医学胰岛素中枢作用

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现已研究证明，在许多高血压病(EH)病人中存在胰岛素抵抗(IR)及代偿性的高胰岛素血症(HI)，以及HI致EH［1］，但这都是指外周胰岛素的作用，而未论及中枢胰岛素。中枢神经系统(CNS)在高血压发病中起重要作用，且中枢胰岛素含量高。关于中枢胰岛素与高血压的关系已引起人们的关注，本文就目前研究状况作一综述。

1中枢胰岛素的存在、分布

发现胰岛素(Ins)已有80多年，受血-脑屏障(Bloodbrainbarrier,BBB)的影响，人们主要研究外周Ins，对其结构、性质及作用有较深刻的认识，却忽略了它的脑内的状况。随着生物化学和分子生物学技术的不断发展和广泛应用，越来越多的实验证明脑内存在着Ins及胰岛素受体(Insulinreceptor,InsR)，且其具有与外周不同的生物学功能论文写作，脑室注射Ins可引起血压下降、心率减慢及中枢血管加压素(AVP)减少等。

1954年，Elgee等首先在人和大鼠脑内发现了131I标记的Ins。1978年Harrankova等报道用放射免疫法在大鼠的不同脑区检测到Ins，含量各异，依次为：下丘脑＞嗅球＞小脑＞大脑皮层＞其它。平均每克脑组织为3～19ng，为血浆的(0.5～1.2ng)的25倍；1979年又修改为8～9ng。1983年Baskin等，测到的含量为0.3ng，仅为血浆的25%。1983年Yalow等，测的为1～2ng［2］。1994年王琼等测到的含量为0.92ng，与血浆(0.96ng/ml)大致相同，二者均显著高于脑脊液中的Ins含量［3］写作毕业论文。综上各家测到的脑Ins含量不一。脊髓胰岛素含量未见报道。

2中枢Ins的来源

关于中枢Ins的来源有两种观点：即自身合成途径和外周转运途径。Havrankova观察到遗传性肥胖大鼠(高胰岛素血症)和链脲佐菌素(Streptozotocin)糖尿病鼠(低胰岛素血症)，其脑内Ins浓度不变，说明中枢Ins水平不受外周Ins水平的影响，加上脑组织Ins浓度远远大于外周写作硕士论文，且各脑区的胰岛素与InsR的含量不完全一致，因而认为中枢能自身合成Ins。直接的证据来自神经细胞的胰岛素mRNA的发现，应用免疫组化和原位杂交的方法，证实人和胚胎大鼠脑神经元胞体、成年大鼠下丘脑室旁核神经元细胞、垂体细胞和培养的兔脑神经细胞中均存在着InsmRNA。但并非所有的脑神经细胞都能产生Ins，而只有3%～5%的神经元亚群能产生Ins。用RT-PCR(Reversetranscription-polymerasechainreaction)技术，发现鼠脑胰岛素Ⅱ基因的表达。Singh在鼠脑海马发现胰岛素Ⅱ基因的表达，而未在嗜络细胞瘤-12细胞中发现［4］。

因存在BBB，人们曾认为Ins不能从外周进入中枢，但大量实验结果证明，Ins能通过BBB。研究表明静脉注射Ins后脑脊液中Ins含量增加，将125I-Ins直接注入Wistar鼠的侧脑室，不仅各脑区Ins含量各异，而且在血清中也有125I-Ins的放射性，说明Ins能通过BBB，从外周进入中枢。

总之两种途径各有证据，但某单一途径难以全面概括脑内Ins的来源，可能是两种途径并存。

3中枢InsR的分布及结构特点

自从1974年Posner等报道了125I-Ins能与鼠、猴和鸽的脑膜专一结合，从而开始了脑内InsR的研究。Karrankova证明InsR广泛存在于大鼠CNS的各个区域，其分布不均匀，且与Ins的分布不完全一致，嗅球InsR浓度最高，大脑皮质和海马次之，然后是下丘脑、杏仁体、隔核等，而小脑、丘脑含量较少，垂体最少。Hill等用放射自显影响技术证实嗅球和脉络丛及边缘系统富含InsR。Unger等用免疫沉淀法测定InsR较高的几个脑区依次为：嗅球、下丘脑、中间隆起、僵核、丘脑底核、大脑皮层，而基底节和大部分丘脑几乎没有InsR。总之，脑内InsR分布广泛，大多数实验报道嗅球、下丘脑、大脑皮层、海马、杏仁核、室周器官、脑干和小脑密度较高，而下丘脑InsR主要密集于弓状核、视上核和背内侧核写作医学论文。原位杂交证实脑内存在胰岛素受体mRNA，说明中枢能自身合成InsR。

脑InsR具有与外周靶组织InsR相类似的亚基组成，即α2β2。但其α、β亚基均比肝细胞和脂肪细胞的InsR的亚基稍小，因而脑内InsR的分子量要小一些。中枢和外周InsR的mRNA构成并无差别，其差异来源于α和β亚基的糖基化位点的数目、寡糖的位置和糖链的长短不同。脑内InsR实际上代表了InsR的一个结构和功能亚型，有人称之为脑型受体(Brain,subtype)。

