盐酸度洛西汀合成工艺改进

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【摘要】目的合成盐酸度洛西汀。方法以2-乙酰基噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为起始原料，经Mannich反应、硼氢化钠还原、手性拆分、成醚、单甲基化、成盐、两次重结晶等七步制得抗抑郁药盐酸度洛西汀，并对原工艺进行了改进。结果及结论目标化合物的总收率为：24.1%，结构经质谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证，纯度可达99％，本路线反应条件温和，原料来源方便，成本低，并经中试验其收率仍在24％左右，说明可以进行工业化生产。【关键词】药物化学；制备；化学合成；度洛西汀

Animprovedsynthesismethodofduloxetinehydrochloride

【Abstract】ObjectiveTosynthesisduloxetinehydrochloride.MethodsThesynthesisstartedfromcommerciallyavailableof2-acetylthiophenebyasequenceofreactionsincludingMannichreaction,reductionbysodiumborohydride,resolutionwithL-(+)-mandelicacid,etherificationwith1-fluoronaphthalene,methylation,saltformationwithhydrochloricacid/ether,dualcrystallatios.ResultsThefinalproductwasfullycharacterizedbyHPLC-MS,1HNMR,elementanalysis,IR,UVandDTA.Theoverallyieldwas24.1%inhundredsgramsscale.ConclusionThisapproachismoreapplicableforindustrialproductioncomparedwiththereportedmethod.

【Keywords】medicinechemistry;preparation;chemicalsynthesis

盐酸度洛西汀(6)，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症,临床上用其盐酸盐。2004年9月，美国FDA批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。

1合成路线

笔者参考文献［1～6］，通过分析比较，选取了一条适合工业化生产的路线，并对其进行了改进：在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺(2)时，采用了未见报道的还原方法，将溶剂改为1:1的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题；手性拆分时，选用廉价易得的(S)-madelicacid对消旋的产物进行拆分，并通过对溶剂的筛选，选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂，得到光学纯度99%以上的盐酸度洛西汀，从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。同时，在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐，避免了文献中使用浓盐酸引发副反应，得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进，实验室合成285g最终产品时，六步的总合成产率高达24.1%。合成线路见图1。图1合成线路（略）

2实验部分

熔点用XT5显微熔点测定仪，温度计未经校正，Arian600MHz核磁共振仪，Agilent1100series型液质联机，RukerSmartApex型X-射线衍射仪，WZZ-2S数学自动旋光仪。

2.12-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐(1)的制备在10L的三口瓶中，加入715ml(6.56mol)2-乙酰基噻吩，674g(8.26mol)二甲胺盐酸盐，293g(9.26mol)多聚甲醛,65ml浓盐酸和2900ml异丙醇，加热,搅拌回流，1h后有大量白色固体析出，6h后停止反应。TLC监测原料反应完全，Rf=0.66(正已烷：乙酸乙酯=5:1)待反应液冷却，滤集固体，用250ml×3乙醇洗涤，将白色固体抽真空干燥16h，得白色晶体1380g。收率95.3%,mp:188.3℃～190.2℃。1HNMR：(CDCl3)δ1.98(m,2H),2.35(s,6H),2.63(m,1H),2.70(m,1H)，5.20(m,1H),6.93(d,J=3.0Hz1H)4H,6.97(t,1H),7.21(m,1H)。

2.2N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(2)的制备在10L三口瓶中，分别加入1290g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐1(5.85mol)，4L乙醇和2L水，使1全部溶解。室温搅拌，慢慢加入211.5gNaOH,调pH值为11～12，然后加入220g(5.58mol)硼氢化钠，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，加入2.5L丙酮，搅拌20min,减压蒸去乙醇，有白色固体析出，抽滤得1043g白色固体，56℃烘干两天，得产品1012.6g,产率93.5％,mp:77.3℃～79℃，LC-MS（ESI）:m/z186.1(M+H)+。

1HNMR(CDCl3)δ1.90～1.97(m,2H),2.53(s,6H),2.56(m,1H),2.64(m,1H),5.19(m,1H),6.92(m,1H),6.96(m,1H),7.21(m,1H)。

2.3(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(3)的制备在2L锥形瓶中，加入435g(2.86mol)(S)-扁桃酸，50℃溶于715ml乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7gN,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌1h，过滤，白色固体用250ml×3甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶2500ml×2次。干燥得817.5g扁桃酸的盐。［α］20D(C=1，甲醇)=29.5°。

