成人间活体肝移植医学

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一、供体的选择和评估

1.供体选择的伦理学问题:LDLT的首要原则是供体的安全性及无害性。LDLT的供者仍存在潜在的并发症甚至较严重,应在各移植中心建立LDLT供者正式同意的方式并标准化[1]。第二个原则是供者本人自愿。供者应知晓LDLT手术基本过程及可能的危险性,据报道LDLT供者潜在的死亡率约为001%～003%,美国统计为02%～04%[2]。因此许多移植中心把LDLT的重点放在亲属之间,因为他们往往是自愿捐赠而不计报酬。第三个原则是供者术前需心理评估以确认是否在完全没有压力的情况下主动签署同意书,并有随时撤回的权力,往往有供者在遇到有创性检查时退缩而放弃作供体。LDLT手术成功可挽救患者的生命,而供者得到的主要是心理上的自豪感和满足感。因此,应充分评估受者得益与供者损伤。

2.供体的健康评估:确认潜在的供者人选后,需进行全面细致的术前评估以确认是否适合作LDLT的供体,除血型、病史、体检、病毒学检查外,CT扫描结合肝血管造影可了解各肝叶的体积大小、比例及主要血管结构;磁共振可精确分析肝体积、提供优秀的血管结构影像、更好地发现肝脂肪变(减少肝活检);胆道系统的磁共振胰胆管造影(magneticresonancecholangiopancreatography,MRCP)能提供清晰的胆道影像而无创伤;肝活检通常在最后进行,是否常规做现仍有争议,但有下列情况者宜作肝活检:(1)肝生化检查异常;(2)CT或MRI提示有肝脂肪变可能;(3)有酗酒史、肥胖或高脂血症;(4)肝体积增大与身体不成比例[3]。约25%的潜在供者需作肝活检[4]。Rinella等[5]认为体重指数(BMI)=体重/身高(kg/m)。正常(<25)而无其它危险因素时可不行肝活检,而BMI较高时(>28)应行活检。

二、供者切取供肝量的判断

1.常用的术前判断方法:LDLT的首要原则是确保供者的安全,既要使供者残肝能代偿,又要使受体得到足够量的移植肝来满足代谢需求,同时要考虑肝叶切取的解剖因素。(1)最粗略的估计是根据供、受体的体重比来选择需切取的供肝量,当供受体体重比为10∶1时,切取供体的左外侧叶;当供受体体重比为3∶1时,宜切取左半肝作移植;而近于1∶1时,宜切取右半肝作移植。前2种情况一般用于小儿。(2)日本京都大学采用供肝重和受体体重的比例(graftrecipientbodyweight,GRBW)来判断,认为GRBW在06%～07%以上是成功的保证。Kiuchi等[6]发现GRBW≤08%时术后易出血和肠穿孔,术后胆红素和ALT升高时间常延长,而GRBW为3%～5%者血管并发症和急性排斥更常见。GRBW<08%、08%～1%和1%～3%的患者生存率分别为58%、76%和93%,认为GRBW<1%时易导致低存活率,可能与增加实质细胞损伤、减少代谢和合成的容量有关。而GRBW为3%～5%者虽然有解剖和免疫方面的不利因素,但它的负面影响是不明显的。(3)日本信州大学采用移植肝体积(graftvolume,GV)和受体标准肝体积(standardlivervolume,SLV)比(GV/SLV)来判断所需的供肝切取量[7]。SLV(ml)=7062×体表面积(m2)+24,体表面积(m2)=体重(kg)0425×身高(cm)0725×0007184(体重≥15kg)。认为GV/SLV>35%是手术成功的保证(50%的SLV约相当于1%的GRBW)。Nishizaki等[8]采用供肝重(graftweight,GW)和受体标准肝重比GW/SLW(肝重约等于肝体积,因肝脏的密度接近于水的密度)来衡量,认为LDLT若GW/SLW<30%时手术应慎重。而Lo等[9]报道的LDLT患者平均随访29个月后发现GW/SLW>40%者生存率为95%,而<40%者生存率只有40%,认为GW/SLW≤40%是低手术成功率的边缘值。