脊髓InsR与脑InsR的特性基本一致［5］。

4中枢Ins作用

4.1对脑糖代谢的影响

葡萄糖是脑细胞的主要能源，依靠附着于BBB的血管内皮细胞上的高浓度的葡萄糖载体(Glucosetransporter,GluT)从血浆转运入脑。而这些内皮细胞上同时存在着在着大量的InsR，可推测这些受体可能与转运葡萄糖有关。有研究表明：Ins与其受体结合确能促进葡萄糖进入神经胶质细胞，也能刺激神经元的葡萄糖代谢和糖原的合成。从GluT(1-5)的分布来看，神经元中主要是GluT3，GluT4则分布于脂肪和肌肉组织细胞内，而GluT4对Ins的敏感性最高，效应最强，据此推测脑内Ins对神经元的葡萄糖代谢影响可能较轻微。但最近研究发现GluT4也在下丘脑表达［6］，可能是由于下丘脑位于BBB之外，因而对循环胰岛素敏感，能对胰岛素起反应，促进糖的摄取。外周给与Ins可诱导脑内GluT-3蛋白的合成［7］。

4.2促进神经系统的生长发育

Schechter等发现新生家兔脑中Ins含量比成年家兔高3～4倍，而且在大鼠脑中Ins与InsR的结合能力较成年大鼠高得多，随着神经系统的成熟，脑内Ins及其受体含量逐渐下降，认为Ins及其受体，对神经系统的生长分化起重要作用［8］。

Ins是一种促有丝分裂肽，Ins不仅能刺激培养的神经细胞和神经胶质细胞的酶活性及核酸和蛋白质的合成，而且能促进小鼠胚胎的脑细胞培养物的神经元再生，还可以促进神经元的突触的分化和成熟［8，9］。有人推测，中枢神经系统Ins的促生长效应可能来自于它与IGF-1受体的相互作用，这也可能解释脑发育过程中只有Ins含量的逐渐下降，而没有InsR的变化，正如Devaskar报道，兔脑发育过程中InsR的表达没有明显的改变。那么Ins在成熟神经系统内的作用又如何呢?有人提出它可能与神经修复和营养有关，有待深入研究。

4.3对摄食和体重的影响

从中枢InsR的分布状况看，分布最多的是那些与饮食有关的脑区，如：嗅球，是嗅觉中枢，直接影响食欲；下丘脑是食欲中枢所在地。据此可推断，Ins与摄食行为有内在联系。大量证据表明，Ins确能抑制摄食和减轻体重。外周投用、脑室内注入或直接在下丘脑内灌注Ins抗体则刺激摄食，增加体重［10］。

4.4中枢Ins与血压的关系

脑室内注射Ins，可使血压下降，心率下降，降低交感神经活性。把Ins直接注入到麻醉大鼠的下丘脑产生交感抑制现象［11］。通过外周、脑室内及下丘脑内给药，能显著抑制下丘脑(主要是弓状核)的NPY的mRNA的表达，减少其含量，说明Ins能在下丘脑水平直接抑制NPY活性［12］，而胰岛素缺乏则刺激NPY生成。

Ins能增加突触体摄取谷氨酸、门冬氨酸、脯氨酸和γ-氨基丁酸。增加的量与胰岛素的浓度有关。因此Ins在神经系统的作用之一是作为神经抑扬调节剂(Neuromodulator)。但它通过什么机制来行使这一作用，目前仍不清楚。

在高盐饮食4周大鼠的下丘脑、脑垂体ILI(Insulinimmunoreactivesubstance)降低，脑室内给予胰岛素(4～40mg/min)，30min后血浆血管加压素(AVP)水平升高，而无低血糖症；下丘脑、脑垂体AVP下降。脑内ILI影响着AVP的分泌，来控制水、盐平衡。

Ins还能抑制下丘脑释放去肾上腺素和多巴胺，抑制海马锥体细胞和下丘脑神经元的放电频率，对神经元电活动有明显的抑制作用。另外脑内给予Ins还可以刺激下丘脑释放ACTH、β-END、AVP及垂体的LH等的释放，这可能是由于Ins的外周低血糖效应导致下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)轴兴奋所致［13］。脑室内注射Ins，Fos免疫活性不增加，不增加交感神经的兴奋性［14］。

4.5其它作用

Ins能减轻脑梗塞的损害程度。类胰岛素生长因子Ⅰ对脑缺血和再灌注损伤有保护作用［15］。

综上所述，中枢广泛存在着Ins，但各脑区含量各异。各学者测得的具体含量不一。中枢Ins与胰腺Ins的理化性质相类似，但中枢胰岛素还具有特殊的生物学功能，在调节脑能量代谢，促进神经系统生长发育、调节神经电活动和递质释放及影响摄食和体重方面起着重要作用。特别是与高血压的关系有待进一步研究。

参考文献

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2YalowRS,EngJ.Insulininthecentralnervoussystem.AdvMetabDisord,1983,10(3):341

3王琼，陆钟琦.中枢胰岛素的存在、分布及与饮食的关系.中国医学科学院学报，1994，16(6)：434

4SinghBS,RajakumarPA,EvesEM,etal.Insulingeneexpressioninimmortalizedrathippocampalandpheochromocytoma12celllines.RegulPept,1997,69(1):7

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11PorterJP.Effectofintrahypothalamicinsulinonsympatheticnervousfunctioninratsdrinkingahigh-sucrosesolution.AmJPhysiol,1994,266(5Pt2):1463

12CusinI,DrydenS,WangQ,etal.EffectofsustainedphysiologicalhyperinsulinaemiaonhypothalamicneuropeptideYandNPYmRNAlevelsintherat.JNeuroendocrinol,1995,7(3):193

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15TagamiM,IkedaK,NaraY,etal.Insulinlikegrowthfactor-1attenuatesapoptosisinhippocampalneuronscausedbycerebralischemiaandreperfusioninstroke-pronesponespontaneouslyhypertensiverats.LabInvest,1997,76(1):5