前言:本站为你精心整理了盐酸度洛西汀合成工艺改进范文,希望能为你的创作提供参考价值,我们的客服老师可以帮助你提供个性化的参考范文,欢迎咨询。
【摘要】目的合成盐酸度洛西汀。方法以2-乙酰基噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为起始原料,经Mannich反应、硼氢化钠还原、手性拆分、成醚、单甲基化、成盐、两次重结晶等七步制得抗抑郁药盐酸度洛西汀,并对原工艺进行了改进。结果及结论目标化合物的总收率为:24.1%,结构经质谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证,纯度可达99%,本路线反应条件温和,原料来源方便,成本低,并经中试验其收率仍在24%左右,说明可以进行工业化生产。【关键词】药物化学;制备;化学合成;度洛西汀
Animprovedsynthesismethodofduloxetinehydrochloride
【Abstract】ObjectiveTosynthesisduloxetinehydrochloride.MethodsThesynthesisstartedfromcommerciallyavailableof2-acetylthiophenebyasequenceofreactionsincludingMannichreaction,reductionbysodiumborohydride,resolutionwithL-(+)-mandelicacid,etherificationwith1-fluoronaphthalene,methylation,saltformationwithhydrochloricacid/ether,dualcrystallatios.ResultsThefinalproductwasfullycharacterizedbyHPLC-MS,1HNMR,elementanalysis,IR,UVandDTA.Theoverallyieldwas24.1%inhundredsgramsscale.ConclusionThisapproachismoreapplicableforindustrialproductioncomparedwiththereportedmethod.
【Keywords】medicinechemistry;preparation;chemicalsynthesis
盐酸度洛西汀(6),化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐,是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药,商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症,临床上用其盐酸盐。2004年9月,美国FDA批准了补充适用证,用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。
1合成路线
笔者参考文献[1~6],通过分析比较,选取了一条适合工业化生产的路线,并对其进行了改进:在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺(2)时,采用了未见报道的还原方法,将溶剂改为1:1的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全,还原不彻底,以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题;手性拆分时,选用廉价易得的(S)-madelicacid对消旋的产物进行拆分,并通过对溶剂的筛选,选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂,得到光学纯度99%以上的盐酸度洛西汀,从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。同时,在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐,避免了文献中使用浓盐酸引发副反应,得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进,实验室合成285g最终产品时,六步的总合成产率高达24.1%。合成线路见图1。图1合成线路(略)
2实验部分
熔点用XT5显微熔点测定仪,温度计未经校正,Arian600MHz核磁共振仪,Agilent1100series型液质联机,RukerSmartApex型X-射线衍射仪,WZZ-2S数学自动旋光仪。
2.12-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐(1)的制备在10L的三口瓶中,加入715ml(6.56mol)2-乙酰基噻吩,674g(8.26mol)二甲胺盐酸盐,293g(9.26mol)多聚甲醛,65ml浓盐酸和2900ml异丙醇,加热,搅拌回流,1h后有大量白色固体析出,6h后停止反应。TLC监测原料反应完全,Rf=0.66(正已烷:乙酸乙酯=5:1)待反应液冷却,滤集固体,用250ml×3乙醇洗涤,将白色固体抽真空干燥16h,得白色晶体1380g。收率95.3%,mp:188.3℃~190.2℃。1HNMR:(CDCl3)δ1.98(m,2H),2.35(s,6H),2.63(m,1H),2.70(m,1H),5.20(m,1H),6.93(d,J=3.0Hz1H)4H,6.97(t,1H),7.21(m,1H)。
2.2N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(2)的制备在10L三口瓶中,分别加入1290g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐1(5.85mol),4L乙醇和2L水,使1全部溶解。室温搅拌,慢慢加入211.5gNaOH,调pH值为11~12,然后加入220g(5.58mol)硼氢化钠,室温搅拌过夜。TLC监测反应完全,加入2.5L丙酮,搅拌20min,减压蒸去乙醇,有白色固体析出,抽滤得1043g白色固体,56℃烘干两天,得产品1012.6g,产率93.5%,mp:77.3℃~79℃,LC-MS(ESI):m/z186.1(M+H)+。
1HNMR(CDCl3)δ1.90~1.97(m,2H),2.53(s,6H),2.56(m,1H),2.64(m,1H),5.19(m,1H),6.92(m,1H),6.96(m,1H),7.21(m,1H)。