2.供肝质量的影响:上述供肝切取量的判断是基于健康的供肝,在临床上由于受各种条件的限制,所取的活体供肝并不总是健康的,或有轻微的病损,或取自于年龄较大的供者。这些因素势必会对供、受体手术造成影响。对于健康的供者来说,切取70%的肝脏可以耐受,而对于有肝脂肪变的肝脏,此值必需进行修正,因为脂肪变性可能会影响残肝和移植肝的再生能力,增加供者的并发症,影响GRBW和GV/SLV比值。有报道供体残肝量为34%伴有20%脂肪变者出现胆汁淤滞,残肝量为25%伴有15%肝脂变者术后有胆汁淤滞时间延长,因此对于残肝量<40%的供者应作肝活检以排除隐性的肝脂肪变[10]。Marcos等[11]通过MRI评估LDLT供、受体的情况,发现轻度脂肪变的肝脏(<30%)对肝再生和肝功能无明显影响,认为此种病变不应被列为供体排除的绝对标准。因此,对不同供肝质量的GRBW或GV/SLV的修正,值得深入研究。

3.受体原发病严重程度的影响:受体移植后的效果不仅受植肝大小的影响,而且也和移植术前的疾病严重性和门静脉高压程度有关。受体ChildA肝硬化作移植时GRBW仅为06%也安全,而处于ChildB或ChildC的受体,GRBW需>08%才行。因此,受体的原发病越严重,所需移植肝的实质量就越多[12]。香港范上达等报道术前无肝硬化的急性肝衰患者行活体左半肝移植(GV/SLV为25%)术后均存活;而术前有肝硬化的患者行活体左半肝移植时,虽然移植肝GV/SLV超过25%,然而移植肝仍未能有足够的功能,术后患者均死亡,原因可能是移植肝相对过小,伴有门静脉高压时不能回流足够的血流,从而引起窦状隙损伤,进一步导致门静脉高压及肝功能衰竭。

4.供者年龄的影响:供者年龄越小,肝再生的能力就越强,年龄越大,肝再生能力越弱,而且伴随的隐性肝脏疾病也就越多。Ikegami等[13]分析LDLT供者,发现术后3d的PT在老年组(>50岁)明显延长,术后1周年轻组(<30岁)的GV/SLV要比中年组(30～50岁)和老年组显著增大,植肝体积也比老年组增长快,说明年龄无论对供者还是受体的肝功能均有较大的影响,在切取供肝时也应考虑到年龄因素而对GRBW或GV/SLV作适当的修正。

三、外科手术技巧及创新

1.成人活体右叶供肝移植的手术技巧:右叶供肝是否包括中肝静脉现仍有争议。对肝静脉解剖及变异的详细了解对于LDLT肝静脉流出道的重建具有重要意义。肝静脉解剖特点:(1)DeCecchis等[14]报道约28%(31/110)有副右肝静脉,单独的下右肝静脉(inferiorrighthepaticvein,IRHV)占742%(23/31),同时有IRHV和中右肝静脉(middlerighthepaticvein,MRHV)占258%(8/31),IRHV平均直径为(08±03)cm,MRHV为(06±02)cm如果右肝静脉主干较小,则通常伴有1～2支较粗的副右肝静脉。(2)左肝和中肝静脉(MHV)共干的占70%,分别汇入下腔静脉的占30%,7%有左中静脉(leftmedianvein,LMV)汇入MHV,32%有引流Ⅷ段的前上段静脉(anteriorsuperiorsegmentalvein,ASSV)汇入MHV,植肝不包括MHV可能使Ⅷ段受影响[15]。(3)右肝静脉和中肝静脉可存在肝内的功能性吻合支,主要位于近肝包膜的肝静脉第4、5级属支。用彩色多普勒观察右叶LDLT(结扎MHV的右支)的术后血流,第9天可观察到血流通过MHV的右支和RHV之间的肝内吻合支向RHV倒流。但是否全部患者都存在这种肝内的吻合支仍存在争议[16]。(4)中肝静脉和肝短静脉也可存在吻合支,当中肝静脉阻断后肝短静脉将起重要的代偿引流作用。

