医学头孢唑肟钠合成

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【摘要】简化头孢唑肟钠的合成路线。方法以7氨基3去甲基3头孢烷酸为原料，与2（2氨基4噻唑基）2甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯反应制得头孢唑肟酸，再与异辛酸钠反应制得头孢唑肟钠。结果与结论所制得的产品质量好，产率达874%。本方法操作简便，适于工业化生产。

【关键词】头孢唑肟钠；合成；7氨基3去甲基3头孢烷酸

Abstract:Ceftizoximewaspreparedthroughthereactionof7amino3cephem4carboxylicacidwith2(2aminothiazol4yl)2(Z)methoxyiminoaceticacidSbenzthiazolylthioester,followedbythereactionwithsodium2ethylhexanoate.Theyieldwas87.4%.Thesynthesisissimpleandsuitableforindustrialproductionofceftizoximesodium..

Keywords:ceftizoximesodium;synthesis;7amino3nor3cephem4carboxylicacid

头孢唑肟钠(ceftizoximesodium)是由日本腾泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日本上市，商品名为ceftizox。本品属第三代头孢菌素抗生素，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点［1~2］，临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。

有关头孢唑肟钠的合成，文献［3］报道了2条合成路线。第1条是以7苯乙酰氨基3头孢菌素4羧酸对甲氧苄酯为原料，在C7位侧链引入2顺甲氧亚氨基2（2甲酰氨基）噻唑乙酸，之后脱去C4位引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟酸，再与成盐剂制得头孢唑肟钠，此路线多次脱去保护基团，延长了反应步骤，增加了操作程序及生产成本。第2条是以7氨基3去甲基3头孢烷酸（7ANCA）为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟酸再成盐，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。

结合国内实际情况，本文对第2条路线进行改进，以7ANCA为原料，与2（2氨基4噻唑基）2甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯（AE活性酯）缩合制得头孢唑肟酸，再与成盐剂反应得头孢唑肟钠。合成路线见图1。

1实验部分

1.1主要试剂和仪器7氨基3去甲基3头孢烷酸(7ANCA,浙江台州新星制药厂)，2（2氨基4噻唑基）2甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯（AE活性酯，山东沂源制药厂，HPLC法纯度99.7%），其他试剂为工业品。

Brucker400核磁共振仪，Agilent1100高效液相色谱仪。

1.2头孢唑肟酸的合成［4~5］取7ANCA10g（0.050mol）加入二氯甲烷160mL中，搅拌成混悬液，室温下滴加三乙胺14mL（0100mol），滴毕，搅拌10min,将AE活性酯1936g（0.050mol）加至上述溶液中，在25～30℃反应5h。反应毕，用200mL×2水提取，合并水相，滤过，将水溶液调pH至5.5，加入活性炭0.2g，室温脱色30min,滤过，水洗滤饼，合并滤液，用2mol/L盐酸将滤液pH调至2.0，析出淡黄色固体,滤过，用二氯甲烷（30mL×3）洗滤饼，真空干燥，得头孢唑肟酸17.3g，收率90.3%,HPLC归一化法纯度99%以上。

图1头孢唑肟钠的合成路线（略）

Fig.1Synthesisofceftizoximesodium

1HNMR(DMSOd6)δ:3.34~3.66（2H,m）,3.84(3H,s),5.09(1H,d,J=4.8Hz),5.81(1H,dd,J=4.8Hz,8.4Hz),6.47~6.49(1H,m),6.73(1H,s),7.23(2H,s),9.61(1H,d,J=8.4Hz)，数据与文献［3］一致。

1.3头孢唑肟钠的合成取10g（0.026mol）头孢唑肟酸溶于20mL去离子水中，搅拌成混悬液，在5℃下滴加三乙胺4.1mL（0.029mol），搅拌溶解，加入活性炭0.2g，脱色30min，滤过,少量水洗滤饼,合并有机层,5℃下滴加异辛酸钠6g(0.036mol)与乙醇10mL形成的溶液,加毕,搅拌40min,缓慢滴加乙醇100mL,析出类白色固体，搅拌2h,滤过，30℃真空干燥4h，得类白色粉末9.2g，收率87.4%（文献［3］收率842％），HPLC归一化法纯度99%以上。1HNMR(DMSOd6)δ:3.35（2H，m），3.47(3H,s),4.95(1H,d,J=3.9Hz),5.62(1H,dd,J=3.8Hz,6.6Hz),5.96(1H,m),6.71(1H,s),7.23(2H,s),9.51(1H,d,J=6.6Hz)。

2结果与讨论

2.1C7位缩合方法的选择文献［6］报道的C7位缩合方法有酰氯法、活性酯法及二环己基碳二亚胺（DCC）直接脱水等方法。酰氯法要求无水操作，且需要在低温下进行；采用DCC做缩合剂时，侧链氨基需保护。综合以上方法，本文采用活性酯法，工艺简单，反应条件温和，所得产物杂质少，产率高。

2.2成盐剂的选择据文献［6］报道，合成头孢唑肟钠所选用的盐有碳酸氢钠和氢氧化钠，后者碱性太强易使β内酰胺环断裂开环，前者在成盐后过量的碳酸氢钠难除去，本文采用异辛酸钠/乙醇溶液作为成盐剂，有利于工业化生产，所得产品纯度高，过量的异辛酸钠易除去。

致谢:核磁共振由中山大学测试中心完成，高效液相色谱法由本公司研究所分析室完成，在此一并感谢！

【参考文献】

［1］钟巍，肖永红.比较头孢唑肟与其他14种β内酰胺类抗生素对β内酰胺酶的稳定性［J］.中国临床药理学杂志，2006，22（1）:35.

［2］于守汎.头孢唑肟［J］.国外医药抗生素分册，1995，16（6）:426.

［3］TAKAOT,HISASHIT.Cephemcompounds:US,4427674［P］.1984-01-24.

［4］TAKAOT,HISASHIT.Cephemandcephemcompounds:US,4604456［P］.1983-10-19.

［5］TAKAOT,HISASHIT.Newcephemcompoundsandprocessesfortheproductionthereof:US,4822888［P］.1986-02-19.

［6］IKUOU,TAKAOT.Alkoxyiminodioxybutyricacidderivatives:US,4298529［P］.1979-12-10.