2.3(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(3)的制备在2L锥形瓶中,加入435g(2.86mol)(S)-扁桃酸,50℃溶于715ml乙醇,然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7gN,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中,不断有白色固体析出,浆状液加热回流45min,然后室温下搅拌1h,过滤,白色固体用250ml×3甲基叔丁基醚洗,滤饼用无水乙醇进行重结晶2500ml×2次。干燥得817.5g扁桃酸的盐。[α]20D(C=1,甲醇)=29.5°。
将817.5g扁桃酸的盐溶于4200ml水,用390ml5NNaOH碱化,然后得自由胺,有大量白色固体析出,过滤,用1000ml×2水洗涤,得356g产品。将水相用1000ml×3二氯甲烷萃取,蒸去二氯甲烷,得白色固体56.7g,总收率为46.7%,mp:72.2℃~73.9℃。[α]20D=-8.2°(C=1,甲醇)[文献[6],[α]20D=-7.6°(C=1,甲醇)]。
2.4(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4)的制备在带有机械搅拌和回流冷凝管的10L三口烧瓶中,于25℃分别加入340g(1.83mol)(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(3)、2L干燥处理后的二甲基亚砜。然后慢慢加入84.2g氢化钠(2.02mol)(60%浸入煤油中),此过程要剧烈的搅拌20min,保持温度不变,加入29.3g苯甲酸钾,然后慢慢加入322g(2.2mol)1-氟萘,加料完毕后,加热至60℃~65℃,直至溶液变为棕红色,搅拌过夜。TLC监测反应完毕,Rf=0.54(二氯甲烷:甲醇=10:1)然后将混合物慢慢倒入4500ml冰水中,慢慢加入36%乙酸900ml将pH调到4.8。将混合物加热至25℃,加入1500ml×3正已烷萃取,水相慢慢加入1200ml5NNaOH将pH值调到11~12,加入3000ml×3乙酸乙酯萃取(乙酸乙酯萃取时有乳化现象,补加水和过滤杂质的方法将乳化现象除出,并且乙酸乙酯是回收使用的)有机相用500ml×2饱和NaCl溶液洗。蒸去乙酸乙酯,干燥,得琥珀油487g,产率85%。LC-MS(ESI):m/z=312.1。
1HNMR(CDCl3)δ2.23(s,6H),2.26(m,1H),2.48(m,2H),5.75(t,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.91(m,1H),7.04(d,J=3.0Hz,1H),7.18(m,1H),7.25(t,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.47(m,1H),7.76(m,1H),8.35(m,1H)。
2.5(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(5)的制备441g(1.41mol)(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4)溶于1970ml甲苯中,然后加热至55℃。加入18.3g(0.141mol)二异丙基乙基胺,搅拌20min后,慢慢滴加入295.3g氯甲酸苯酯(1.77mol),55℃搅拌1.5h,TLC监测反应完毕,Rf=0.30(二氯甲烷:甲醇=12:1)然后加入1500ml1%NaHCO3,搅拌10min,分层,有机相用0.5NHCl2000ml洗两次,然后用2000ml1%NaHCO3洗。蒸去甲苯,加入4L二甲基亚砜,将溶液加热至45℃,然后慢慢滴加226g(5.65mol)NaOH/1200ml水。将此碱溶液加热至70℃搅拌48h,加入5L冰水稀释,然后加入2160ml乙酸调pH值为5.0~5.5。加入4500ml正已烷,将溶液搅拌10min,分层。水相加入1000g50%NaOH调pH值为11~12,然后加入2500ml×3乙酸乙酯萃取,有机相用300ml×2饱和NaCl溶液洗,然后蒸去乙酸乙酯,干燥,得琥珀油430g。
1HNMR(CDCl3)δ2.16(t,2H),2.38(m,4H),2.73(t,2H),5.72(t,1H),6.82(m,1H),7.09(d,J=4.8Hz,1H),7.20(t,,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.42(m,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H)。
2.6(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐(6)的制备将430g(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺溶于1500ml无水乙醚中,冰盐浴,保持温度在-1℃~0℃,滴加900ml浓HCl,不断有黄棕色固体析出,至沉淀完全后,然后用4500ml丙酮搅拌此时固体颗粒变为细小的白色针状结晶,干燥后为323g,产率为68%。[α]20D=+124.8(C=1,甲醇),对照品比旋度[α]20D=122.4°,标准范围为[α]20D为117°~125°。高效液相测得含量为99.5%。mp:166.1℃~167.3℃。
1HNMR(DMSO-d6)δ2.50(m,1H),2.56(m,4H),3.04-3.10(m,2H),6.16(m,1H),6.98(m,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),7.27(d,J=3.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.46(m,1H),7.52(m,1H),7.84(m,1H),8.25(m,1H)。
【参考文献】
1AhmedKamalG,RameshKhannaR.TetrahedronLetters,2003,44(25):4783-4787.
2F.P.BymasterBioorg.MedChem.Lett,2003,13,4477-4480
3WheelerWJ,KuoFJ.LablledCompdRadiopharm,1995,36(3):213-223.
4RichardA,Berglund,Lafayetee.PatentNoUS:5362886,1994,11,8.
5Reichert,Dietmar,AlmenaPerea,etal.PatentWO:03070720,2003-08-28.
6DeeterJ,FrazierJ,SatenG.TetrahedronLett,1990,31(49):7101-7107.