根据上述特点,若采用包括中肝静脉的右叶(Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ),此时供者残留Ⅳ段可能受一定的影响,要考虑Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ段能否足够代偿;采用不包括中肝静脉的右叶,则供肝的Ⅴ、Ⅷ段可能受一定影响,移植肝可能被巨大的门脉血流所损伤,应估计Ⅵ、Ⅶ段的肝体积能否超过SLV的30%;而扩大的右叶(Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ)虽然供肝较理想,但供者残肝往往不够代偿,增加了供者的危险性。Lee等[17]分析不包括MHV的成人右叶LDLT,副右肝静脉全部保留并重建,2例再灌流后立即出现右叶中间段的明显淤血,术后2周发生充血性梗死,而另2例仅见中间段小部分淤血,可能与肝内侧支循环形成有关。目前仍不能预测不包括MHV的右叶植肝术后右叶中间段的淤血肿胀情况。可采用术中超声来帮助判断,若彩色多普勒显示不包括MHV的植肝正中旁左侧肝静脉血流缺乏或门静脉血倒流,在肝动脉重建前这些区域颜色灰暗,如果除外这些区域的肝实质量估计不够受体代谢需求时应重建MHV的属支[18]。因此,为保证供者的安全可考虑采用:(1)将中肝静脉留给左叶以引流Ⅳ段,以免术后引起供者Ⅳ段淤血而致肝功能不全[19]。供肝保留较大的肝短静脉与受体的下腔静脉吻合以增加移植肝的引流;(2)若有副右肝静脉,行多个肝静脉吻合以保证足够的植肝流出道;(3)利用受体的左门静脉行间位静脉架桥来重建不包括MHV的右叶植肝的中肝静脉引流,术后重建的静脉回流可占56%的植肝流出量[20];(4)采用血管塑形或人工血管架桥的方法扩大流出道。可用2支或3支静脉塑形以形成一个宽大的流出道作吻合,取得了较好的效果[21]。因此,成人LDLT如何采取有效的措施以保证供、受体均有通畅的静脉引流是一个值得深入研究的课题。LDLT术胆道并发症较高,Testa等[22]报道高达266%(8/30),其发生和吻合方式及预作吻合的胆管数量直接相关,细致解剖肝门以形成仅有一个宽大的胆管吻合口作吻合,避免游离右肝动脉和胆管相交处以保护胆管的血供,改进肝实质的切除技术可减少术后的胆漏发生。

2.成人活体双左叶(或左外侧叶)供肝移植:一般成人移植左叶往往不能满足受体代谢的需要,移植右叶虽满足了受体,但同时又增加了供体的危险性。Lee等[23]报道采用2个供体的2个左叶同时移植于一个受体取得成功,它既弥补了单个左叶移植肝量不足的缺陷,又保证了供体的安全。外科技术:受体游离门静脉、肝动脉和胆管至左右分叉以上便于作吻合,作保留肝后下腔静脉的全肝切除。第一个左叶供肝原位移植,完成左肝静脉和左门静脉吻合后开放血流。第二个左叶供肝向矢状面旋转180°使肝门结构刚好逆位(胆管位于门静脉和肝动脉的后面),先行胆管受体右肝管端端吻合,放置支架管通过受体左肝管引出,然后行门静脉和受体右门静脉支吻合。因受体切除的右肝空间大,受体的右肝静脉和第二个左叶供肝的肝静脉末端相距较远,采用一段尸体髂静脉作间位架桥,同时在右侧放置组织膨胀器来托起第二个左叶供肝以减轻肝门血管的张力。显微外科技术端端吻合两个肝动脉。最后,第一个供肝行RouxenY肝管空肠吻合。术后CT显示两个供肝再生平衡,2个月后再生至正常肝大小。如果两个供体的左外侧叶加在一起超过50%的受体SLV,则切取供者左外侧叶的危险性要小得多。此手术原则也可用于尸肝的劈离式肝移植,2个尸肝可用于3个成年患者(2个左叶及2个右叶→“二肝三受”),或是1个尸肝的左叶加上活体的左叶移植于1例患者,而余下的尸肝右叶又可移植于另1例患者,使更有效地利用了供肝资源。但这种方法要求更加精细和娴熟的外科技术。此外,两个不同供肝功能上会不会相互影响?同时接受两个不同供肝的受体其免疫反应特点?是易排斥还是易耐受?均有待于进一步的研究和临床资料的积累。

