细胞的标记物。有关前列腺癌基本分化和增殖过程的资料提示正常上皮细胞和肿瘤细胞均来自基底细胞层中的干细胞。

三、PSCA与前列腺癌PSCAmRNA在多数前列腺癌中有高表达。Reiter等[1]通过原位杂交法检测126例前列腺癌标本中PSCA表达情况,结果102例为强染色,高级别的前列

腺上皮内瘤强染色,正常前列腺标本染色明显弱于肿瘤标本;且PSCA在激素依赖、激素非依赖前列腺癌均呈高表达。Gu等[4]利用1G8单克隆抗体对112例前列腺癌石蜡包埋切片进行免疫组化分析,结果105例染色阳性,且PSCA表达水平与Gleason评分、病理分期相关。另外6例经过去势治疗的标本中,5例激素非依赖性肿瘤呈高表达,而激素依赖性肿瘤仅33%呈高表达。更令人注意的是9例前列腺癌骨转移肿瘤标本100%强染色。这些结果显示PSCA在各个阶段的前列腺癌中均有表达,提示PSCA标记阳性的细胞有恶变倾向。因此,PSCA可能作为前瞻性的瘤标预测潜在的前列腺癌。同样,PSCA在TRAMP鼠及PTEN+/-鼠这两种有着不同的致癌因素模型鼠中均高表达,提示可能存在两个完全不同的信号途径使PSCA抗原上调[6,7]。此外,还有文献报道PSCA在人膀胱移行细胞癌及胰腺癌高表达,其表达情况与前列腺癌相似[8,9]。

四、PSCA的免疫治疗应用目前前列腺癌的抗体治疗主要局限于缺乏在前列腺癌中高表达而在正常组织中低表达的细胞膜抗原,如PSMA。Dannull等[10]研究了前列腺特异基因C1、C2、C5、PAGE2I及PSCA的mRNA在前列腺增生、前列腺癌及正常前列腺细胞株的表达,结果显示仅PSCA可作为抗原用于前列腺癌的免疫治疗。其后Saffran等[11]评估了两种PSCA单克隆抗体(1G8、3C5)对雄激素依赖LAPC29及雄激素非依赖PC23荷瘤鼠的治疗效果,结果两种单克隆抗体均能抑制皮下和原位种植肿瘤的形成,并呈剂量依赖性;且能够阻止已形成的原位种植肿瘤的生长,显著延长荷瘤鼠的生存期;更有意义的是PSCA单克隆抗体能阻止LAPC29细胞前列腺原位种植鼠肺转移的发生。提示PSCA单克隆抗体可用于治疗局限性和转移性前列腺癌。但PSCA单克隆抗体作用机理尚不明确。目前,仅抗PSMA的单克隆抗体进入临床试验。

参考文献

1ReiterRE,GuZ,WatabeT,etal.Prostatestemcellantigen:acellsurfacemarkerover2expressedinprostatecancer.ProcNatlAcadSciUSA,1998,95:173521740.

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4GuZ,ThomasG,YamashiroJ,etal.Prostatestemcellantigen(PSCA)expressionincreaseswithhighgleasonscore,advancedstageandbonemetastasisinprostatecancer.Oncogene,2000,19:128821296.

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10DannullJ,DienerPA,PriklerL,etal.Prostatestemcellantigenisapromisingcandidateforimmunotherapyofadvancedprostatecancer.CancerRes,2000,60:552225528.

11SaffranDC,RaitanoAB,HubertRS,etal.An2ti2PSCAmAbsinhibittumorgrowthandmetas2tasisformationandprolongthesurvivalofmicebearinghumanprostatecancerxenografts.ProcNatlAcadSciUSA,2001,98:265822663.