肝脏免疫学认识

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摘要：肝脏是人体重要的器官之一，而肝脏免疫学亦成了临床医学的重要分支。该文从严重威胁人类生命健康和生活质量的乙肝病毒以及逐步被重视的肝脏移植两方面入手，阐述了乙肝免疫治疗中的相关事项，以及肝脏移植中免疫学的重要性。

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免疫学称得上是生命科学发展的前沿学科，其发展日新月异，现已成为一门独立的学科，并广泛渗透到其他基础医学和临床医学的领域之中。而肝脏疾病的诊断和治疗是目前临床面临的重要问题之一,不断提高肝脏疾病免疫学诊疗的质量,可为临床提供必要的诊疗指标。下面笔者就从普遍存在的乙肝病毒和肝脏移植着手，谈一谈对有关免疫学的认识。

一、乙肝免疫治疗之相关事项

乙肝病毒在全球有将近4亿的感染者，每年发生与乙肝相关的肝硬化和肝癌而导致的死亡人数在一百万以上，其数目骇人听闻。现阶段，对乙肝病毒理想的治疗方法应该是激活足够的免疫细胞，尽可能减少肝细胞的损伤，并能中止这种持续的感染。免疫治疗前患者体内抗原与前体DC系统的亲和积处于平衡改造状态，平衡常数L1q1L2q2=K，假设从体外补给A的替代物对患者进行治疗，其浓度为△X，免疫治疗效果C的增加浓度为N。由于B的群体中个体的亲和力呈正态分布，所以认为B数量的减小倍数等于平均亲和力的减小倍数，假设C的生理流量不受影响，q1不变，那么，N=L2{1-[L1/(L1+△X)]1/2},当L1越小,由于L1q1L2q2=K，所以L2越大，并且当△X越大时，N越大。所以免疫治疗要大剂量给药，同时大剂量给药活化势越大，活化速度也就越大。免疫治疗需先降低血液中HBV-DNA水平，所以有必要使用核苷类似物使L1减小，同时为了加速L2的增大，可能有使用免疫或血液系统兴奋剂的必要。又成熟DC数量=N×发生体积，所以有静脉给药或者多点皮下给药的必要。在慢性乙肝病人体内，由于存在静息活化平衡常数，那么在抗原浓度和亲和力相同的情况下，前体DC的浓度和亲和力之积为定值。前体DC浓度越大，亲和力越小，此时给药的途径的区别大大缩小。

乙肝病毒的各种抗原都对促进细胞免疫和体液免疫有作用。拉米夫定能使乙肝病毒各种抗原的表达都有不同程度的降低，从而能降低抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC);乙肝病毒能通过提高肿瘤坏死因子相关的调亡诱导受体和死亡受体4的表达而增强肿瘤坏死因子相关的调亡诱导配体毒性，人肝细胞中HBV复制水平升高能增强肿瘤坏死因子相关的调亡诱导配体诱导的调亡;HBV感染时肝细胞可强表达CD95L和CD95，相互作用可引起肝细胞调亡。所以拉米夫定的使用能减少肝细胞的调亡。拉米夫定治疗还能降低淋巴细胞的调亡敏感性，并且拉米夫定不会妨碍免疫系统对乙肝病毒的成功清除。在治疗的过程中可以有选择地予以护肝防纤维化治疗。