3.成人活体扩大左叶(包括尾叶)供肝移植:尾叶解剖复杂,血供来自双侧门静脉和肝动脉分支,静脉回流多通过肝短静脉直接汇入下腔静脉或通过肝实质内和肝静脉的交通支汇入腔静脉,若将尾叶包括入左叶移植,由于腔静脉留于供者,尾叶静脉回流受阻,术后易发生淤血肿胀。因此,劈离式肝移植时多数中心主张常规切除尾叶。但日本Ikegami等[24]报道8例患者采用包括尾叶的左叶活体供肝移植成功。供者保留所有来自于左门静脉的尾叶分支,分离左侧肝短静脉把尾叶从腔静脉上游离,暴露腔静脉和左中肝静脉共干的连接部,左、右肝切线从中肝静脉的右侧至下腔静脉的前表面,切取包括尾叶的扩大左叶供肝。受体行保留腔静脉的全肝切除术,置入供肝后重建血管尤其注意尽力保留尾叶的分支,不重建肝短静脉,再灌注后尾叶只有背侧邻近腔静脉的部位淤血。结果尾叶可增加约2%的GV/SLV比率。术后CT示全部尾叶再生,但其再生率低于左叶。当供者的左叶GV/SLV接近于30%时,为获取较大的供肝宜采用此法,虽然加上尾叶对GV仅有适量的增加。如果能用显微外科技术重建较粗的肝短静脉,将会改善尾叶的静脉回流,促进其再生,发挥更好的功能。

四、临床效果及展望

随着外科技术的不断提高,成人活体肝移植正在世界多个中心开展,取得了和尸肝移植相仿的疗效,并为无脑死亡立法的国家和地区开展成人肝移植开辟了一条新路。Broelsch等[25]报道11个欧洲肝移植中心的228例LDLT,其中成人123例,右叶供肝111例(90%),供体178%出现并发症,胆道并发症146%,受体和移植肝的1年存活率分别为86%和83%。Marcos等[26]报道美国30个中心的LDLT,成人右叶供肝要优于左叶,1例供体死亡(<03%),供者胆道并发症为4%,受体1年存活率为88%。而Inomata等[27]报道不包括中肝静脉的成人右叶肝移植(GRBW>08%),术后全部供者恢复良好,无持续存在的并发症,2例供者肝切面出现胆漏经保守治疗痊愈,认为右叶供肝的LDLT是一安全而且有效的手术。供者残肝体积小于40%的全肝体积时术后易出现胆红素廓清时间延长,大于50岁的老年供者术后胆红素显著高于年轻者,因此在老年供者及残肝较小时应采取必要的措施以减少并发症[28]。伴有肝硬化的小肝癌是肝移植的适应证之一,但由于尸肝的缺乏有不少患者在等待中因肝癌扩散而变为肝移植的禁忌证。LDLT治疗肝癌的5年生存率为70%,在等待尸肝超过35个月的肝癌肝移植中LDLT比尸肝移植更有效[29]。暴发性肝衰竭由于病情进展快,也很难及时等到合适的供肝,LDLT可较快地进行并挽救患者的生命[30]。采用两个供者的双左叶或包括尾叶的扩大左叶行成人LDLT也在少数几个中心开展,并取得了较好的临床效果,但需进一步积累病例以评价其确切疗效。目前我国大陆地区的成人LDLT还刚刚起步,仅少数单位开展几例。由于LDLT对外科技术的要求非常高,加上以活体取供肝面临复杂的伦理学问题,因此还需做大量的工作,如完善相关的法律,制定供者自愿同意的统一标准,以及有关活体肝移植知识的宣传和普及等。可以预见在不远的将来,就像现在的尸肝移植一样,会有越来越多的成年患者通过LDLT获得长期存活。