将817.5g扁桃酸的盐溶于4200ml水，用390ml5NNaOH碱化，然后得自由胺，有大量白色固体析出，过滤，用1000ml×2水洗涤，得356g产品。将水相用1000ml×3二氯甲烷萃取，蒸去二氯甲烷，得白色固体56.7g，总收率为46.7%,mp:72.2℃～73.9℃。［α］20D=-8.2°(C=1，甲醇)［文献［6］，［α］20D=-7.6°(C=1，甲醇)］。

2.4(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4)的制备在带有机械搅拌和回流冷凝管的10L三口烧瓶中，于25℃分别加入340g(1.83mol)(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(3)、2L干燥处理后的二甲基亚砜。然后慢慢加入84.2g氢化钠(2.02mol)(60%浸入煤油中)，此过程要剧烈的搅拌20min,保持温度不变，加入29.3g苯甲酸钾，然后慢慢加入322g(2.2mol)1-氟萘，加料完毕后，加热至60℃～65℃，直至溶液变为棕红色，搅拌过夜。TLC监测反应完毕，Rf=0.54(二氯甲烷：甲醇=10:1)然后将混合物慢慢倒入4500ml冰水中，慢慢加入36%乙酸900ml将pH调到4.8。将混合物加热至25℃，加入1500ml×3正已烷萃取，水相慢慢加入1200ml5NNaOH将pH值调到11～12，加入3000ml×3乙酸乙酯萃取(乙酸乙酯萃取时有乳化现象，补加水和过滤杂质的方法将乳化现象除出，并且乙酸乙酯是回收使用的)有机相用500ml×2饱和NaCl溶液洗。蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油487g，产率85%。LC-MS（ESI）:m/z=312.1。

1HNMR(CDCl3)δ2.23(s,6H),2.26(m,1H),2.48(m,2H),5.75(t,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.91(m,1H),7.04(d，J=3.0Hz,1H),7.18(m,1H),7.25(t,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.47(m,1H),7.76(m,1H),8.35(m,1H)。

2.5(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(5)的制备441g(1.41mol)(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4)溶于1970ml甲苯中，然后加热至55℃。加入18.3g(0.141mol)二异丙基乙基胺，搅拌20min后，慢慢滴加入295.3g氯甲酸苯酯(1.77mol)，55℃搅拌1.5h，TLC监测反应完毕,Rf=0.30(二氯甲烷：甲醇=12:1)然后加入1500ml1%NaHCO3,搅拌10min，分层，有机相用0.5NHCl2000ml洗两次，然后用2000ml1%NaHCO3洗。蒸去甲苯，加入4L二甲基亚砜，将溶液加热至45℃，然后慢慢滴加226g(5.65mol)NaOH/1200ml水。将此碱溶液加热至70℃搅拌48h,加入5L冰水稀释，然后加入2160ml乙酸调pH值为5.0～5.5。加入4500ml正已烷，将溶液搅拌10min，分层。水相加入1000g50%NaOH调pH值为11～12，然后加入2500ml×3乙酸乙酯萃取，有机相用300ml×2饱和NaCl溶液洗，然后蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油430g。

1HNMR(CDCl3)δ2.16(t,2H),2.38(m,4H),2.73(t,2H),5.72(t,1H),6.82(m,1H),7.09(d,J=4.8Hz,1H),7.20(t,,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.42(m,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H)。

2.6(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐(6)的制备将430g(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺溶于1500ml无水乙醚中，冰盐浴，保持温度在－1℃～0℃，滴加900ml浓HCl，不断有黄棕色固体析出，至沉淀完全后,然后用4500ml丙酮搅拌此时固体颗粒变为细小的白色针状结晶，干燥后为323g，产率为68%。［α］20D=+124.8(C=1，甲醇),对照品比旋度［α］20D=122.4°，标准范围为［α］20D为117°～125°。高效液相测得含量为99.5%。mp:166.1℃～167.3℃。

1HNMR(DMSO-d6)δ2.50(m,1H),2.56(m,4H),3.04-3.10(m,2H),6.16(m,1H),6.98(m,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),7.27(d，J=3.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.46(m,1H),7.52(m,1H),7.84(m,1H),8.25(m,1H)。

【参考文献】

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