持续存在的乙肝病毒抗原对其敏感的前体DC持续的反向选择，使得这些前体DC不能在同一段时间内积累，继而使得二者相互作用后产生的成熟的活化的DC不能在同一段时间内积累，以致不能同时产生足够的CTL细胞进行有效的控制被感染的肝细胞的作用。所以有必要提前降低病人细胞外液中慢性乙肝抗原的含量，以减小它们的反向选择作用。自然界中生物对有限的资源同样存在着相互的竞争。各种免疫细胞以及它们的亚群之间均存在着相互的竞争和抑制作用，如T细胞、NK和NKT细胞之间以及它们亚群之间的相互竞争。人体各种前体DC细胞亚群之间也同样可能存在不同种群之间的相互竞争。乙肝病毒抗原系统对对其敏感的前体DC持续的反向选择，使得这些敏感的前体DC减少，进而使得它对其它前体DC细胞的抑制作用减弱，其它的前体DC细胞数量就会增加，进而增强了它们对对乙肝病毒抗原系统敏感的前体DC细胞的抑制作用，使其恢复感染前的速度减小和能恢复的数量减少。同样，被感染的肝细胞也会持续的反向选择对其敏感的CTL细胞而使其数量减少，其它CTL细胞的数量将会增加，它们的抑制作用也会抑制乙肝病毒特异性CTL的恢复。为了增加对乙肝病毒敏感的前体DC的恢复速度，增大其能恢复的数量;同样也为了特异性抗乙肝病毒的前途CTL细胞的恢复，有必要解除这种持续的抑制作用。另外，外周血中被感染的DC细胞低水平表达MHC和共刺激分子，使得它们在与乙肝病毒特异性的T细胞群作用时，诱导活化的T细胞的比例将下降，而耐受和调节性T细胞产生的比例将升高。要解决这些错综复杂的局面，必须对免疫系统重新进行一次格式化。二、肝脏移植免疫学之相关事项

现代器官移植是建立在移植免疫学基础之上的，移植免疫学研究的每一个进展都推动了器官移植的发展。目前，随着现代移植免疫学的飞跃进步，以外科技术、器官保存、围手术期处理为基础的肝脏移植技术日趋成熟。世界肝脏移植总例数已超过13万例,目前以每年1万多例的速度递增，肝移植排在肾脏移植手术之后的所有器官移植的第二位,术后患者最长生存时间已超过30年。然而，尽管移植肝一年存活率可以达到80-90%，但是其中60-80%的移植物发生了急性排斥反应，慢性排斥反应的发生率也高达10%。急性排斥反应是移植病人再次发病入院的主要原因，而慢性排斥反应患者则需要再次肝移植。

在肝移植中供受体选配可以不如其它同种器官移植那样严格，临床上一般仍作细胞抗原(HLA)配型，但都不具有实际临床意义。肝脏移植可以跨越MHC的限制。实际上，不使用免疫抑制药物成功进行肝移植的试验也有报道。肝脏较心脏、肾等其它脏器移植,其排斥反应发生率低,且程度较轻。匹兹堡器官移植研究所的QianS等人最先在检测小鼠肝移植后移植物和受者脾脏中淋巴细胞CTL活性时发现，直接从移植肝中分离出来的非实质细胞(nonparenchymalcells，NPC)的CTL活性在术后第4～7天达高峰，术后14天起开始下降，随后恢复至正常水平。这种移植肝浸润淋巴细胞表现出的CTL活性由强到弱的过程，与前述的肝移植手术后的病理学变化相当吻合。为了明确移植肝内浸润淋巴细胞的转归，研究人员利用原位TUNEL检测调亡的发生。结果发现，与同系小鼠肝移植在术后第4、7、14天仅表现出轻微的炎症性细胞浸润相比，同种异体肝移植肝中有大量的炎症细胞浸润。TUNEL检出的调亡细胞在术后第4天开始出现，至术后第7天数量开始增加，随后TUNEL阳性的细胞数量逐渐减少，至术后60天左右仍有少量的调亡细胞可能检出。与此形成对比的是调亡的肝实质细胞在任何时候检测数量均很少，术后第7天时，数量少于调亡淋巴细胞的1/3。而在同系肝移植物中，调亡的浸润性T细胞及实质细胞的数量始终很少。证明移植物浸润性细胞的原位调亡是肝移植耐受的机制之一。这样，由于肝细胞庞大的数量和强大的分裂增生能力，使得供体肝脏在与受者免疫系统的较量中，比心脏、肾等更具优势地位，它能通过反向选择将与其有较大亲和力的免疫细胞通过诱导其活化到死亡，从而大大降低了排斥反应.